中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì)

2012年，國(guó)內(nèi)外在結(jié)核病臨床治療方面取得了不少進(jìn)展，許多新藥物、新方案、新療法在臨床中得到了應(yīng)用與驗(yàn)證，茲總結(jié)報(bào)告如下。

抗結(jié)核新藥及新方案

2012年，結(jié)核病藥物研究和開發(fā)的最新進(jìn)展是令人鼓舞的，貝達(dá)喹啉（bedaquiline，TMC207）已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，10余種化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段，而新的藥物聯(lián)合方案也進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。

一、抗結(jié)核新藥

1．貝達(dá)喹啉：二芳基喹啉類藥物貝達(dá)喹啉的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入441例耐多藥結(jié)核?。∕DR－TB）患者。在第一個(gè)試驗(yàn)中，第一階段有來(lái)自南非的47例新診斷患者；第二階段是來(lái)自7個(gè)國(guó)家的161例新診斷患者。另一項(xiàng)研究是一項(xiàng)開放性多中心評(píng)估研究，對(duì)233例非新診斷患者進(jìn)行評(píng)估及2年隨訪。Diacon等［1］入選47例 MDR－TB患者，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，抗結(jié)核方案治療開始后分別加貝達(dá)喹啉或安慰劑口服8周，療程均為2年。試驗(yàn)組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間明顯縮短（P＝0．031）。不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組26%的患者主訴惡心，對(duì)照組則沒有。其他不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，貝達(dá)喹啉有助于痰菌陰轉(zhuǎn)，防止耐藥產(chǎn)生，可用于治療MDR－TB。貝達(dá)喹啉的不良反應(yīng)主要是QT間期延長(zhǎng)、肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，以及更高的死亡率。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了貝達(dá)喹啉用于治療MDR－TB。貝達(dá)喹啉將進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR－TB）患者的治療。貝達(dá)喹啉成為近40余年來(lái)首個(gè)具有全新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物，同時(shí)也是有史以來(lái)首個(gè)明確用于MDR－TB治療的藥物。

2．PA－824：PA－824是對(duì) Mtb有較高活性的硝基咪唑類新化合物。PA－824的Ⅱ期臨床試驗(yàn)在痰菌陽(yáng)性對(duì)藥物敏感的結(jié)核病患者中進(jìn)行，結(jié)果顯示：PA－824在每日100～200mg劑量范圍內(nèi)是安全有效的，患者耐受性良好且沒有明顯不良反應(yīng)報(bào)道；此外，早期殺菌活性與PA－824劑量相關(guān)，血清中藥物濃度水平與劑量及曲線下面積呈正相關(guān)［2］。

3．delamanid（OPC－67683）：delamanid也是硝基咪唑類新化合物，一項(xiàng)多中心安慰劑隨機(jī)對(duì)照用于評(píng)價(jià)delamanid抗結(jié)核活性、藥代動(dòng)力學(xué)及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。入選481例MDR－TB患者，161例患者接受100mg／次、每日2次治療；160例患者接受200mg／次、每日2次治療；160例患者接受安慰劑治療。三組均在聯(lián)合WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)背景治療方案的情況下連續(xù)治療2個(gè)月，結(jié)果顯示：100mg／次、每日2次聯(lián)合背景方案治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為45．4%，明顯高于安慰劑聯(lián)合背景方案治療組（29．6%，P＝0．008）；200 mg／次、每日2次聯(lián)合背景方案治療組也取得了41．9%的痰菌陰轉(zhuǎn)率，也明顯高于安慰劑聯(lián)合背景方案治療組（P＝0．04）?；颊叩牟涣挤磻?yīng)輕至中度，基本平均分布在3個(gè)組別中，QT間期延長(zhǎng)發(fā)生的頻率在delamanid組較高［3］。delamanid已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)在MDR－TB患者中應(yīng)用6個(gè)月的有效性和安全性［4］。

4．利奈唑胺（linezolid）：利奈唑胺是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類藥物。體內(nèi)外均顯示有抗結(jié)核活性，近年作為第五組抗結(jié)核藥物用于耐藥結(jié)核病的治療。2012年發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的一篇文獻(xiàn)報(bào)道了利奈唑胺用于40例XDR－TB患者的治療效果，結(jié)果顯示90%的患者痰菌陰轉(zhuǎn)，4例患者治療失敗，出現(xiàn)利奈唑胺耐藥［5］。吳彪等［6］使用利奈唑胺治療結(jié)核性腦膜炎（簡(jiǎn)稱“結(jié)腦”），3例結(jié)腦患者在接受常規(guī)抗結(jié)核藥物治療基礎(chǔ)上加用利奈唑胺600mg，每日2次靜脈滴注，治療后患者頭痛、發(fā)熱等癥狀均在短期內(nèi)緩解，腦脊液氯化物和糖等指標(biāo)得到改善，2例合并肺部及顱腦內(nèi)結(jié)核的患者病灶明顯吸收。證實(shí)利奈唑胺具有抗結(jié)核作用，并有良好的腦脊液穿透率，可用于治療結(jié)腦。Cox等［7］通過Meta分析了11篇應(yīng)用利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病患者的研究：共148例患者接受了含利奈唑胺的治療方案，治療成功率為67．99%，治療劑量和應(yīng)用時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率為61．48%，36．23%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)中斷應(yīng)用利奈唑胺的治療。利奈唑胺也被推薦在印度等結(jié)核病疫情嚴(yán)重的國(guó)家應(yīng)用于 MDR－TB和XDR－TB患者的治療［8］。

5．PNU－100480和 AZD5847：PNU－100480（sutezolid）的抗結(jié)核活性較利奈唑胺更好，一項(xiàng)多劑量研究顯示，PNU－100480與吡嗪酰胺具有協(xié)同作用，PNU－100480與貝達(dá)喹啉聯(lián)合使用具有很強(qiáng)的抗結(jié)核作用，并有可能縮短療程［9］。AZD5847（posizolid）是阿斯利康公司研發(fā)的新的噁唑烷酮類化合物，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，Ⅱa期臨床試驗(yàn)在2012年開始進(jìn)行。噁唑烷酮類藥物對(duì)Mtb的活性很好，問題在于它們的毒性，希望PNU－100480和AZD5847具有與利奈唑胺同樣的療效而毒性有所降低。

6．SQ－109：SQ－109是乙胺丁醇的類似物，SQ－109作用機(jī)制是干擾Mtb細(xì)胞壁合成，作用靶點(diǎn)是 MmpL3，與乙胺丁醇沒有交叉耐藥性，對(duì)乙胺丁醇耐藥菌株對(duì)SQ－109仍然敏感［10］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，在健康受試者中不僅安全而且能耐受每日300mg的劑量。Ⅱ期臨床試驗(yàn)除進(jìn)行早期殺菌活性、安全性等研究外，還繼續(xù)進(jìn)行與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)敏感及耐藥結(jié)核病患者的安全性、有效性評(píng)價(jià)。

7．高代氟喹諾酮類藥物：臨床前和臨床資料表明，含有莫西沙星的方案可能縮短6個(gè)月的治療為4個(gè)月。莫西沙星處于作為一線藥物治療對(duì)藥物敏感結(jié)核病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（REMox），在2012年完成1900例患者的入選，莫西沙星與PA－824和PZA聯(lián)合應(yīng)用的EBA試驗(yàn)公布了陽(yáng)性結(jié)果。Ruslami等［11］評(píng)估了強(qiáng)化期采用高劑量莫西沙星（800mg／d）和利福平治療結(jié)腦的價(jià)值。結(jié)果顯示，高劑量莫西沙星和利福平的應(yīng)用明顯提高治療效果和存活率。陳俊林等［12］采用包含莫西沙星、利福布丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸異煙肼的5個(gè)月的超短程化療方案治療初次復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者。與標(biāo)準(zhǔn)方案及其余2種8個(gè)月復(fù)治方案對(duì)比，滿療程各組療效指數(shù)及痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收好轉(zhuǎn)率、空洞閉合情況、不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)含莫西沙星及利福布丁的化療方案對(duì)初次復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核超短程治療是有效且安全的。吳俐健等［13］觀察和評(píng)價(jià)莫西沙星治療首次復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者的療效和安全性。152例首次復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者隨機(jī)分組，化療方案均應(yīng)用2HREZ／4HR，治療組在此基礎(chǔ)上加用莫西沙星，對(duì)照組加用左氧氟沙星。療程結(jié)束時(shí)，治療組及對(duì)照組的痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為95．89%、74．29%，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病灶吸收總有效率為97．26%、84．29%，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明應(yīng)用含有莫西沙星方案治療首次復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者有助于痰菌陰轉(zhuǎn)及病灶吸收好轉(zhuǎn)。Ruslami等［11］將60例結(jié)腦患者隨機(jī)分配，一組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量（450mg，口服，相當(dāng)于10mg／kg）利福平（其中12例未用莫西沙星，10例給予莫西沙星400mg，9例800mg），另一組給予高劑量（600mg靜脈注射，相當(dāng)于13mg／kg）利福平（其中10例未用莫西沙星，9例給予莫西沙星400mg，10例800mg）；所有患者均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的異煙肼、吡嗪酰胺，并輔助激素治療。經(jīng)過14d的強(qiáng)化治療后，繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量抗結(jié)核治療。此研究旨在觀察血及腦脊液藥物代謝動(dòng)力學(xué)、強(qiáng)化治療的安全性及對(duì)存活率的影響。結(jié)果提示，利福平劑量通過靜脈途徑增加33%，給藥6h后，時(shí)間濃度曲線下面積（AUC）增加3倍，最大血漿濃度增加3．5倍；同時(shí)腦脊液中利福平的濃度亦增加。加倍劑量的莫西沙星也可以使血藥濃度及腦脊液中藥物濃度增加。強(qiáng)化治療2周后觀察藥物不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。高劑量利福平組6個(gè)月死亡率明顯下降。研究認(rèn)為，在結(jié)腦開始治療的前2周，應(yīng)用包含高劑量利福平和標(biāo)準(zhǔn)劑量莫西沙星或高劑量莫西沙星的抗結(jié)核治療方案是安全的，靜脈注射高劑量利福平可提高重癥結(jié)腦的存活率。王海賓等［14］將100例重癥肺結(jié)核患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組在強(qiáng)化期聯(lián)用加替沙星。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組2個(gè)月末和6個(gè)月末胸部X線病灶吸收率明顯高于對(duì)照組，而痰菌陰轉(zhuǎn)情況、結(jié)核中毒癥狀消失情況等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、抗結(jié)核新方案

2012年7月，Diacon等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻、雙盲、隨機(jī)抗結(jié)核治療新方案的研究，患者被隨機(jī)分配接受貝達(dá)喹啉、貝達(dá)喹啉和吡嗪酰胺、PA－824和吡嗪酰胺、貝達(dá)喹啉和PA－824、PA－824和莫西沙星及吡嗪酰胺5個(gè)試驗(yàn)組治療，對(duì)照組為開放的、標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案。研究通過檢查患者痰Mtb菌落形成單位（CFU）的下降情況，評(píng)價(jià)不同治療方案14d的殺菌活性。結(jié)果顯示，PA－824和莫西沙星及吡嗪酰胺組成的化療方案早期殺菌活性最高，該方案同時(shí)不含異煙肼和利福平，提示對(duì)耐藥和非耐藥肺結(jié)核患者均有效；增加了吡嗪酰胺的方案與傳統(tǒng)治療方案有相似的早期殺菌活性，PA－824和吡嗪酰胺，貝達(dá)喹啉和吡嗪酰胺可作為未來(lái)抗結(jié)核治療方案中的主要組成；最重要的是，研究支持了在臨床前試驗(yàn)中引入新化療方案的做法，這將大大縮短新治療方案研制的時(shí)間。

免疫治療及治療性疫苗

Mtb屬于胞內(nèi)寄生菌，其侵犯宿主后，可長(zhǎng)期寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，難以被徹底清除。如何提高宿主細(xì)胞的結(jié)核特異性免疫保護(hù)功能及免疫細(xì)胞的殺菌能力，是目前研究結(jié)核病疫苗及免疫治療的目的。有效的免疫治療及治療性疫苗可提高抗結(jié)核化療的療效，包括提高M(jìn)tb的清除率、縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間、增加空洞閉合率、縮短化療療程?？紤]免疫治療及治療性疫苗在臨床結(jié)核病中的研究進(jìn)展較為緩慢，相關(guān)文獻(xiàn)較少，故同時(shí)收錄了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的部分文獻(xiàn)，供進(jìn)一步臨床研究參考。

