杜海偉，秦鳴放,王 慶，李 湧，曹占國

1.天津醫(yī)科大學研究生院（天津 300070）

2.天津市南開醫(yī)院微創(chuàng)外科中心（天津 300100）

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)是膽道系統(tǒng)的常見腫瘤，根據(jù)Bismuth 分型，將Ⅲ型、Ⅳ型稱為晚期HC，5年存活率低于5%，根治性手術切除率低于20%[1]。內(nèi)鏡為晚期HC 的重要治療方法[2]，天津市南開醫(yī)院行內(nèi)鏡治療的晚期HC患者61例，現(xiàn)將影響患者生存時間的因素分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組61 例，男44 例，女17 例；年齡61～89 歲，平均68 歲。21 例存在腫瘤擴散。10 例因支架移位或堵塞再次行支架植入12次。

1.2 方法 在內(nèi)鏡支架術前常規(guī)行內(nèi)鏡鼻膽管引流，待急性膽管炎得到控制、黃疸逐漸消退、膽汁轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝瘘S色、各項化驗指標較前明顯好轉(zhuǎn)后放置膽道支架。放置膽道支架前仔細閱讀MRCP 片，常規(guī)乳頭插管，導絲越過狹窄段膽管，選擇擴張明顯、引流充分的膽管引流，抽取膽汁或少量注射造影劑確認膽管無誤后，放置膽道支架。內(nèi)鏡治療后每月進行隨訪，生存時間以月為單位，以內(nèi)鏡治療當日至末次隨訪所獲得的截尾時間為準。選擇可能影響晚期HC患者內(nèi)鏡治療后生存時間的10個因素作為觀察對象，包括是否存在腫瘤的擴散、性別、年齡、血清總膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的水平及腫瘤的Bismuth 分型。將上述臨床資料進行量化賦值。

1.3 統(tǒng)計學處理 計量資料采用t檢驗。Kaplan-Meier 法計算總體生存時間，采用Log-rank 檢驗進行生存率比較。用Cox風險比例模型來進行生存時間的影響因素分析，其中用向前法檢驗進行生存率比較。用Cox風險比例模型來進行生存時間的影響因素分析，其中用向前法進行變量的篩選。設P＜0.05有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計軟件采用SPSS 17.0。

2 結果

2.1 死亡分析 晚期HC患者的死亡原因為反復發(fā)作、不可控制的膽道重度感染及多器官功能衰竭。腫瘤的生長及擴散是造成膽道感染及多器官衰竭的根本原因，膽堿酯酶及白蛋白的異常是患者死亡的直接原因。死亡于重度膽道感染24例（39%），死亡于多器官功能衰竭的37例（61%）。生存時間為2～18個月，平均為8個月。

2.2 生存分析 將是否存在腫瘤擴散、性別、年齡、血清膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的水平及腫瘤的Bismuth分型10個參數(shù)對生存時間的影響進行單因素分析，結果見表1。

表1 影響晚期肝門部膽管癌患者生存時間的單因素分析

2.3 Cox 風險比例模型分析 腫瘤的擴散、血清膽堿酯酶及白蛋白水平是影響晚期HC患者內(nèi)鏡術后生存時間的主要因素，見表2。

本研究患者為Bismuth 分型Ⅲ期以上，一旦出現(xiàn)腫瘤的擴散，說明已到晚期，其生存時間就會明顯縮短，風險系數(shù)達38.87，這是可以預見的。膽堿酯酶及白蛋白的異常通過多因素分析可見，其風險系數(shù)亦明顯升高，對晚期HC 患者的生存時間亦存在著重要影響。可以通過圖1～圖3 Kaplan-Meier 存活率曲線更為直觀地描述3 種因素對生存時間的影響。

