張麗娜，張 亮，張文琪

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 長春130033）

在各種心血管疾病中，急性心肌梗死（MI）發(fā)病率及致死率較高。MI急性期階段具有突然猝死的風(fēng)險性，繼以后數(shù)周至數(shù)年可發(fā)生心肌重塑，最終發(fā)展為心力衰竭。MI的疾病進(jìn)展與MI事件發(fā)生數(shù)小時內(nèi)心肌梗死面積大小、心肌細(xì)胞壞死數(shù)量，心肌細(xì)胞肥厚及間質(zhì)纖維化程度，各種細(xì)胞因子被激活等因素有關(guān)。近年來，逆轉(zhuǎn)心肌重塑成為臨床上治療MI，改善MI預(yù)后的研究熱點。microRNAs參與心肌重塑過程，是重要的調(diào)控分子，現(xiàn)就它在MI后心肌重塑發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 MI后心肌肥厚與miRNAs的表達(dá)

心肌肥厚是各種心臟疾病發(fā)展過程中顯著的病理學(xué)改變，致心臟收縮功能下降，最終發(fā)展為心力衰竭，在MI時這種表現(xiàn)更為常見，患者多死于心力衰竭或猝死。因此，關(guān)于心肌肥厚的發(fā)病機制及藥物靶點治療研究成為熱點。在體外通過增加miRNAs的表達(dá)或敲除某些miRNAs基因培養(yǎng)心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)miRNAs在心肌肥厚過程中起到一定的作用［1，2］。在體外原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)給與心肌細(xì)胞一定刺激可以誘導(dǎo)miR－21表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌生長及激活胚胎基因表達(dá)，但miR－21對心肌肥厚的影響尚且存在爭議［1，3］。Cheng［1］報道敲除 miR－21基因時能夠抑制心肌細(xì)胞肥大及胚胎基因激活，而 Tatsuguchi［3］發(fā)現(xiàn)敲除 miR－21可以促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大。在大鼠心肌缺血－再灌注損傷時，miR－21過表達(dá)可減少梗死區(qū)心肌壞死面積及大量細(xì)胞凋亡，非梗死區(qū)膠原蛋白I、Ⅲ重塑減少，最終改善心功能及血流動力學(xué)參數(shù)，減輕左室重塑及肥厚［4］。miR－195屬于miR－15家族成員，其表達(dá)上調(diào)與心肌肥厚呈正相關(guān)，無論轉(zhuǎn)基因小鼠模型還是小鼠原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)中當(dāng)miR－195基因過表達(dá)時，均可引起心臟擴張，心肌肥厚，最終引起擴張型心肌病及心力衰竭［5］。Bcl－2為一種抗凋亡蛋白，在各種心力衰竭及心肌梗死中均有其表達(dá)，參與心肌肥厚病理過程并調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡［6］。因此，miR15家族成員中的miR－195在參與心肌肥厚中是否與誘導(dǎo)Bcl－2表達(dá)相關(guān)值得關(guān)注。miR－133和miR－1在心肌肥厚過程中表達(dá)下調(diào)，敲除大鼠miR－133表達(dá)與對照組相比大鼠心肌明顯肥厚及擴張，相反，介導(dǎo)miR－133過表達(dá)則抑制心肌細(xì)胞肥厚［7］，這些結(jié)果可能為臨床治療抑制心肌肥厚提供新的治療靶點。

2 MI后心肌纖維化與miRNAs表達(dá)

正常情況下心肌由膠原纖維網(wǎng)所包圍，維持正常的心肌收縮、舒張功能，完成心臟攝血。當(dāng)心肌急性供血不足發(fā)生心肌梗死時，心肌周圍的纖維母細(xì)胞將會大量吞噬細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，心肌纖維化，心肌收縮功能減低，這是MI后典型的心臟病理學(xué)改變［8］。與心肌細(xì)胞相比，miRNAs家族中成員中miR－21和 miR－29在纖維母細(xì)胞中的含量更高［9］。研究發(fā)現(xiàn)［10］在腫瘤發(fā)生過程中miR－21的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，推斷其參與心肌纖維化的過程，增加纖維組織表達(dá)，抑制miR－21表達(dá)時可以減少纖維母細(xì)胞的數(shù)量及減輕心肌纖維化。為臨床上抑制心肌纖維化進(jìn)程提供了一個新思路。急性心肌梗死（MI）可以引起心肌梗死區(qū)嚴(yán)重纖維化及非梗死區(qū)出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥厚及重塑，在梗死區(qū)域miR－29基因表達(dá)下調(diào)，此區(qū)域的膠原纖維大量增生，細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)增加，提示MI后心肌纖維化與miR－29表達(dá)下降有關(guān)。因此在臨床治療上給予上調(diào)miR－29基因藥物治療，可能會抑制MI后心肌纖維化，維持心臟功能，改善預(yù)后。