一、免疫治療

1．Mycobacterium indicus pranii（MIP）：MIP是一種腐生菌生長(zhǎng)的快速生長(zhǎng)型非結(jié)核分枝桿菌，含有數(shù)種Mtb抗原。Gupta等［16－17］采用皮下注射或者氣道霧化給予 MIP免疫輔助治療豚鼠結(jié)核病，研究發(fā)現(xiàn)，MIP輔助療法可有效加速機(jī)體殺菌，減輕結(jié)核病變程度，有助于活化抗原遞呈細(xì)胞（antigen－presenting cell，APC）及肺內(nèi)淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)Th1保護(hù)性免疫及免疫抑制反應(yīng)，減輕局部炎癥及病理改變，且活的MIP可顯示更強(qiáng)的免疫保護(hù)效應(yīng)。Mayosi等［18］報(bào)告了采用經(jīng)過熱處理滅活的MIP及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合化療治療1400例結(jié)核滲出性心包炎的一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果，近期療效觀察包括降低猝死、心包縮窄和心包填塞的幾率；遠(yuǎn)期主要觀察機(jī)會(huì)性感染、腫瘤、免疫抑制、免疫重建等不良反應(yīng)的發(fā)生率。隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4年。研究客觀評(píng)價(jià)了該免疫輔助治療的長(zhǎng)期安全性及有效性。同時(shí)對(duì)所有的免疫治療應(yīng)持客觀觀點(diǎn)，不僅看到免疫治療的有效性，更應(yīng)該重視免疫治療可能帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2．V5：V5原先是用來(lái)治療慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱“乙肝”）及丙型肝炎（簡(jiǎn)稱“丙肝”）的治療性疫苗，是從乙肝及丙肝病毒陽(yáng)性者的血中分離，經(jīng)過化學(xué)加工、加熱滅活的具有技術(shù)專利的口服制劑。由于V5含有天然的Mtb的抗原成分，在進(jìn)行V5治療丙肝的臨床試驗(yàn)中竟然發(fā)現(xiàn)其對(duì)結(jié)核病的治療具有積極的作用。在2011年的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)V5是一項(xiàng)安全的結(jié)核病免疫輔助治療手段。Butov等［19］報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱb期臨床研究結(jié)果，共納入123例結(jié)核病患者，治療組給予V5輔助化療治療，對(duì)照組給予安慰劑輔助化療，發(fā)現(xiàn)V5組治療1個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)88．7%，安慰劑僅14．8%。結(jié)果同時(shí)顯示，V5輔助治療對(duì)于初治、復(fù)發(fā)、初治失敗、MDR－TB及結(jié)核病合并HIV感染均有確切的療效。此外，V5可以下調(diào)結(jié)核相關(guān)性炎癥反應(yīng)，降低血紅細(xì)胞沉降率等，并能提高患者體質(zhì)量；無(wú)明顯不良反應(yīng)。作者認(rèn)為，V5作為結(jié)核病的免疫治療具體安全有效等優(yōu)點(diǎn)，并可望將結(jié)核病的療程縮短至1個(gè)月。

3．細(xì)胞因子制劑：Zhang等［20］聯(lián)合使用細(xì)胞因子IL－2及粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞刺激分子（GM－CSF）協(xié)同抗結(jié)核藥物異煙肼及利福平治療Mtb感染的小鼠，可顯著提高小鼠的生存時(shí)間及減少肺和脾臟的含菌量；即便單獨(dú)使用IL－2及GM－CSF，與不治療相比，也可降低肺及脾的含菌負(fù)荷。由于感染的小鼠還使用了耐多藥菌株，因此該項(xiàng)研究還證明了IL－2及GM－CSF可用于MDR－TB的免疫輔助治療。Cayabyab等［21］另辟新徑，使用重組MT－1721蛋白質(zhì)及DNA結(jié)合的免疫治療策略，MT－1721為一種獨(dú)特存在于結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的抗原，重組MT－1721可被潛伏感染者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）高度識(shí)別，該研究按照 MT－1721蛋白加佐劑、基因MT－1721DNA的順序先后接種小鼠，可觀察到宿主體液免疫及CD4＋及CD8＋T細(xì)胞免疫效應(yīng)的明顯增強(qiáng)，證明使用蛋白質(zhì)及DNA相結(jié)合的方法可能成為全新免疫治療方法之一。烏克蘭Efremenko等［22］則以使用生長(zhǎng)在烏克蘭的藥用植物——Immunoxel為原料制成糖丸、糖衣、含片、菱形糖果等4種不同制劑，聯(lián)合抗結(jié)核化療輔助治療結(jié)核病患者，發(fā)現(xiàn)該免疫治療可顯著提高療程第1個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率，迅速緩解癥狀及減輕炎癥反應(yīng)。Lee等［23］報(bào)道了2例難治性結(jié)腦患者，應(yīng)用γ－干擾素（IFN－γ）輔助治療獲得成功；第1例為44歲女性，因發(fā)熱、頭痛入院，診斷為“結(jié)腦”（腦脊液中找到Mtb，全部抗結(jié)核藥物均敏感），給予抗結(jié)核治療（HRZE）3個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)視和左側(cè)輕偏癱，MRI提示腦干多發(fā)結(jié)核瘤；給予增加異煙肼劑量（600mg）、加用鏈霉素并靜脈注射地塞米松（劑量不詳），病情無(wú)改善；4周后加用環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺和氧氟沙星，1周后上瞼下垂、眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)加重；MRI檢查提示腦干結(jié)核瘤增大，給予IFN－γ皮下注射（50μg／m2，每周3次）；IFN－γ治療2周后激素逐漸減量，2個(gè)月后臨床癥狀明顯緩解，6個(gè)月后，腦干結(jié)核瘤明顯減少，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯減輕，停用IFN－γ；繼續(xù)抗結(jié)核治療19個(gè)月（總療程30個(gè)月），患者完全康復(fù)，隨訪4年，臨床癥狀及影像學(xué)檢查均顯示無(wú)復(fù)發(fā)。第2例為40歲男性，既往有重癥肌無(wú)力病史2年，接受潑尼松龍（40mg／d）治療；因頭痛、視物不清2個(gè)月入院，MRI檢查提示左側(cè)丘腦和右枕葉有2個(gè)膿腫，周圍伴有水腫；穿刺抽膿顯微鏡下發(fā)現(xiàn)大量抗酸桿菌，抽取物 Mtb PCR陽(yáng)性；給予抗結(jié)核治療（HRZE）4個(gè)月后，視覺障礙和頭痛加重，并出現(xiàn)嗜睡和構(gòu)音障礙，MRI檢查提示原病灶增大，并于左顳葉出現(xiàn)1個(gè)新的膿腫；加用左氧氟沙星、丙硫異煙胺和鏈霉素，并靜脈注射地塞米松，調(diào)整治療方案3個(gè)月后，病情無(wú)改善；給予IFN－γ皮下注射（50μg／m2，每周3次），2個(gè)月后臨床癥狀改善，24個(gè)月后，除視野缺損外其他癥狀基本消失，MRI檢查提示膿腫明顯縮小；IFN－γ治療持續(xù)41個(gè)月，抗結(jié)核治療總療程66個(gè)月。Lee等［24］報(bào)道了1例發(fā)生矛盾反應(yīng)的結(jié)腦患者，在激素治療無(wú)效的情況下，應(yīng)用TNF抑制劑（adalimumab，阿達(dá)木單抗）后病情改善；患者入院時(shí)存在發(fā)熱、尿失禁、共濟(jì)失調(diào)、性格改變和嗜睡，頭部CT檢查提示輕度腦積液。腦脊液檢測(cè)符合結(jié)腦特點(diǎn)，HIV陰性；給予抗結(jié)核（HRZE）及地塞米松（12mg／d）治療，意識(shí)狀態(tài)一度改善。入院后第6天，嗜睡加重，地塞米松加量至20mg／d，意識(shí)狀態(tài)繼續(xù)惡化，復(fù)查頭部CT提示腦積液加重，給予腦室外引流，并將乙胺丁醇和吡嗪酰胺改為莫西沙星和鏈霉素，病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)應(yīng)用地塞米松（20mg／d）3周；在激素減量過程（減量至12mg）中認(rèn)知障礙急劇惡化，于第47天給予阿達(dá)木單抗40mg皮下注射，患者認(rèn)知障礙有所改善，地塞米松繼續(xù)減量至6mg／d（第48天）、4mg／d（第55天），神經(jīng)功能障礙未加重，第56天出院。出院后1周，患者再次出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和嗜睡而入院，增強(qiáng)MRI檢查提示基底池腦膜明顯強(qiáng)化，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多并以中性粒細(xì)胞為主；地塞米松加量至8mg／d，再次給予40mg阿達(dá)木單抗皮下注射，患者病情改善，于第20天激素逐漸減量，第36天嗜睡再次加重，第37天再次給予40mg阿達(dá)木單抗皮下注射，第41天患者好轉(zhuǎn)出院。9個(gè)月后激素逐漸減量至停用，抗結(jié)核治療12個(gè)月。第6個(gè)月和第10個(gè)月復(fù)查 MRI，患者腦膜強(qiáng)化減輕。此后每2個(gè)月隨訪1次，患者健康狀態(tài)良好，除輕度記憶力減退外，無(wú)其他神經(jīng)功能缺損。作者認(rèn)為，阿達(dá)木單抗或許能替代或提高激素的作用。

4．胸腺肽及胸腺五肽：祝斌等［25］探討了免疫治療在初治肺結(jié)核中的作用，初治肺結(jié)核隨機(jī)分組，觀察組在治療基礎(chǔ)上加胸腺肽免疫治療，發(fā)現(xiàn)觀察組的身體質(zhì)量指數(shù)、血清白蛋白、痰菌變化、X線胸片（胸部CT）變化明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明初治肺結(jié)核的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高、痰菌陽(yáng)性率高、空洞發(fā)生率高，病情較重，應(yīng)盡可能加用免疫治療，促進(jìn)疾病康復(fù)，減少后遺癥及復(fù)發(fā)。陳尊杰等［26］觀察胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的臨床療效。200例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者隨機(jī)分組。治療組在對(duì)照組抗結(jié)核化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽治療6個(gè)月。結(jié)果在6個(gè)月末，痰菌陰轉(zhuǎn)率對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（治療組為78%，對(duì)照組為62%）。12個(gè)月末，痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收顯效率、空洞閉合率兩組對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核有較好的增強(qiáng)作用，能明顯促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、空洞閉合，值得臨床推廣應(yīng)用。盧萬(wàn)向［27］對(duì)胸腺五肽聯(lián)合化療治療糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎的臨床療效進(jìn)行觀察。將臨床確診的糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎患者隨機(jī)分組；治療組加用胸腺五肽注射液治療30d。治療組治療后空腹血糖、胸腔積液吸收時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間在體溫恢復(fù)時(shí)間、胸痛緩解時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為胸腺五肽聯(lián)合化療治療糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎可促進(jìn)空腹血糖控制、促進(jìn)胸腔積液吸收，療效顯著，且無(wú)不良反應(yīng)。

二、治療性疫苗

治療性疫苗指治療已經(jīng)受Mtb感染的個(gè)體的疫苗，包括潛伏感染及活動(dòng)性結(jié)核病患者?？ń槊纾˙CG）等傳統(tǒng)的疫苗用于從未受Mtb感染的個(gè)體，未來(lái)大部分疫苗的目的是多重的，既能預(yù)防Mtb感染，也能有效清除潛伏感染體內(nèi)細(xì)菌，提高活動(dòng)性結(jié)核病患者的抗結(jié)核療效。

1．MVA85A疫苗：MVA85A疫苗是一種表達(dá)有分枝桿菌抗原85A的重組安卡拉病毒載體疫苗，是近年來(lái)最受矚目的新型結(jié)核疫苗之一。2012年報(bào)道了候選疫苗用于不同人群的多項(xiàng)臨床研究。Scriba等［28］報(bào)告了一項(xiàng)開放、Ⅱa期臨床試驗(yàn)研究MVA85A疫苗在治療Mtb感染人群免疫原性及安全性的結(jié)果，該研究的五大發(fā)現(xiàn)為：第一，HIV與Mtb雙重感染的個(gè)體能很好地耐受MVA85A疫苗；第二，MVA85A疫苗不會(huì)影響抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的效果；第三，MVA85A疫苗可誘導(dǎo)持久而強(qiáng)烈的多功能CD4＋T細(xì)胞免疫反應(yīng)，包括保護(hù)性細(xì)胞因子的分泌；第四，接種前的T細(xì)胞免疫反應(yīng)狀態(tài)決定了接種后的免疫反應(yīng)；第五，HIV感染的個(gè)體成功進(jìn)行ART后不會(huì)明顯影響MVA85A疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Odutola等［29］報(bào)告了另一項(xiàng)非洲岡比亞的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，在嬰兒出生4個(gè)月后接種MVA85A疫苗，發(fā)現(xiàn)MVA85A疫苗接種后在嬰兒體內(nèi)的免疫反應(yīng)至少可持續(xù)14個(gè)月，證明在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中對(duì)于可能已有結(jié)核潛伏感染的人群接種MVA85A疫苗，可發(fā)揮良好的保護(hù)性免疫效應(yīng)?；谝郧皩?duì)MVA85A疫苗的研究基礎(chǔ)，來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)非隨機(jī)、開放、Ⅰ期臨床研究顯示，與過去使用的5×107空斑形成單位（PFU）劑量相比較，提高劑量達(dá)1×108PFU的MVA85A疫苗接種仍然具有良好的耐受性，且可增加抗原特異性T細(xì)胞IFN－γ的分泌，拓寬了該疫苗的安全使用劑量范圍［30］。