圖1 腫瘤擴散對晚期HC內(nèi)鏡術后生存時間的Kaplan-Meier曲線

圖2 膽堿酯酶對晚期HC 內(nèi)鏡 術 后 生 存 時 間 的Kaplan-Meier曲線

圖3 白蛋白對晚期HC 內(nèi)鏡術后生存時間的Kaplan-Meier曲線

3 討論

HC 是指發(fā)生于膽囊管開口以上的肝總管和左右肝管的黏膜上皮癌，亦稱為高位膽管癌或Klatskin腫瘤[3]。根治性手術切除是目前獲得長期生存的最有效手段，但是由于肝門部解剖結構特殊，使手術復雜、切除率低[4-5]。HC起病隱匿，出現(xiàn)黃疸、瘙癢、急性膽管炎的癥狀時大部分已處于晚期，喪失了最佳的手術時機，手術根治性切除的可能性很小[6]。所以，內(nèi)鏡姑息性治療成了晚期肝門部膽管癌患者緩解癥狀、延長生存時間、提高生存質(zhì)量的理想方法。

本研究通過Log-rak檢驗及Cox多因素分析，對可能影響晚期肝門部膽管預后的10 個因素進行分析，得出腫瘤的擴散、膽堿酯酶、白蛋白水平是晚期肝門部膽管癌患者內(nèi)鏡術后生存時間的主要影響因素。腫瘤的擴散提示患者已到晚期，生存時間明顯縮短是顯而易見的。膽堿酯酶及白蛋白是肝臟儲備功能受損的重要指標，反映了膽道梗阻對肝臟損害的嚴重程度，作為觀察膽道梗阻解除情況更為準確。Kaplan-Meier 存活率曲線亦可見，存在腫瘤擴散比無腫瘤擴散的患者，生存時間明顯縮短。腫瘤的擴散使蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的消耗明顯增加，機體處于高消耗狀態(tài)，最后導致多器官功能衰竭而死亡[7]。腫瘤擴散的又一嚴重后果是，肝內(nèi)膽道的梗阻，如梗阻無法解除，淤積的膽汁及壞死的腫瘤組織極易發(fā)生膽道感染，反復的膽道感染更加縮短了晚期腫瘤患者的生存時間,這也是內(nèi)鏡支架術后膽道支架堵塞的一個重要原因。

從本研究中可以看出，膽堿酯酶及白蛋白水平與晚期HC患者的生存時間也是密切相關的。膽堿酯酶及白蛋白水平事實上反應的是原發(fā)或繼發(fā)的器官系統(tǒng)功能損害, 這種損害越重，膽堿酯酶及白蛋白的水平將越低。膽堿酯酶的下降，出現(xiàn)了乙酰膽堿降解不足，致使乙酰膽堿在各神經(jīng)突觸間隙潴留，從而引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能的紊亂[8]，加快了患者的死亡。膽紅素、AST、ALT等化驗指標是膽道梗阻的早期指標，靈敏度高，恢復較快，但不能反應膽道梗阻解除的充分與否。在不能充分引流的情況下放置膽道支架，不僅不能延長晚期HC患者的生存時間，還會帶來膽道的感染及膽道支架的堵塞。本中心放置膽道支架時的指證是膽汁轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝瘘S色，膽紅素、AST、ALT等反應肝功能損害的指標尤其是膽堿酯酶及白蛋白水平得到明顯改善（恢復30%以上）。

通過統(tǒng)計分析得出，腫瘤擴散、膽堿酯酶及白蛋白的異常是影響晚期HC患者內(nèi)鏡治療后生存時間的相關因素。膽堿酯酶及白蛋白水平明顯改善，確保膽道能充分引流之后再放置膽道支架，能有效避免支架的堵塞及延長晚期HC患者的生存時間。對于不能手術切除的膽管癌患者，防止腫瘤擴散是延長生存時間的關鍵，晚期HC 患者內(nèi)鏡支架術后接受放化療，可以延長生存時間。國外文獻報道，可以延長4～9 個月[9]。近幾年，國內(nèi)外都有膽道放射性支架治療晚期膽道惡性梗阻的報道[10-11]，這種方法不僅可以緩解膽道的梗阻而且還可以針對腫瘤局部進行治療，這也許是解決腫瘤擴散的一種可行方法。

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