3 miRNAs介導(dǎo)心肌重塑的分子生物學(xué)途徑

miRNA－21在MI梗死區(qū)纖維母細(xì)胞內(nèi)及浸潤細(xì)胞中高表達(dá)，在心力衰竭心臟纖維母細(xì)胞內(nèi)表達(dá)明顯上調(diào)，其作用機制為抑制SPYR1的表達(dá)（SPYR1為ERK－MAP激酶信號途徑的負(fù)向調(diào)節(jié)因子）。MI時，miRNA－21表達(dá)上調(diào)，ERK－MAP激酶信號途徑被激活，導(dǎo)致纖維母細(xì)胞增生及纖維化［11］。miR－21抑制細(xì)胞凋亡基因 Bid和 Bcl－10的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡，引起心肌重塑，其作用途徑是通過與靶基因PDCD4及AP1結(jié)合。通過AKT途徑也可誘導(dǎo)miR－21表達(dá)增加，進(jìn)而抑制FasL表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用［12，13］。miRNA－21是否還通過其它分子激活途徑參與心肌重塑還有待進(jìn)一步研究。P27為miR－221的直接作用靶點，癌癥中miR－221抑制P27的表達(dá)，心肌細(xì)胞中p27表達(dá)豐富，研究顯示當(dāng)心肌細(xì)胞肥厚時出現(xiàn)其表達(dá)下調(diào)，因此當(dāng)心肌重塑時miRNA－221的作用與p27表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

4 MI后心肌細(xì)胞凋亡與miRNAs表達(dá)

已經(jīng)描述過幾種miRNAs與MI后心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)，它們之間可形成一個凋亡網(wǎng)。Liu［14］描述MI后miRNAs家族在心肌細(xì)胞凋亡與血管生成之間的作用，在凋亡途徑調(diào)節(jié)中miR－214的靶目標(biāo)為CADM1和PPP3CB，而 MI后miR－1和miR－206參與凋亡細(xì)胞死亡過程是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后對IGF表達(dá)的抑制。低氧條件下導(dǎo)致miR－106b在H9c2細(xì)胞中表達(dá)明顯增加，而抑制miR－106b表達(dá)將會促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CDKN1A是一種編碼p21蛋白的基因，研究證實p21為miR－106b的靶基因，能通過直接抑制p21表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用。MiR－15b與VEGF及Ang表達(dá)存在負(fù)相關(guān)性，因此miR－15b具有抗血管生成作用。He［15］發(fā)現(xiàn)大鼠 MI后，miR－1及miR－133a表達(dá)明顯上調(diào)，抗凋亡基因Bcl－2表達(dá)增加，凋亡基因Bax及CASP－9的表達(dá)下降，從而發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡效應(yīng)。在眾多miRNAs家族成員中，關(guān)于心肌梗死后參與調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡成員的認(rèn)識還只是鳳毛麟角，對于其具體作用機制國內(nèi)外文獻(xiàn)暫無確切報道，但是其對于MI后調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡的作用是肯定的，因此還有大量的研究等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

5 展望

第一次從哺乳類動物中認(rèn)識到miRNAs的功能至今為止有近10年。近幾年人們對miRNAs在體內(nèi)功能的研究取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。在急性心肌梗死后miRNAs的表達(dá)與心肌重塑的關(guān)系闡明上越來越清晰，其參與心肌細(xì)胞纖維化，心肌肥厚，心肌細(xì)胞凋亡過程，乃至最后發(fā)展為心力衰竭階段亦可見miRNAs的表達(dá)。因此，把miRNAs作為分子調(diào)控的靶目標(biāo)成為研究的熱點，這可能為臨床治療提供一個全新的突破。同時，miRNAs與靶分子相互作用為主線的分子調(diào)節(jié)機制途徑提出了新挑戰(zhàn)。還有待于臨床工作者及科研人員進(jìn)一步的研究，為治療MI患者改善預(yù)后提供新的思路。

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