2．MVA85B－E6疫苗：MVA85B－E6疫苗是表達(dá) Ag85B及ESAT－6融合蛋白的安卡拉病毒載體疫苗。You等［31］給予MVA85B－E6疫苗和 Ag85B－E6疫苗（表達(dá) Ag85B及ESAT－6融合蛋白的腺病毒疫苗）皮下注射小鼠，對(duì)兩種疫苗進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩者都可在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)較強(qiáng)的Th1保護(hù)反應(yīng)，但是對(duì)于感染 Mtb的小鼠，Ag85B－E6疫苗并未誘導(dǎo)任何免疫保護(hù)效應(yīng)，而 MVA85B－E6疫苗則可誘導(dǎo)與BCG相當(dāng)水平的免疫保護(hù)效應(yīng)，從而證明了表達(dá)Ag85B的MVA85B－E6疫苗也可發(fā)揮一定程度的免疫保護(hù)作用。

3．Mtb Ag85ADNA疫苗：梁艷等［32］報(bào)道了 Mtb Ag85A DNA疫苗的研究成果，結(jié)果顯示，Mtb Ag85ADNA疫苗可誘導(dǎo)小鼠體液免疫和Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，可減少小鼠組織中的Mtb，尤其是耐多藥Mtb的數(shù)目，該疫苗與常規(guī)化療聯(lián)合不僅可提高機(jī)體免疫力，并可有效地殺滅或抑制Mtb，從而提高化療效果。結(jié)果表明，Mtb Ag85ADNA疫苗可提高化療效果、縮短療程，從而為結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的治療開辟了新途徑。

4．Mtb抗原加細(xì)胞因子融合基因的多重疫苗：Dou等［33］將 Ag85A－ESAT－6及IL－21合成融合蛋白，通過鼻內(nèi)給藥聯(lián)合BCG接種C57BL／6小鼠，顯著增加NK及脾臟細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高脾臟細(xì)胞培養(yǎng)上清液IFN－γ水平，降低脾臟的細(xì)菌負(fù)荷量。Zhao等［34］構(gòu)建了一種可表達(dá)肝素結(jié)合血凝素和人IL－12的融合蛋白的重組恥垢分枝桿菌（rMS），在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)rMS菌株可提高小鼠抵抗Mtb的Th1型免疫反應(yīng)，其保護(hù)效力與BCG相當(dāng)，且與抗結(jié)核化療先后使用還可起到良好的免疫治療的作用。Guo等［35］則構(gòu)建了類似的rMS，其可表達(dá)熱休克蛋白（Hsp65）和人IL－12的融合蛋白，構(gòu)建成功后接種小鼠，發(fā)現(xiàn)此疫苗可有效提高小鼠淋巴細(xì)胞功能，保護(hù)性細(xì)胞因子IL－2及IFN－γ分泌明顯提高，提示可成為結(jié)核病候選疫苗之一。

5．以 Ag85B－ESAT－6或 Ag85B、Ag85A為基礎(chǔ)加其他蛋白組成的治療性疫苗：You等［36］在靜脈注射Mtb感染小鼠的模型中，使用Ag85B－ESAT－6及佐劑二甲基三十六烷基銨（DDA）－單磷酰酯A（MPL）聯(lián)合化學(xué)治療，發(fā)現(xiàn)此種治療性疫苗不能減少細(xì)菌負(fù)荷量，反而誘發(fā)較明顯的動(dòng)物體質(zhì)量下降，加劇局部的結(jié)核病理?yè)p傷，這種重組疫苗難以發(fā)揮理想的免疫保護(hù)作用。在諸多研究中，Ag85抗原能夠被宿主細(xì)胞識(shí)別，但誘導(dǎo)的IFN－γ表達(dá)水平不夠高，美國(guó)Beamer等［37］考慮人類的此種現(xiàn)象是否為導(dǎo)致活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)生的原因或者可作為結(jié)核病的易感因素之一。為了證實(shí)這種假設(shè)，他們使用CBA／J小鼠模型，該種小鼠對(duì) Mtb敏感且對(duì)Ag85及ESAT－6抗原識(shí)別后表達(dá)的IFN－γ水平較低，該研究將Ag85加佐劑制成可溶性抗原，發(fā)現(xiàn)在CBA／J小鼠中可成功地誘導(dǎo)Ag85特異性IFN－γ免疫反應(yīng)，其升高程度與野生型C57BL／6小鼠相當(dāng)。該項(xiàng)研究至少證明了含Ag85抗原疫苗可在對(duì)結(jié)核易感人群中誘導(dǎo)較強(qiáng)的保護(hù)性免疫反應(yīng)。英國(guó)Spencer等［38］使用Ag85A與佐劑IMX313的融合蛋白疫苗（MVA－Ag85AIMX313）接種小鼠及恒河猴，在兩種動(dòng)物模型上均可觀察到Ag85A抗原融合表達(dá)IMX313后可明顯放大B細(xì)胞和T細(xì)胞的保護(hù)性免疫反應(yīng)而不改變疫苗原有的特性。有研究以左旋咪唑作為佐劑（ADL）的Ag85BESAT－6融合表達(dá)蛋白疫苗，在小鼠尾部注射1×106CFU的гBCG（過度表達(dá)Ag85B抗原的BCG）后6周，再給予皮下注射50μg的Ag85B和ESAT－6融合蛋白疫苗加100μg的ADL佐劑，發(fā)現(xiàn)融合蛋白疫苗加用ADL佐劑后可增強(qiáng)多種細(xì)胞因子的分泌水平，且升高Th1相關(guān)的IgG2α抗體水平，降低Th2相關(guān)的IgG1水平，即在初次接受小劑量的疫苗后體內(nèi)即可誘導(dǎo)Th1型的細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)［39］。以上研究證明，以表達(dá)Ag85B、Ag85A、ESAT－6的融合蛋白為基礎(chǔ)的疫苗中，不同的佐劑對(duì)其發(fā)揮免疫保護(hù)效應(yīng)可起著較為重要的決定作用。

與單一過度表達(dá)Ag85A或Ag85B的гBCG比較，同時(shí)過度表達(dá)Ag85A及Ag85B的гBCG可誘導(dǎo)強(qiáng)勁、長(zhǎng)效的免疫保護(hù)反應(yīng)，提示同時(shí)表達(dá)Ag85A及Ag85B的重組疫苗頗具有研究潛力，值得進(jìn)行臨床前研究［40］。Liang等［41］構(gòu)建了Ag85A和Ag85B嵌合體DNA疫苗，在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示了Th1、Tc1、Th1／Th2、Tc1／Tc2及脾臟細(xì)胞IFN－γ水平的升高，提示Ag85A／B嵌合體作為結(jié)核病的治療性疫苗可有效增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)，限制Mtb在體內(nèi)的生長(zhǎng)。H56疫苗包含Ag85B及ESAT－6抗原，后者主要是在結(jié)核感染急性期表達(dá)的抗原，還包括在細(xì)菌非復(fù)制期、營(yíng)養(yǎng)缺乏下高表達(dá)的抗原RV2660C。Lin等［42］將H56疫苗加佐劑IC31接種于已經(jīng)接種BCG疫苗的恒河猴上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCG接種后再給予H56疫苗加IC31佐劑可增強(qiáng)結(jié)核感染晚期階段的防御能力，防止結(jié)核病灶的復(fù)燃。

同樣以IC31作為佐劑但表達(dá)抗原為 Mtb Ag85BTB10．4融合蛋白的亞單位疫苗，稱為Hyvac4疫苗（或者以DDA／MPL作為佐劑）。Billeskov等［43］發(fā)現(xiàn)此類疫苗也能延長(zhǎng)BCG所誘導(dǎo)的免疫功能，提高宿主對(duì)毒力Mtb的免疫保護(hù)能力，增強(qiáng)TB10．4抗原特異的CD4＋T細(xì)胞分泌IFN－γ／TNFα／IL－2的水平，值得作為臨床試驗(yàn)的候選疫苗之一。另一新型亞單位疫苗Ag85B－MPT64－Mtb8．4融合蛋白加佐劑二甲基三十六烷基銨（DDA）和卡介苗多糖核酸（BCGPSN）構(gòu)成AMM疫苗，C57BL／6小鼠先接種BCG，然后從第8周開始多次接種AMM疫苗，12周后尾靜脈注射Mtb，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMM疫苗可誘導(dǎo)高水平的抗原特異的IFN－γ及IL－2的產(chǎn)生，且下調(diào)CD4＋CD25＋FoxP3＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)，通過不同劑量對(duì)比發(fā)現(xiàn)，BCG再加上AMM疫苗可達(dá)到最佳保護(hù)性免疫反應(yīng)［44］。

呼吸內(nèi)鏡介入治療在結(jié)核病中的應(yīng)用

結(jié)核病介入治療按學(xué)科門類大體可分為呼吸內(nèi)鏡介入治療學(xué)及放射介入治療學(xué)等。20世紀(jì)90年代以前，經(jīng)呼吸內(nèi)鏡介入治療僅僅局限于氣道異物取出、肺膿腫膿液引流及膿腔內(nèi)注藥等方面。20世紀(jì)90年代初開始，隨著可彎曲性支氣管鏡、半硬質(zhì)胸腔鏡等呼吸內(nèi)鏡及其相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，激光、高頻電刀、氬等離子體凝固、球囊擴(kuò)張、支架置入及冷凍術(shù)等各種經(jīng)呼吸內(nèi)鏡介入治療手段應(yīng)運(yùn)而生，為臨床氣管支氣管結(jié)核、耐藥肺結(jié)核、包裹性胸膜炎等結(jié)核病的介入治療開辟了新的途徑，并取得可喜成果。

一、氣管支氣管結(jié)核

（一）治療指南

隨著臨床上氣管支氣管結(jié)核，尤其是氣管結(jié)核及中心氣道結(jié)核合并所屬氣道狹窄、閉塞及軟化等患者的增多，在氣管支氣管結(jié)核治療措施的恰當(dāng)選擇等方面存在諸多問題，急需制定治療指導(dǎo)原則，以便結(jié)核病學(xué)、呼吸病學(xué)專業(yè)醫(yī)師及其他醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)醫(yī)師合理使用化療方案，恰當(dāng)選擇介入手段，提高氣管支氣管結(jié)核的及時(shí)正確處理水平，以免氣管支氣管結(jié)核被誤治、漏治。中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)、《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會(huì)邀請(qǐng)結(jié)核病學(xué)及呼吸病學(xué)專家，共同編寫了《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南（試行）》［45］（以下簡(jiǎn)稱《指南》）?！吨改稀穼?duì)介入治療措施進(jìn)行了進(jìn)一步規(guī)范，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了全身正規(guī)抗結(jié)核藥物化學(xué)治療是治療氣管支氣管結(jié)核的根本原則，經(jīng)支氣管鏡氣道內(nèi)局部給藥、冷凍術(shù)、球囊擴(kuò)張術(shù)、熱消融療法、氣道內(nèi)支架置入術(shù)等介入治療措施的選擇應(yīng)針對(duì)氣管支氣管結(jié)核不同分型、分期而有所側(cè)重，有時(shí)需采取多種措施聯(lián)合應(yīng)用的綜合介入治療。

（二）臨床分型不同，介入治療措施的選擇應(yīng)有所差異

1．針對(duì)淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核：張景熙等［46］采用抗結(jié)核藥物灌注聯(lián)合冷凍治療23例支氣管結(jié)核患者，藥物灌注的中位次數(shù)為8（6～11）次，冷凍治療的中位次數(shù)為3（1～6）次，治療后支氣管鏡檢查可見氣道黏膜光滑、管腔通暢，個(gè)別患者管壁局部碳末沉著或輕度瘢痕組織增生。提示：藥物灌注聯(lián)合冷凍治療是一種治療透壁型縱隔淋巴結(jié)結(jié)核的簡(jiǎn)單、安全、有效的方法。

2．針對(duì)肉芽增殖型氣管支氣管結(jié)核：倪彩云等［47］經(jīng)支氣管鏡下冷凍治療兒童肉芽及瘢痕組織導(dǎo)致的下氣道狹窄及阻塞22例，其中2例為支氣管結(jié)核患者，均取得良好的療效。

3．針對(duì)瘢痕狹窄型氣管支氣管結(jié)核：此是文獻(xiàn)報(bào)道的重點(diǎn)。（1）一方面，隨著呼吸內(nèi)鏡治療技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是在氣管支氣管結(jié)核治療方面應(yīng)用成功經(jīng)驗(yàn)不斷積累，既往觀點(diǎn)認(rèn)為支氣管結(jié)核合并氣道狹窄僅是結(jié)核外科手術(shù)適應(yīng)證的觀點(diǎn)需要修正。Iaitskiǐ等［48］比較了經(jīng)支氣管鏡下介入治療與外科手術(shù)在良性狹窄中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)支氣管鏡介入治療良性氣管狹窄取得了較好的效果。（2）另一方面，解決氣管支氣管結(jié)核合并氣道瘢痕性再狹窄的方法不斷被探索。為尋找有效抑制良性瘢痕性氣道再狹窄的有效方法，陳愉等［49］選擇難治性良性中央氣道狹窄患者20例，其中支氣管結(jié)核2例，經(jīng)球囊擴(kuò)張、冷凍、高頻電刀及金屬支架等介入治療后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)狹窄，局部應(yīng)用曲安奈德局部注射，狹窄長(zhǎng)度≥2cm者注射80mg、＜2cm者注射40mg，對(duì)照組僅給予上述介入治療。治療后經(jīng)近期及遠(yuǎn)期療效隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，曲安奈德治療組治療前與治療后1個(gè)月及6個(gè)月，氣道直徑、氣道橫截面積狹窄率分別為（3．1±1．8）mm、77%±14%與（9．31±2．3）mm、27%±13%及（8．7±2．5）mm、29%±15%，治療后1個(gè)月與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與治療后6個(gè)月比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前后患者血漿皮質(zhì)醇水平分別為（7．65±1．87）mg／L、（7．78±2．01）mg／L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示：局部注射曲安奈德聯(lián)合常規(guī)介入方法，可明顯延長(zhǎng)難治性良性中央氣道狹窄再狹窄的時(shí)間，安全性高。Garg等［50］應(yīng)用高頻電刀熱消融術(shù)聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)及絲裂霉素C治療良性氣道狹窄1例，他們首先使用高頻電刀將狹窄口擴(kuò)大，緊接著利用球囊擴(kuò)張技術(shù)將狹窄氣道進(jìn)一步擴(kuò)大，然后為防止回縮局部噴灑0．2mg／ml絲裂霉素C溶液3ml，隨訪觀察未有再狹窄發(fā)生，取得良好療效。崔佳等［51］選擇良性瘢痕性氣道狹窄患者20例，治療組10例（其中支氣管結(jié)核1例）除采用球囊擴(kuò)張、冷凍及高頻電刀等介入治療外，局部應(yīng)用絲裂霉素C溶液（濃度0．4 g／L，劑量根據(jù)狹窄長(zhǎng)度計(jì)算，1ml／cm）滴注，對(duì)照組僅給予上述介入治療。經(jīng)治療3個(gè)月及治療后3個(gè)月隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絲裂霉素C治療組治療前后氣道平均橫截面積分別為（20±8）mm2和（34±12）mm2，對(duì)照組與絲裂霉素C治療組治療后氣道平均橫截面積增加量分別為（1±10）mm2和（15±13）mm2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組與絲裂霉素C治療組3個(gè)月內(nèi)平均每例介入治療次數(shù)分別為（2．8±1．5）次與（1．8±0．9）次，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組與絲裂霉素C治療組治療后3個(gè)月呼吸困難指數(shù)改善率分別為30%和80%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；絲裂霉素C治療組患者在觀察期內(nèi)未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。提示：氣道局部應(yīng)用絲裂霉素C可作為一種輔助治療方式有效地抑制良性瘢痕增生性氣道狹窄發(fā)生。

（三）不同介入治療措施，國(guó)內(nèi)外學(xué)者有不同報(bào)道

1．熱消融治療：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，熱消融治療可造成氣道黏膜損傷，刺激黏膜增生即再生肉芽腫發(fā)生，氬等離子體凝固導(dǎo)致的黏膜損傷范圍大于激光、高頻電刀治療，消融療法消減突出到管腔內(nèi)較大的結(jié)核性肉芽腫，依次推薦使用激光、高頻電刀、微波、氬等離子體凝固，并盡量不損傷氣道黏膜［45］。然而，Jin等［52］選擇115例支氣管結(jié)核肉芽增殖型患者，其中41例在全身抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上給予氬等離子體凝固介入治療。結(jié)果顯示，氬等離子體治療組與對(duì)照組比較，肉芽腫完全消除率分別為100．0%和84．6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，氬等離子體凝固介入治療對(duì)于支氣管結(jié)核肉芽增殖型患者療效良好、安全。

2．冷凍術(shù)：冷凍術(shù)比熱消融療法在氣管支氣管結(jié)核介入治療中的作用越來(lái)越受到重視［45－47］。為尋求最好的制冷效果，并為臨床冷凍治療提供幫助，Au等［53］利用豬作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，應(yīng)用液氮作為制冷劑，分別經(jīng)支氣管鏡、食道鏡及胸腔直接開放3種途徑，對(duì)氣道壁、食道壁及胸壁進(jìn)行噴射冷凍治療實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)支氣管鏡給予－196℃超低溫可導(dǎo)致氣道黏膜含水分較多的上皮細(xì)胞壞死脫落，黏膜下層及結(jié)締組織層水腫，嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，隨著噴射冷凍時(shí)間延長(zhǎng)及凍融周期增加，細(xì)胞核濃縮性壞死增多，但冷凍深度可波及到但不超過氣道軟骨層。

3．球囊擴(kuò)張術(shù)：姚向陽(yáng)等［54］對(duì)38例因近端支氣管瘢痕形成導(dǎo)致不同程度管腔狹窄的患者，采用球囊擴(kuò)張術(shù)治療的療效進(jìn)行了分析。38例患者每例、每周接受球囊擴(kuò)張治療1～2次，每例接受擴(kuò)張治療3～12次，平均（4．5±1．3）次。經(jīng)支氣管鏡下球囊擴(kuò)張治療后即時(shí)目測(cè)觀察，所有患者狹窄支氣管直徑均有不同程度增寬，術(shù)后臨床癥狀明顯改善；治療后12個(gè)月末評(píng)價(jià)，顯效率為52．6%，有效率為34．2%，無(wú)效率為13．2%，總有效率為86．8%。治療后氣管直徑均較治療前增大，但支氣管腔治療后隨時(shí)間推移，直徑有逐漸縮小趨勢(shì)。治療后臨床癥狀均獲得明顯緩解。僅有1例球囊擴(kuò)張治療中出血，所有患者未出現(xiàn)氣胸及縱隔氣腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，未發(fā)現(xiàn)氣管軟化，采用球囊擴(kuò)張術(shù)治療取得良好療效。

4．氣道內(nèi)支架置入術(shù)：氣道內(nèi)支架置入術(shù)在氣管支氣管結(jié)核等良性疾病氣道狹窄中應(yīng)用一直都為學(xué)者們所關(guān)注，也是爭(zhēng)議最多的話題。（1）《指南》強(qiáng)調(diào)：支架置入的適應(yīng)證為氣管、主支氣管等大的中心氣道嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致呼吸困難、呼吸衰竭，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量者；氣管支氣管結(jié)核管壁軟化型合并呼吸道反復(fù)嚴(yán)重感染；中心氣道瘢痕狹窄經(jīng)球囊擴(kuò)張成形術(shù)等聯(lián)合治療反復(fù)多次仍難以奏效，并呼吸功能不佳者；支架置入慎之又慎、權(quán)衡利弊，在其他措施難以奏效時(shí)才考慮；支架應(yīng)首選硅酮支架，可以選擇可回收的全覆膜金屬支架、金屬裸支架，一般情況下禁止使用不可回收的金屬裸支架［45］。（2）為考核硅酮支架臨床效果及患者耐受性，Verma等［55］回顧性分析了2000年1月至2003年12月期間接受硅酮支架置入的17例氣管支氣管結(jié)核合并氣道狹窄患者情況。結(jié)果顯示，支架置入后伴隨著患者臨床癥狀的緩解，短期內(nèi)中位時(shí)間為1（0．5～72）個(gè)月時(shí)，第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）分別顯著增加24%、11%，長(zhǎng)期內(nèi)中位時(shí)間為72（12～114）個(gè)月時(shí)，分別顯著增加26．5%、16．5%；支架置入后慢性并發(fā)癥為76%發(fā)生再生肉芽腫，70%發(fā)生支架移位，17%抑制黏液分泌，但未發(fā)生一例與支架置入有關(guān)的死亡；硅酮支架耐受中位持續(xù)時(shí)間為7．9（平均3～11）年。提示：對(duì)于無(wú)手術(shù)指征的氣管支氣管結(jié)核并氣道狹窄患者，硅酮支架具有較好的患者長(zhǎng)期耐受性，臨床療效肯定，當(dāng)然，也會(huì)發(fā)生一些并發(fā)癥，但大多容易處理。（3）Verma等［56］評(píng)估了胸部CT在指導(dǎo)硅酮支架取出時(shí)機(jī)中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氣道袋長(zhǎng)度大于1或2cm與支架成功取出有相關(guān)性，氣道袋長(zhǎng)度可以預(yù)測(cè)支架成功取出的敏感度與特異度。當(dāng)氣道袋長(zhǎng)度為1cm時(shí)，支架成功取出的敏感度與特異度分別為84%和50%；2cm時(shí)敏感度與特異度分別為68%和70%。提示，胸部CT掃描所顯示的氣道袋長(zhǎng)度范圍與支架是否成功取出、氣道狹窄是否消失有相關(guān)性，有助于指導(dǎo)何時(shí)為支架取出的最佳時(shí)間點(diǎn)。

5．經(jīng)支氣管鏡綜合介入治療：魏喜玲等［57］探討了經(jīng)支氣管鏡綜合介入治療與單純局部介入治療支氣管結(jié)核的臨床療效。將146例支氣管結(jié)核患者隨機(jī)分為單純氬氦刀治療組、高頻電刀治療組、冷凍治療組、球囊擴(kuò)張治療組和綜合治療組（高頻電刀或氬氦刀或冷凍治療＋球囊擴(kuò)張）5組，均在全身標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗結(jié)核治療及輔助局部注藥治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行局部微創(chuàng)介入治療。結(jié)果顯示，高頻電刀組平均治療1．18次，有效率30．23%；氬氣刀治療組平均治療1．29次，有效率31．91%；冷凍治療組平均治療0．55次，有效率15．00%；球囊擴(kuò)張組平均治療0．73次，有效率18．69%；綜合治療組平均治療0．83次，有效率96．69%。作者認(rèn)為，支氣管結(jié)核全身藥物治療療效較差，輔助支氣管鏡局部綜合介入治療療效顯著，其療效明顯優(yōu)于經(jīng)支氣管鏡單純介入治療。局部綜合介入治療（高頻電刀或氬氦刀或冷凍治療＋球囊擴(kuò)張）具有治療徹底、并發(fā)癥少、療程短和創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)，容易被患者接受。朱春梅［58］對(duì)31例結(jié)核性氣道狹窄患者選擇性地實(shí)施燒灼、冷凍及高壓球囊擴(kuò)張氣道成形術(shù)，分別于術(shù)前和最后一次治療后當(dāng)天對(duì)狹窄段氣道直徑、臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果31例結(jié)核性氣管狹窄患者根據(jù)氣管狹窄情況選擇聯(lián)合應(yīng)用微波及球襄擴(kuò)張治療、冷凍及球囊擴(kuò)張、微波及冷凍治療，所有患者均解除氣道狹窄，窄段直徑明顯增大，并發(fā)癥輕。作者認(rèn)為，根據(jù)氣道狹窄情況經(jīng)氣管鏡下選擇性聯(lián)合應(yīng)用微波、冷凍及球囊擴(kuò)張治療結(jié)核性支氣管狹窄療效肯定，并發(fā)癥少，值得臨床廣泛應(yīng)用。陶紅艷等［59］回顧分析了82例確診的支氣管結(jié)核氣道阻塞患者療效。在全身常規(guī)抗結(jié)核治療的同時(shí)，聯(lián)用支氣管鏡下介入治療，根據(jù)氣道阻塞狹窄程度選擇沖洗、鉗夾清除、高頻電凝治療及球囊擴(kuò)張術(shù)治療，然后再局部管腔內(nèi)注入抗結(jié)核藥物。結(jié)果82例患者管腔完全通暢54例，管腔輕度狹窄26例，氣道阻塞未改變2例。顯示支氣管鏡下介入治療氣道阻塞的療效確切，能有效解除氣道阻塞，減少肺不張，提高支氣管結(jié)核的治愈率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。患者進(jìn)行鉗夾清除高頻電凝治療及球囊擴(kuò)張術(shù)治療未出現(xiàn)支氣管壁穿孔及出血的并發(fā)癥。作者認(rèn)為支氣管結(jié)核患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物全身化療同時(shí)應(yīng)盡早行支氣管鏡下介入治療。

二、肺結(jié)核

耐藥空洞性肺結(jié)核的介入治療是以往熱門話題，經(jīng)皮肺穿刺介入治療也是爭(zhēng)議較多的介入治療方式，多被國(guó)內(nèi)臨床文獻(xiàn)報(bào)道。為探討經(jīng)纖維支氣管鏡局部注藥加化療治療MDR－TB的臨床療效，宮希濤等［60］將89例 MDR－TB患者隨機(jī)分成治療組47例和對(duì)照組42例，治療組與對(duì)照組采用相同的全身化療方案，治療組每周經(jīng)纖維支氣管鏡局部注入左氧氟沙星0．4g、阿米卡星0．4g、異煙肼0．3g，共6～8次。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收顯效率、有效率分別為51．1%、48．9%、70．2%，優(yōu)于對(duì)照組的26．2%、28．6%、47．6%；治療3個(gè)月和6個(gè)月，治療組肺結(jié)核空洞閉合率分別為28．2%、39．4%，高于對(duì)照組的12．5%、23．4%（P值均＜0．05）。從而得出經(jīng)纖維支氣管鏡局部注藥配合全身化療治療MDR－TB療效較優(yōu)的結(jié)論。許優(yōu)等［61］將60例空洞性肺結(jié)核住院患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組在化療方案基礎(chǔ)上加用C形臂引導(dǎo)下氣管鏡介入治療。結(jié)果顯示，觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率為70．0%（21／30），病灶顯著吸收率為63．3%（19／30），明顯高于對(duì)照組［36．7%（11／30）、33．3%（10／30），P值均＜0．05］。觀察組空洞閉合率為36．7%，明顯高于對(duì)照組（13．3%）（P＜0．05）。兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。作者認(rèn)為，C形臂引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡介入給藥是治療空洞性肺結(jié)核較為有效和安全的治療方法。

三、結(jié)核性胸膜炎

結(jié)核性包裹性胸膜炎及結(jié)核性膿胸是臨床治療的難題，也是臨床醫(yī)生探索的方向。

厲銀平等［62］利用可彎曲胸腔鏡結(jié)合尿激酶進(jìn)行了治療結(jié)核性包裹性胸腔積液嘗試，選擇結(jié)核性包裹性胸腔積液患者72例，隨機(jī)分為胸腔鏡聯(lián)合應(yīng)用尿激酶治療組及單用尿激酶對(duì)照組，每組各36例，治療組采用胸腔鏡介入下治療后再注入尿激酶治療，對(duì)照組只于胸腔內(nèi)注入尿激酶治療。結(jié)果顯示，治療組胸腔積液纖維分隔粘連多房形成發(fā)生率5．6%，低于對(duì)照組（25．0%）；治療組胸腔積液引流量平均為（1100±250）ml，顯著多于對(duì)照組的（700±180）ml，治療組的FEV1／FVC比值及FVC改善率、胸膜厚度改善值較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合尿激酶治療包裹性胸腔積液，可以顯著減少胸腔分隔、粘連、多房形成，減輕胸膜肥厚，以及改善肺功能。

金明華等［63］利用電視胸腔鏡嘗試治療結(jié)核性膿胸，選擇82例早期結(jié)核性膿胸患者，在胸腔鏡下分離粘連，清理膿苔，刮除臟、壁層胸膜上干酪樣物、壞死和肉芽組織，剝除增厚的纖維板，術(shù)中反復(fù)沖洗，術(shù)后充分引流、注藥，同時(shí)進(jìn)行全身抗結(jié)核治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，82例患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT示膿腔消失，肺臟膨脹良好，用力肺活量、第1秒用力肺活量、肺總量與術(shù)前相比明顯改善。結(jié)果表明，胸腔鏡膿胸廓清術(shù)治療纖維素期和纖維機(jī)化早期的結(jié)核性膿胸是安全、有效的方法。

四、支氣管殘端瘺及支氣管胸膜瘺

肺結(jié)核肺切除術(shù)后支氣管殘端瘺及支氣管胸膜瘺（BPF）是臨床難題。Lim等［64］應(yīng)用支氣管鏡向術(shù)后殘端瘺的肺段或遠(yuǎn)端支氣管注射5%乙醇胺溶液1ml，共選擇15例，12例成功閉合瘺口，其中2例肺結(jié)核術(shù)后瘺者1例瘺口閉合。氣管支氣管結(jié)核合并BPF較為罕見，Nemati等［65］報(bào)道1例53歲女性患者，經(jīng)支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)左右主支氣管之間存在瘺口，給予全身抗結(jié)核藥物治療后復(fù)查瘺口愈合。

結(jié)核病的外科治療

從1882年Forlainini首創(chuàng)人工氣胸治療肺結(jié)核至20世紀(jì)40年代，外科手術(shù)曾經(jīng)是治療結(jié)核病的惟一手段。自20世紀(jì)50年代，隨著抗結(jié)核藥物的開發(fā)與應(yīng)用，外科治療主要是針對(duì)那些內(nèi)科治療不能獲得良好效果的難治性結(jié)核患者［66－68］。近年來(lái)，耐藥結(jié)核病尤其是 MDR－TB的流行與傳播，給結(jié)核病的內(nèi)科治療帶來(lái)了很大的困難，在沒有更高效的抗結(jié)核藥物出現(xiàn)之前，手術(shù)治療被再次賦予厚望，薈萃分析顯示外科手術(shù)這一傳統(tǒng)的治療手段再次變得不可或缺［69－71］。

一、外科治療結(jié)核病手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

首先要通過內(nèi)科治療控制患者全身結(jié)核中毒癥狀，使結(jié)核病變處于穩(wěn)定或相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。任何擴(kuò)大結(jié)核外科治療范圍及倉(cāng)促手術(shù)均不可取，否則，會(huì)產(chǎn)生較多或嚴(yán)重的并發(fā)癥［72－73］。諸如肺結(jié)核合并大咯血，脊柱結(jié)核合并截癱的患者宜及早手術(shù)；但對(duì)于肺結(jié)核造成的不可逆病變或可疑肺癌者、肺結(jié)核合并曲菌球、空洞性病變、支氣管狹窄等，應(yīng)擇期手術(shù)；對(duì)于肺結(jié)核合并糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良等要調(diào)整機(jī)體狀態(tài)，待適宜時(shí)再考慮外科介入［68－69，72－73］。

但是，對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)的判斷，內(nèi)外科醫(yī)生仍有著較大的分歧。時(shí)間過久且無(wú)效的內(nèi)科治療，有可能使其對(duì)某些藥物產(chǎn)生耐藥性或結(jié)核播散失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，這種人為的延誤甚至?xí)?dǎo)致患者失去治愈的機(jī)會(huì)。當(dāng)然，術(shù)前化療不充分而過早手術(shù)，可能使結(jié)核播散、膿胸、BPF等術(shù)后并發(fā)癥增多，而其中部分患者可能通過內(nèi)科化療治愈。因此，術(shù)前化療時(shí)間和有效藥物的選擇是影響手術(shù)時(shí)機(jī)的最主要因素。對(duì)耐藥結(jié)核病主要根據(jù)耐藥程度和Mtb計(jì)數(shù)來(lái)決定手術(shù)時(shí)機(jī)。也有作者采用每周監(jiān)測(cè)患者痰涂片熒光染色抗酸桿菌和Mtb計(jì)數(shù)（陽(yáng)性分級(jí)），當(dāng)抗酸桿菌陰性及Mtb計(jì)數(shù)達(dá)到最低值時(shí)，即Mtb計(jì)數(shù)下降后再次上升之前為手術(shù)最佳時(shí)機(jī)［68］。術(shù)前痰Mtb檢查陰性患者的切除標(biāo)本中有27%～100%可找到Mtb。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌在切除標(biāo)本空洞的表面上的巨噬細(xì)胞內(nèi)異?；钴S，此處也是細(xì)菌新的耐藥突變的場(chǎng)所［71］。對(duì)于幾乎所有抗結(jié)核藥物均耐藥的患者，通常在治療1～2個(gè)月內(nèi)即接受手術(shù)治療，以避免結(jié)核病變迅速蔓延至對(duì)側(cè)甚至全身而給手術(shù)治療造成困難［70］。其他部位結(jié)核除非急癥，一般要有效抗結(jié)核治療3個(gè)月以上；肺結(jié)核合適的手術(shù)時(shí)機(jī)是化療后4～6個(gè)月后，此時(shí)痰菌多能轉(zhuǎn)陰，或者即使痰菌仍呈陽(yáng)性，但Mtb計(jì)數(shù)會(huì)降低到適當(dāng)水平，在此段時(shí)間內(nèi)，大部分可逆性病變多已愈合或消退［68－69］。

二、肺結(jié)核的外科治療

1．耐藥肺結(jié)核外科治療：近年來(lái)，外科手術(shù)為耐藥結(jié)核病的治療帶來(lái)新的希望［71］。宋言崢等［74］建立一套簡(jiǎn)單實(shí)用的“LTB－S”最佳手術(shù)時(shí)機(jī)判斷系統(tǒng)，將耐多藥肺結(jié)核外科手術(shù)患者分為Ⅰ類（絕對(duì)手術(shù)適應(yīng)證）、Ⅱ類（相對(duì)手術(shù)適應(yīng)證）、Ⅲ類（無(wú)手術(shù)適應(yīng)證）。通過對(duì)27例肺結(jié)核手術(shù)患者分類及隨訪，認(rèn)為L(zhǎng)TB－S判斷系統(tǒng)有助于 MDR－TB患者最佳手術(shù)適應(yīng)證的判斷，具有實(shí)用的臨床價(jià)值，適宜在臨床中推廣應(yīng)用。Man等［69］報(bào)告45例 MDR－TB手術(shù)治療結(jié)果。手術(shù)的適應(yīng)證包括內(nèi)科治療失敗39例，大咯血3例，可能復(fù)發(fā)的持久性空洞性病灶3例。進(jìn)行了肺葉切除術(shù)30例，4例肺段切除術(shù)和11例空洞成形術(shù)。術(shù)后4周有83%痰涂片轉(zhuǎn)陰；并發(fā)癥6例：3例傷口感染，2例輕微出血和1例輕微氣胸。手術(shù)死亡率為0%。Iddriss等［70］報(bào)告了收治的11例XDR－TB患者。5例手術(shù)，其中2例全肺切除，3例上葉切除。術(shù)后痰菌均轉(zhuǎn)陰，沒有發(fā)生任何并發(fā)癥。4例臨床治愈，1例延遲治療但隨后認(rèn)為可能治愈。結(jié)果表明，通過適當(dāng)?shù)妮o助化療和及時(shí)手術(shù)，病灶位于肺葉或肺上的XDR－TB患者可以達(dá)到一個(gè)低發(fā)病率和死亡率的“治愈”效果。南非學(xué)者報(bào)道了5例XDR－TB患者行肺切除術(shù)治療的療效。結(jié)果顯示，所有的患者痰菌均陰轉(zhuǎn)，4例治愈，1例失訪。作者認(rèn)為如果給予及時(shí)的手術(shù)治療，配合恰當(dāng)?shù)乃幬?，病灶局限在肺葉或肺段的XDR患者還是可以治愈的［70］。Papiashvili等［75］對(duì)接受肺切除術(shù)的MDR－TB患者進(jìn)行了回顧性分析，從而評(píng)價(jià)肺切除術(shù)在MDR－TB患者治療中的效果。19例肺切除術(shù)（8例肺切除，4例肺葉切除，1例肺段切除，6例楔形切除），術(shù)后并發(fā)癥6例（占35．3%，BPF 1例，膿胸2例，長(zhǎng)期氣胸2例，急性腎功能衰竭1例）。術(shù)后早期死亡1例，術(shù)后晚期死亡3例，術(shù)后2年死亡1例。其余12例中治愈9例，2例仍在治療，1例因依從性差失訪。作者認(rèn)為，MDR－TB患者行肺切除術(shù)是一種有效的輔助治療，其并發(fā)癥和死亡率均可以接受。Man等［69］研究認(rèn)為，外科治療 MDR－TB的絕對(duì)適應(yīng)證包括藥物治療失?。ㄓ捎诳斩闯掷m(xù)和肺或肺葉破壞）和大量咯血。適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇和手術(shù)時(shí)機(jī)把握對(duì)防止復(fù)發(fā)和確保療效至關(guān)重要。醫(yī)患配合及抗結(jié)核治療前后良好的依從性可以提高M(jìn)DR－TB治療的成功率。

2．結(jié)核性毀損肺等后遺癥的外科治療：肺結(jié)核引起的肺毀損的治療在臨床上最為棘手。Bai等［76］回顧性分析了172例毀損肺的手術(shù)情況。116例左側(cè)肺毀損，56例右側(cè)肺毀損。110例行全肺切除術(shù)，37例行胸膜肺葉切除，1例行肺葉切除，10例行殘肺切除術(shù)，2例行全肺切除和氣管成形術(shù)，11例行BPF修補(bǔ)和其他手術(shù)，1例行胸廓成形術(shù)。整體的圍手術(shù)期死亡率為2．9%（5／172）。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為18．6%（32／172）。痰菌陰轉(zhuǎn)率為87．8%（43／49），臨床治愈率為91．9%（158／172）。作者認(rèn)為，嚴(yán)格掌握手術(shù)指征，經(jīng)過術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核治療，充分的術(shù)前準(zhǔn)備和精心的術(shù)中操作，毀損肺的手術(shù)治療效果是令人滿意的。Bagheri等［77］報(bào)告了復(fù)雜胸部結(jié)核108例的手術(shù)治療效果。肺實(shí)質(zhì)結(jié)核78例（72．2%），其中毀損肺35例（32．4%），多藥耐藥15例（13．9%），纖維灶10例（9．3%），曲菌球10例（9．3%），痰菌陽(yáng)性的空洞5例（4．6%），瘢痕癌3例（2．8%）；胸膜結(jié)核30例（27．8%）：其中膿胸15例（13．9%），膿胸合并毀損肺8例（7．4%），膿胸合并 BPF 7例（6．5%）。78例肺實(shí)質(zhì)結(jié)核手術(shù)中，肺葉切除術(shù)55例（50．9%），雙肺葉10例（9．3%），全肺切除8例（7．4%），楔形切除5例（4．6%）。胸膜結(jié)核30例（27．8%）中，胸膜剝脫術(shù)加胸膜切除術(shù)15例（13．9%），胸膜剝脫術(shù)加胸膜切除術(shù)加楔形切除術(shù)5例（4．6%），胸膜剝脫術(shù)加胸膜切除術(shù)加肺葉切除術(shù)5例（4．6%）。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為19．4%（21／108），死亡率2．8%（3／108）。術(shù)前痰Mtb陽(yáng)性患者20例，15例為MDR－TB，5例為開放的空洞，術(shù)后除2例MDR－TB痰Mtb檢查仍然陽(yáng)性外，其余18例陰轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)陰率90．0%（18／20）。吳紀(jì)峰等［78］對(duì)58例結(jié)核性毀損肺外科治療進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，胸膜肺全切除術(shù)36例，全肺切除22例。手術(shù)失血350～5500ml，平均1200ml，合并呼吸衰竭5例，無(wú)死亡患者，合并BPF 3例。作者對(duì)手術(shù)指征、手術(shù)操作、圍手術(shù)期的管理等進(jìn)行了討論，認(rèn)為結(jié)核性毀損肺可積極手術(shù)治療，即使是一側(cè)結(jié)核性毀損肺合并對(duì)側(cè)不穩(wěn)定肺結(jié)核，只要有手術(shù)適應(yīng)證也可盡早考慮手術(shù)，但要注意風(fēng)險(xiǎn)，防范手術(shù)并發(fā)癥［79］。Byun等［72］報(bào)告73例肺結(jié)核合并毀損肺患者行胸膜肺切除術(shù)或全肺切除術(shù)的近、遠(yuǎn)期療效，其中同時(shí)合并膿胸48例（包括BPF 12例），曲菌感染11例，MDR－TB 7例。結(jié)果：共有5例患者死亡，手術(shù)死亡率6．8%。死亡原因：術(shù)中心律失常1例，術(shù)后心臟驟停1例，術(shù)后呼吸衰竭3例。術(shù)后并發(fā)癥29例（39．7%），分別為：術(shù)后膿胸12例（16．4%），切口感染4例（5．5%）和術(shù)后出血再次手術(shù)7例（9．6%）。術(shù)前膿胸患者術(shù)后膿胸發(fā)生率增高。有5例患者術(shù)后出現(xiàn)BPF，其中4例發(fā)生在右側(cè)。作者認(rèn)為，BPF惟一的危險(xiǎn)因素是右全肺切除術(shù)。該組患者5年期和10年期的存活率分別為88．9%和76．2%。

3．肺結(jié)核外科治療手術(shù)方式：肺結(jié)核合并結(jié)核性氣管支氣管狹窄是由于支氣管軟骨受損和纖維化引起。由于反復(fù)感染或持續(xù)性咳嗽，臨床上常被忽視和誤診為哮喘或慢性阻塞性肺疾病的氣道狹窄?？蛇x擇纖維支氣管鏡下介入治療，其中包括激光消融術(shù)，球囊擴(kuò)張和支架置入術(shù)。部分患者需要復(fù)雜的支氣管成形術(shù)或氣管支氣管成型手術(shù)，但此類手術(shù)難度大，死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率均較高。左主支氣管切除術(shù)和重 建 （left main bronchus resection and reconstruction，LMBRR）是一個(gè)復(fù)雜的外科手術(shù)，Ragusa等［80］報(bào)告4例LMBRR患者，其中1例患者為結(jié)核性左主支氣管狹窄（LMB）。手術(shù)前6個(gè)月，在硬質(zhì)支氣管鏡下嘗試進(jìn)行了3次球囊擴(kuò)張。手術(shù)采用右側(cè)雙腔氣管插管，左后外側(cè)切口第4肋間入胸。術(shù)中切斷下肺韌帶，完整切開心包，肺門部血管周圍進(jìn)行較好的游離。這些措施使肺上升幾厘米，安全切除超過3／4（4cm）的LMB長(zhǎng)度。吻合口無(wú)張力縫合技術(shù)，是成功愈合的先決條件。術(shù)中對(duì)主動(dòng)脈弓進(jìn)行了牽拉，以完全露出氣管隆突，便于氣管斷端的吻合重建。該患者隨訪30個(gè)月以上，僅出現(xiàn)了輕度的無(wú)癥狀狹窄。手術(shù)入路方法主要有兩種：（1）通過正中胸骨切開術(shù)的前路入胸；（2）通過左側(cè)的后外側(cè)橫向的方式開胸。如果單純從隆突完整暴露考慮，前路正中切口可能是最好的，也有利于近端吻合，但創(chuàng)傷較重；為了左主支氣管遠(yuǎn)端部分涉及的疾病和術(shù)后更好地管理，作者相信，左側(cè)后外側(cè)切口的第4肋間入胸遠(yuǎn)端LMBRR是一個(gè)更為明智的選擇。Takahashi等［81］報(bào)告了1例24歲的女性左主支氣管結(jié)核患者，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)左支氣管開口針孔樣狹窄；99Tcm大顆粒白蛋白灌注掃描表明左肺基本上沒有灌注。由于支氣管遠(yuǎn)端部分軟化，手術(shù)切除了左主支氣管6個(gè)軟骨環(huán)，并行支氣管端端吻合隆凸成形術(shù)。術(shù)后癥狀減輕，2個(gè)月后左肺在很大程度上恢復(fù)了灌注。此后，該患者懷孕并在LMBRR術(shù)后12個(gè)月成功順產(chǎn)。作者認(rèn)為，避免肺實(shí)質(zhì)切除的主支氣管袖狀切除術(shù)，對(duì)恢復(fù)受損的肺功能是一種安全、有效的手術(shù)方式。

Ikeda等［82］報(bào)告了1例53歲男性咯血患者，有肺結(jié)核病史25年，影像學(xué)顯示右肺中上葉毀損，纖維支氣管鏡檢查顯示右主支氣管和中間支氣管狹窄。后外側(cè)切口，胸內(nèi)廣泛粘連。探查除右肺中上葉毀損外，下葉背段也毀損?；颊呓邮芟氯~背段切除及右上葉和中葉袖狀切除術(shù)，切除右上、中葉和下葉背段，切除右主支氣管近端到右側(cè)基底支氣管入口段的狹窄支氣管。用聚丙烯縫線縫合右主支氣管切端膜部，使之端口成為圓形扁平，與基底支氣管入口切端直徑相匹配，然后進(jìn)行端端吻合，手術(shù)順利。術(shù)后6周支氣管鏡檢查結(jié)果顯示愈合良好，吻合口無(wú)狹窄。作者認(rèn)為，主支氣管膜部的處理以及吻合口部位帶蒂肋間肌覆蓋是手術(shù)成功的關(guān)鍵點(diǎn)所在。Yen等［83］評(píng)價(jià)了電視胸腔鏡手術(shù)在肺切除治療肺結(jié)核的可行性。123例患者入組，63例成功使用電視胸腔鏡手術(shù)，60例轉(zhuǎn)為開胸治療。電視胸腔鏡手術(shù)楔形切除術(shù)的數(shù)量明顯較多（P＝0．004）。并且有著出血少、住院時(shí)間短、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)（P＝0．031、0．000、0．022）。電視胸腔鏡手術(shù)更多用于單肺葉切除術(shù)，并較開胸手術(shù)顯著減少住院時(shí)間（P＝0．005）。使用電視胸腔鏡做肺段切除術(shù)明顯少于開胸行肺段切除術(shù)（P＝0．033）。電視胸腔鏡手術(shù)是楔形切除、單肺葉切除術(shù)、簡(jiǎn)單的段切除術(shù)和肺葉切除并楔形切除或段切除術(shù)治療肺結(jié)核的有效方法。Cummings等［66］認(rèn)為，外科手術(shù)在肺結(jié)核治療中將繼續(xù)扮演著不斷變化的、更具挑戰(zhàn)性的角色，微創(chuàng)手術(shù)將在肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核的治療中發(fā)揮越來(lái)越多的作用。

三、胸壁結(jié)核的外科治療

胸壁結(jié)核是外科治療的適應(yīng)證，外科治療的時(shí)機(jī)、手術(shù)方式也是影響其外科轉(zhuǎn)歸的重要方面。胸壁結(jié)核70%～80%有肺結(jié)核病史，20%～60%的患者伴有活動(dòng)性肺結(jié)核。術(shù)前術(shù)后抗結(jié)核治療的持續(xù)時(shí)間一直存在爭(zhēng)議，但術(shù)前抗結(jié)核藥物治療2～3個(gè)月、術(shù)后6～9個(gè)月方案被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)療法［84］。

Deng等［85］收治胸壁結(jié)核120例，113例一期愈合出院，4例術(shù)后出現(xiàn)皮下瘺口，經(jīng)1～2個(gè)月?lián)Q藥治療后愈合，3例術(shù)后2個(gè)月復(fù)發(fā)再次手術(shù)治愈。作者提出了治療胸壁結(jié)核的“6C＋A”手術(shù)策略，即：（1）小心探查病灶（careful exploration of the abscess）；（2）完 全 切 除 （complete resection）；（3）術(shù)腔采用碳酸氫鈉溶液腔內(nèi)沖洗（cavity washing using sodium bicarbonate solution）；（4）覆蓋以肌肉皮瓣（coverage using muscle flap）；（5）連續(xù)抽吸 引 流 （continuous suction and drainage）；（6）加壓包扎（compression dressing）；（7）抗結(jié)核藥物 治 療 （anti－tuberculosis medication）。Keum 等［86］回顧了68例胸壁結(jié)核性膿腫手術(shù)治療的患者，以確定本病的特點(diǎn)，并提出最佳的治療策略。68例患者膿腫切除術(shù)54例，膿腔切除和部分肋骨切除13例，膿腫切除和部分胸骨鎖骨切除1例。16例患者術(shù)后傷口感染，1例患者進(jìn)行二次手術(shù)。復(fù)發(fā)5例（7．35%），進(jìn)行了膿腫切除和部分切除肋骨的再次手術(shù)。作者認(rèn)為，完整的膿腫切除一期縫合填塞傷口可減少術(shù)后并發(fā)癥?？菇Y(jié)核藥物治療可減少?gòu)?fù)發(fā)。錢勇等［87］觀察了120例胸壁結(jié)核外科治療的方法及臨床療效。經(jīng)過術(shù)前正規(guī)抗結(jié)核治療、術(shù)中清理及局部用藥、術(shù)后繼續(xù)抗結(jié)核治療，無(wú)圍手術(shù)期死亡患者，113例切口一期愈合。認(rèn)為應(yīng)用病灶清除術(shù)行胸壁結(jié)核的外科治療是安全可行的。許軍利等［88］回顧性分析了胸壁結(jié)核468例的手術(shù)治療結(jié)果，認(rèn)為，圍手術(shù)期規(guī)范的抗結(jié)核治療，徹底病灶清除，消除殘腔，充分引流，加壓包扎是治愈胸壁結(jié)核的重要措施。

胸壁結(jié)核復(fù)發(fā)率高最主要的原因是病灶清除不徹底和有無(wú)效腔形成［84－85，89］。清創(chuàng)后對(duì)殘腔的處理得當(dāng)與否，是手術(shù)成功的關(guān)鍵。李鵬程等［89］采用真皮瓣填充骨缺損區(qū)和創(chuàng)面直接行負(fù)壓封閉引流（VSD）治療的方式，治療再次復(fù)發(fā)伴有骨組織受累的胸壁結(jié)核患者，取得了較以往采用肌皮瓣修復(fù)胸壁慢性潰瘍更好的療效。8例患者中7例患者創(chuàng)面愈合，術(shù)后復(fù)診未見切口有分泌物或竇道（瘺管）形成。1例術(shù)后1周因胸骨部位皮下積液切口裂開，再次行真皮瓣填充術(shù)后愈合。Zhang等［90］報(bào)告了應(yīng)用帶蒂大網(wǎng)膜移植皮瓣填塞治療一些不能用肌瓣填充的特殊患者，12例患者7例病灶位于胸骨，3例位于左前胸壁，2例位于右前胸壁。所有病灶直徑大于10cm。其中7例為手術(shù)后復(fù)發(fā)病灶。全部患者均順利完成手術(shù)，術(shù)后沒有患者出現(xiàn)反常呼吸運(yùn)動(dòng)或呼吸困難，所有的傷口愈合。住院時(shí)間13～17d（平均14．5d）。隨訪3～24個(gè)月，無(wú)一例復(fù)發(fā)和結(jié)核播散，也無(wú)腹部和胸部并發(fā)癥發(fā)生。

四、結(jié)核性膿胸或包裹性結(jié)核性胸膜炎的外科治療

內(nèi)科療效不佳、纖維板增厚明顯，有明顯膿腔殘留或出現(xiàn)BPF的結(jié)核性膿胸或包裹性結(jié)核性胸膜炎需手術(shù)治療。宋言崢等［91］認(rèn)為對(duì)于局限性膿胸可采用定點(diǎn)清除病灶的方法。不少學(xué)者認(rèn)為，電視胸腔鏡膿胸廓清術(shù)適合治療纖維素期和機(jī)化初期的結(jié)核性膿胸，尤其適合纖維素期結(jié)核性膿胸。電視胸腔鏡手術(shù)顯著優(yōu)勢(shì)在于縮短住院時(shí)間，但死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率沒有減少［63，92］。Yang等［93］利用三維成像技術(shù)對(duì)比開胸組與電視胸腔鏡手術(shù)組胸膜剝脫術(shù)后胸膜厚度，分別為15．3mm和11．1mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．042）。

膿胸并BPF是全肺切除術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥。盡管在過去幾十年肺切除圍手術(shù)期管理取得了一定的進(jìn)展，但找出創(chuàng)傷小并適合所有患者的有效方法十分困難。Bobocea等［94］報(bào)告了1例40歲女性患者，在外院因結(jié)核性毀損肺合并曲菌感染行左全肺切除術(shù)，術(shù)后發(fā)生膿胸并BPF。支氣管鏡檢查顯示支氣管殘端長(zhǎng)度約15mm。該患者縱隔無(wú)病變，無(wú)解剖異常。全麻下行電視輔助縱隔鏡手術(shù)，予以閉合左主支氣管根部支氣管殘端。與經(jīng)胸和經(jīng)胸骨劈開心包入路相比，這種方法創(chuàng)傷最小。當(dāng)然，此種手術(shù)的患者必須嚴(yán)格選擇，支氣管殘端不能小于10mm。即使是有豐富縱隔鏡使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，也要做好立刻轉(zhuǎn)換為開放手術(shù)的準(zhǔn)備。Ahn等［95］報(bào)告18例結(jié)核性膿胸患者的手術(shù)治療效果，術(shù)前診斷8例，10例術(shù)后證實(shí)。其中14例合并BPF。10例有明確手術(shù)史：肺葉切除術(shù)5例，全肺切除2例，膿腔填塞術(shù)1例，胸膜剝脫術(shù)1例，胸廓成形術(shù)1例。4例單純做了胸廓開窗術(shù)（open window thoracostomy，OWT），7例直接做了帶蒂肌瓣換位 填 塞 術(shù) （intrathoracic muscular transposition，IMT），7例做了OWT后經(jīng)過2～4個(gè)月的換藥，再行IMT。14例IMT的帶蒂肌瓣，10例為單瓣，分別為胸大肌2例、前鋸肌4例、背闊肌3例、腹直肌1例；4例需雙瓣，分別為胸大肌和背闊肌1例、背闊肌和前鋸肌3例。14例IMT中，結(jié)核性膿胸合并BPF 11例，術(shù)后1例感染，成功率90．90%（10／11），單純結(jié)核性膿胸未合并BPF 3例手術(shù)均獲成功，總成功率92．86%（13／14）。作者認(rèn)為，IMT對(duì)于合并BPF的慢性結(jié)核性膿胸是一個(gè)有效的治療選擇。

近10年來(lái)，endobronchial watanabe spigot（EWS）在栓塞支氣管治療BPF方面取得了一定的療效，EWS是一種由硅材料制成的6～7mm的顆粒。Dalar等［96］報(bào)告1例收治在ICU的39歲男性呼吸衰竭患者，CT顯示右上巨大空腔和中葉BPF，胸腔積液找到Mtb。呼吸衰竭為結(jié)核性膿胸并BPF所引起的。作者在全麻下經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡Fogarty球囊導(dǎo)管檢查證實(shí)瘺口在中葉段支氣管以遠(yuǎn)；遂利用纖維支氣管鏡和（或）硬式支氣管鏡把2個(gè)直徑分別為7mm和6mm的EWS送入中葉段支氣管，患者需氧量隨即大幅下降，停用無(wú)創(chuàng)通氣并轉(zhuǎn)出ICU。第7天，拔出上胸腔引流管，給予膿胸引流。第50天，膿胸引流停止，纖維支氣管鏡再次取道硬質(zhì)支氣管鏡將2個(gè)EWS取出。無(wú)任何并發(fā)癥發(fā)生。作者認(rèn)為對(duì)結(jié)核性膿胸合并BPF的患者，采用EWS是一項(xiàng)安全有效的治療措施。

五、骨結(jié)核的外科治療

骨關(guān)節(jié)結(jié)核在發(fā)達(dá)國(guó)家已不多見，因此個(gè)案報(bào)道較多。大部分脊柱結(jié)核文獻(xiàn)來(lái)源于發(fā)展中國(guó)家。大多數(shù)作者認(rèn)為脊柱結(jié)核可以通過化療、臥床休息、制動(dòng)等保守治療的方法治愈，但是脊柱后凸畸形、脊柱不穩(wěn)、神經(jīng)刺激癥狀等仍是保守治療難以解決的并發(fā)癥。

1．手術(shù)方式：由于外科手術(shù)是結(jié)核病的輔助治療手段，所以對(duì)于骨關(guān)節(jié)結(jié)核來(lái)講，其手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時(shí)機(jī)都是相對(duì)的。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的手術(shù)方式多種多樣，其選擇決定于病變的特點(diǎn)和患者的訴求。曹燁等［97］認(rèn)為病灶清除術(shù)仍是脊柱結(jié)核基本的外科治療方法，特別是在合并其他部位結(jié)核如膿胸、腎結(jié)核、淋巴結(jié)核等。作者回顧性分析104例復(fù)雜復(fù)合性脊柱結(jié)核患者，對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，采用經(jīng)典病灶清除手術(shù)，對(duì)手術(shù)效果進(jìn)行臨床分析。結(jié)果顯示，104例患者無(wú)死亡及心、肺、肝、腎等器官的嚴(yán)重并發(fā)癥。104例患者中90例是第一次手術(shù)，術(shù)后切口一期愈合82例，一期愈合率91．1%（82／90），其余8例經(jīng)換藥引流愈合，未在同一側(cè)進(jìn)行第二次手術(shù)。外院轉(zhuǎn)來(lái)的14例患者中，分別在對(duì)側(cè)行病灶清除，原刀口行竇道切除術(shù)后治愈。所有患者術(shù)后3個(gè)月復(fù)查血紅細(xì)胞沉降率，均恢復(fù)正常，X線檢查顯示：椎體呈骨性融合者65例，纖維融合者39例。隨訪2年，所有患者均無(wú)復(fù)發(fā)，X線復(fù)查顯示椎體均呈骨性融合，達(dá)到臨床治愈。作者認(rèn)為，謹(jǐn)慎對(duì)待復(fù)雜復(fù)合性脊柱結(jié)核患者的外科治療手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)技巧，在抗結(jié)核藥物治療基礎(chǔ)上，采用經(jīng)典病灶清除手術(shù)治療復(fù)雜復(fù)合性脊柱結(jié)核可以取得滿意療效。Wang等［98］研究認(rèn)為，脊柱結(jié)核首選的手術(shù)方式是病灶清除、植骨及內(nèi)固定。Mak等［99］研究結(jié)果顯示，“香港術(shù)式”包括徹底清創(chuàng)、植骨支撐病變部位等在融合率、矯正脊柱畸形、預(yù)防竇道膿腫復(fù)發(fā)方面有很好的近期、中期及遠(yuǎn)期效果。Pola等［100］認(rèn)為如果沒有椎體畸形和脊柱不穩(wěn)，保守治療的效果更好。外科的手術(shù)適應(yīng)證主要是化療失敗、不斷增大的椎旁膿腫和椎體破壞進(jìn)展超過50%并伴有成角畸形，或者是硬膜囊受壓導(dǎo)致脊髓神經(jīng)功能障礙。此時(shí)所采取的前路病灶清除、植骨和內(nèi)固定是最好的選擇，但是如果椎體超過2個(gè)椎體以上，或者有明顯的后凸畸形或者前路內(nèi)固定困難者，可以采用一期或二期前路病灶清除、植骨和后路內(nèi)固定。作者認(rèn)為，不管哪種手術(shù)方法，其共同的目標(biāo)就是清除感染灶，防止脊柱畸形和神經(jīng)功能障礙。

Zhang等［101］對(duì)17例老年腰骶結(jié)核患者進(jìn)行后路椎間孔腰椎清創(chuàng)、椎間融合術(shù)、后路一期手術(shù)，結(jié)果顯示，平均隨訪時(shí)間為（47．5±17．1）個(gè)月，17例患者術(shù)后無(wú)并發(fā)癥發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)功能有不同程度的改善。平均術(shù)前腰骶角為20．5°±1．7°。術(shù)后腰骶角變?yōu)?9．1°±1．5°。治療前平均血紅細(xì)胞沉降率為（57．4±16．8）mm／1h，所有患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常（9．2±3．1）mm／1h。所有患者在手術(shù)后6～8個(gè)月內(nèi)有骨融合。Wang等［102］評(píng)價(jià)了一期后路置入和前路病灶清除術(shù)治療伴有脊柱后凸畸形的活動(dòng)性脊柱結(jié)核的有效性和安全性。共觀察了13例男性和24例女性患者，所有患者均接受一步式后路固定融合，結(jié)合前路病灶清除和植骨術(shù)，結(jié)合臨床和影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行了分析。平均隨訪33．6個(gè)月，所有患者6～9個(gè)月達(dá)到骨融合。在手術(shù)前和末次隨訪時(shí)平均后凸分別為53．5°和12．6°，平均校正40．9°（78．5%）。神經(jīng)功能恢復(fù)Frankel分級(jí)平均1．5級(jí)。作者認(rèn)為，一期后路置入術(shù)和前路病灶清除與融合術(shù)被證明是一種脊柱結(jié)核患者椎管減壓和矯正后凸畸形安全有效的方法。

Song等［103］評(píng)估了一期前路病灶清除、椎體間融合、骶骨棒內(nèi)固定治療腰骶椎結(jié)核的效果。結(jié)果顯示，外科手術(shù)均獲得成功實(shí)施，無(wú)術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥，無(wú)脊柱結(jié)核復(fù)發(fā)的患者。平均隨訪時(shí)間19．6個(gè)月。腰骶角從術(shù)前12．9°±5．0°平均值增加至術(shù)后21．5°±6．1°，最后隨訪時(shí)腰骶角是20．1°±5．2°（P＜0．001）。視覺模擬評(píng)分和血紅細(xì)胞沉降率都顯著下降，分別從術(shù)前水平（7．3±1．2）分和（37．2±9．6）mm／1h到術(shù)后水平（1．5±0．5）分和（10．4±4．5）mm／1h，以及隨訪最后的測(cè)定（0．6±0．5）分和 （10．5±2．3）mm／1h（P＜0．001）。所有患者的骨性融合發(fā)生在手術(shù)后平均9個(gè)月。結(jié)果表明，一期前路病灶清除、椎間融合和骶骨棒內(nèi)固定是治療腰骶段結(jié)核的一種有效的治療方法。Zhang等［104］報(bào)告了二期手術(shù)治療學(xué)齡兒童腰椎結(jié)核的臨床療效。一期行后路內(nèi)固定術(shù)，二期行前路病灶清除和椎間植骨。所有14例患者均有單一運(yùn)動(dòng)節(jié)段受累。根據(jù)Frankel評(píng)分系統(tǒng)，B級(jí)2例，C級(jí)4例，D級(jí)8例。結(jié)果顯示，術(shù)前局部的畸形角平均為13．8°，術(shù)后為3．4°，隨訪結(jié)束時(shí)為1．5°。除1例患兒在隨訪結(jié)束時(shí)評(píng)分為D級(jí)外，其他患兒的神經(jīng)功能完全恢復(fù)正常。無(wú)患者發(fā)生內(nèi)固定的破損與松動(dòng)。術(shù)后6個(gè)月所有患兒均達(dá)到骨性融合，且無(wú)一例結(jié)核復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，對(duì)患有腰椎或腰骶椎結(jié)核的學(xué)齡兒童患者進(jìn)行分期手術(shù)是安全、有效的，尤其對(duì)于一般情況欠佳的患兒，手術(shù)創(chuàng)傷小，后凸畸形矯形效果佳且并發(fā)癥少。El－Sharkawi等［105］比較了一期后路脊柱環(huán)狀融合內(nèi)固定術(shù)和傳統(tǒng)的前路病灶清除＋側(cè)后方椎體融合術(shù)治療胸腰椎結(jié)核的療效。采用一期后路脊柱環(huán)狀融合內(nèi)固定術(shù)治療了32例活動(dòng)性脊柱結(jié)核患者，并隨訪至少2年。另一組25例患者采用前路病灶清除和融合術(shù)，術(shù)后10～14d后二期行側(cè)后方融合術(shù)。結(jié)果顯示，二期手術(shù)的手術(shù)時(shí)間和住院的持續(xù)時(shí)間平均值明顯延長(zhǎng)，失血量較大。在一期手術(shù)組中，并發(fā)癥發(fā)生率很低。在最后的隨訪中，所有術(shù)前神經(jīng)功能缺損顯示，至少1級(jí)34例患者神經(jīng)功能得到了改善，所有57例用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分有疼痛患者術(shù)后評(píng)分均有了提高。脊柱后凸角度的平均值也大為改善，所有患者均實(shí)現(xiàn)骨性融合，43例（75．4%）患者返回到其得病前狀態(tài)或恢復(fù)工作。作者認(rèn)為，不論一期或二期手術(shù)，脊柱環(huán)狀融合內(nèi)固定術(shù)均是有效的治療胸腰椎結(jié)核的方法。但一期手術(shù)相對(duì)于二期手來(lái)講，手術(shù)時(shí)間短，失血量也少，住院時(shí)間短，術(shù)后并發(fā)癥少。

脊柱結(jié)核的內(nèi)固定方法也不斷變化。Wang等［106］采用后路單節(jié)段固定聯(lián)合前路病灶清除治療單椎體腰椎結(jié)核取得了滿意的療效。Zhang等［107］評(píng)價(jià)一期后路病灶清除、椎體間植骨、內(nèi)固定治療胸椎結(jié)核的臨床療效及可行性。結(jié)果顯示，平均手術(shù)時(shí)間251min，平均失血量780ml。所有患者均進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)間27．5個(gè)月。后凸畸形矯正率79%，矯正角度平均25°，末次隨訪矯正角度丟失1．2°。神經(jīng)功能改善率90．1%。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)血紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白（CRP）恢復(fù)至正常水平。植骨融合率100．0%，治愈率為100．0%。無(wú)脊髓功能損傷，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。作者認(rèn)為，該術(shù)式能滿意地清除病灶，安全地進(jìn)行椎體間植骨，脊柱穩(wěn)定性能得到有效重建，臨床效果良好，是一種值得推廣的手術(shù)方式。Shi等［108］評(píng)價(jià)徹底清創(chuàng)、矯正畸形、植骨融合和內(nèi)固定術(shù)等治療跳躍型多椎體脊柱結(jié)核的療效。結(jié)果顯示，所有患者平均隨訪5年，手術(shù)后脊柱后凸畸形矯正率為67．7%，隨訪結(jié)束后的復(fù)位丟失率為8．2%；27例血紅細(xì)胞沉降率和CRP在治療后5．8個(gè)月恢復(fù)正常，術(shù)后5個(gè)月發(fā)生骨融合；11例伴有神經(jīng)損傷者在隨訪結(jié)束時(shí)恢復(fù)到E級(jí)。作者認(rèn)為，包括徹底清創(chuàng)、矯正畸形、植骨融合和內(nèi)固定術(shù)的病椎間手術(shù)可有效地治療跳躍型多椎體脊柱結(jié)核。

2．后凸畸形的矯正：脊柱結(jié)核約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者數(shù)的50%，脊柱結(jié)核合并后凸畸形是脊柱結(jié)核的特有表現(xiàn)，且對(duì)脊髓和肺功能均有潛在的損傷作用，手術(shù)治療可以對(duì)嚴(yán)重后凸畸形進(jìn)行矯正，對(duì)脊髓進(jìn)行前路減壓并切除結(jié)核破壞的椎體，可以有效地預(yù)防后期截癱的發(fā)生。Issack等［109］認(rèn)為，大約5%的脊柱結(jié)核會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后凸畸形而引起疼痛、脊髓受壓和心肺功能障礙。作者通過對(duì)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，認(rèn)為導(dǎo)致脊柱結(jié)核后凸畸形的危險(xiǎn)因子是兒童時(shí)期患病、多椎體破壞和胸椎受到波及。這些并發(fā)癥可通過早期診斷和治療得以預(yù)防而不遺留一點(diǎn)后凸畸形。當(dāng)脊柱后凸畸形超過50°時(shí)，就需要外科糾正以維持脊柱的節(jié)段平衡，前路、后路或者前后路聯(lián)合等手術(shù)方法及椎體切除用于糾正脊柱畸形和恢復(fù)平衡。

較多的文獻(xiàn)報(bào)道了前入路、后入路或者前后聯(lián)合入路治療脊柱結(jié)核，其治療效果并沒有大的區(qū)別，后方入路可能對(duì)畸形矯正更有優(yōu)勢(shì)。Pu等［110］報(bào)道了47例胸腰椎結(jié)核手術(shù)，對(duì)此進(jìn)行了研究，作者回顧性地分析了47例胸腰椎結(jié)核行病灶清除、椎間自體骨植入和內(nèi)固定手術(shù)患者，并對(duì)前、后入路進(jìn)行了比較，通過手術(shù)時(shí)間、骨融合、術(shù)中失血量、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥、神經(jīng)功能障礙及畸形角度的矯正等方面進(jìn)行了對(duì)比。通過回顧性文獻(xiàn)分析（2004—2010年），47例胸腰椎結(jié)核分別分為兩組，A組為25例，為后入路；B組為22例，為前入路，均行病灶清除、自體骨椎間植骨和內(nèi)固定手術(shù)。結(jié)果：所有患者經(jīng)過12～62個(gè)月的隨訪，在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥、骨融合、神經(jīng)功能障礙和畸形角度糾正方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），兩組都獲得了較好的臨床效果。結(jié)論：經(jīng)由后路進(jìn)行椎體病灶清除、椎間植骨和內(nèi)固定是一種可選擇的方法，后方入路完全可以滿足病灶清除的要求。另外，后方入路還可以防止畸形糾正角度的丟失。張宏其等［111］對(duì)單純后路病灶清除椎體間植骨融合內(nèi)固定治療脊柱結(jié)核的適應(yīng)證及療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。作者總結(jié)了2004年1月至2010年1月采用單純后路病灶清除、植骨融合釘棒內(nèi)固定術(shù)與前后路聯(lián)合病灶清除植骨融合術(shù)治療的308例符合該術(shù)式適應(yīng)證的脊柱結(jié)核患者的臨床資料。比較兩種術(shù)式的住院時(shí)間、住院費(fèi)用、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用、術(shù)中出血量、后凸畸形矯正率、復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率、日本骨科學(xué)會(huì)（JOA）評(píng)分、植骨融合情況，采用3／6／9隨訪方式，即術(shù)后3、6、9個(gè)月隨訪，以后每年復(fù)查1次。結(jié)果：隨訪24～48個(gè)月，平均（35．14±9．79）個(gè)月。兩種術(shù)式植骨均獲得融合，兩種術(shù)式各有1例竇道形成。按JOA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效、植骨融合時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：對(duì)于有適應(yīng)證的脊柱結(jié)核，單純后路術(shù)式是一種安全有效、簡(jiǎn)便快捷的手術(shù)方式，在后凸畸形矯正、住院費(fèi)用、住院時(shí)間、手術(shù)時(shí)間以及術(shù)中出血量等方面明顯優(yōu)于前后路聯(lián)合術(shù)式。

Boachie－Adjei等［112］對(duì)脊柱結(jié)核導(dǎo)致的后凸畸形晚期手術(shù)治療進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，并對(duì)不同手術(shù)方法進(jìn)行分析對(duì)比。結(jié)果顯示，脊柱后凸畸形可以發(fā)生在急性結(jié)核感染的早期，也可發(fā)生在愈合的晚期。脊柱的僵直和慢性肺部疾病是晚期手術(shù)的額外指征。在急性期，一般采用前路手術(shù)的方法，而在晚期，宜采用胸膜外路徑，如前側(cè)路或直接后路手術(shù)。三柱截骨術(shù)是惟一可行的畸形矯正術(shù)，后路椎體切除術(shù)（PVCR）是嚴(yán)重后凸畸形的首選手術(shù)方案，神經(jīng)損傷（后期截癱）的預(yù)后取決于脊髓的膠質(zhì)增生程度。Liu等［113］評(píng)價(jià)手術(shù)治療結(jié)核性頸椎、頸胸段脊柱后凸畸形的療效及并發(fā)癥。10例患者進(jìn)行了前路病灶清除并髂骨自體植骨術(shù)。2例頸胸段后凸畸形患者進(jìn)行了后路固定融合術(shù)。結(jié)果顯示，平均手術(shù)時(shí)間為117．5min（80～200min），平均失血量110ml（50～300ml）。后凸畸形角度從術(shù)前的42．58°（30°～67°）減少到－8°（－15°～11°）。根據(jù)日本骨科學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分及視覺模擬評(píng)分，術(shù)后所有患者的神經(jīng)功能均有所提高。所有患者隨訪均獲得穩(wěn)固的融合，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)果表明，對(duì)于脊柱后凸畸形患者，抗結(jié)核治療后對(duì)頸椎結(jié)核進(jìn)行一期前路病灶清除及融合術(shù)及對(duì)頸胸椎結(jié)核進(jìn)行單一后路融合術(shù)是切實(shí)可行的。

3．微創(chuàng)手術(shù)：微創(chuàng)技術(shù)如電視胸腔鏡也可以用于胸椎結(jié)核的外科治療。Kapoor等［114］報(bào)道了30例經(jīng)電視胸腔鏡治療脊柱結(jié)核患者，并對(duì)其進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪。這些患者平均年齡33．5歲（15～60歲），都有外科手術(shù)適應(yīng)證，在常規(guī)抗結(jié)核化療后經(jīng)由胸壁3個(gè)孔，在電視胸腔鏡下進(jìn)行脊柱減壓或脊柱融合。通過對(duì)失血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后切口疼痛、住院時(shí)間、神經(jīng)功能恢復(fù)和脊柱畸形進(jìn)展等方面對(duì)所選患者進(jìn)行評(píng)估，隨訪時(shí)間至少5年。平均手術(shù)時(shí)間是158．8min（90～220min），平均失血量是296．7ml（200～450ml）。10例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，平均隨訪時(shí)間80個(gè)月（60～90個(gè)月）。Kyphus角增加7．5°，95%的患者獲得了滿意的效果。作者認(rèn)為電視胸腔鏡手術(shù)下行前路病灶清除和椎間植骨融合是可行的、安全的，和常規(guī)開胸治療脊柱結(jié)核比較，在失血量、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率方面有明顯的優(yōu)勢(shì)。Büyükbebeci等［115］對(duì)12例脊柱結(jié)核合并腰大肌膿腫患者進(jìn)行了腹腔鏡下膿腫引流術(shù)聯(lián)合藥物治療。全部過程在全麻下側(cè)臥位進(jìn)行。術(shù)中對(duì)腰大肌膿腫進(jìn)行清除，術(shù)后留置1根粗橡膠引流管。所有患者根據(jù)培養(yǎng)及藥敏和PCR結(jié)果明確診斷及制定治療方案。結(jié)果顯示，所有患者3～6個(gè)月后臨床和影像學(xué)完全緩解，且未發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。作者認(rèn)為，腹腔鏡下膿腫引流術(shù)治療腰大肌膿腫具有恢復(fù)快、創(chuàng)傷小、無(wú)輻射、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)不僅可以應(yīng)用在清除冷膿腫方面，也有望應(yīng)用在其他腰椎區(qū)病變。

4．兒童脊柱結(jié)核的手術(shù)治療：兒童脊柱結(jié)核也并不少見，新的外科手術(shù)方法逐漸用于兒童脊柱結(jié)核。Mehrotra等［116］報(bào)道了1997—2011年收治的29例顱椎聯(lián)合處結(jié)核患兒，這些患兒診治于神經(jīng)外科。29例患兒中女18例，男11例，年齡4～18歲。隨訪時(shí)間2個(gè)月到2．7年。作者對(duì)這些患兒的脊柱后凸畸形在術(shù)前從放射學(xué)的角度進(jìn)行分級(jí)，分為1～4級(jí)，癥狀和體征較輕的1～2級(jí)患兒保守治療，重癥患兒3～4級(jí)需要手術(shù)治療。結(jié)果顯示，患兒在最后的隨訪中，癥狀和體征都得到了明顯的改善?；疾〕跗冢ㄗh其保守治療，如保守治療失敗，可考慮外科手術(shù)。結(jié)論為脊柱結(jié)核合并后凸畸形是兒童最常見的合并癥。如何防止治愈后的脊柱結(jié)核的后突畸形特別是晚期截癱的發(fā)生是值得注意的。患者可能從先天性后突畸形的治療中獲益。Deshpande等［117］報(bào)道12例兒童脊柱結(jié)核愈合后的患兒，采用后路植骨融合的方法阻止了脊柱后凸畸形的發(fā)生，作者認(rèn)為這是一種簡(jiǎn)單、易行、效果良好的方法。Moon等［118］回顧性分析了30年來(lái)（1971—2004年）124例無(wú)后凸畸形和多發(fā)部位結(jié)核的兒童脊柱結(jié)核患兒。124例患兒中，頸椎36例，頸胸椎4例，胸椎53例，腰椎和腰骶椎31例。年齡2～15歲，91例患兒給予保守治療。33例給予外科治療包括局部病灶清除23例，后路椎間鋼絲固定4例，節(jié)段鋼絲加鋼棍固定14例。1971—1975年 間，采 用 3HSPa／15HPa 方 案 18 個(gè) 月。1976—2004年間，采用12個(gè)月（12HRZ或12HREZ）方案抗結(jié)核治療，平均隨訪時(shí)間是5．7年。所有患兒都獲得治愈和自然康復(fù)。1971—1975年組，在化療18個(gè)月時(shí)治愈，1976—2004年組，在化療12個(gè)月時(shí)治愈。只有10例患兒獲得椎間融合性治愈。椎體生長(zhǎng)層的破壞不可避免地導(dǎo)致了后凸畸形的出現(xiàn)。結(jié)論為只有通過影響椎體生長(zhǎng)層的改變，才有可能達(dá)到椎體的形狀的改變和角度的修正，而后路內(nèi)固定可糾正或預(yù)防后凸畸形的發(fā)展。盡管后路內(nèi)固定術(shù)是一種新的趨勢(shì)，但對(duì)于活動(dòng)性結(jié)核病尤其對(duì)于那些不穩(wěn)定、進(jìn)展快速的后凸畸形或術(shù)前已有后凸畸形的早期脊柱結(jié)核患者，應(yīng)保留前路徹底的病灶清除術(shù)聯(lián)合后路機(jī)械內(nèi)固定術(shù)。Eisen等［119］認(rèn)為兒童脊柱結(jié)核需要多學(xué)科的管理和治療，化療時(shí)間至少需要12個(gè)月，特別是在病變廣泛、耐藥等情況下。

5．耐藥骨結(jié)核的手術(shù)治療：脊柱結(jié)核是最常見的肺外結(jié)核，但對(duì)脊柱結(jié)核耐藥情況報(bào)道較少。Li等［120］回顧性分析35例耐藥脊柱結(jié)核的臨床特征及藥敏模式、外科與個(gè)體化化療結(jié)合治療的成果，隨訪的平均周期為35．8個(gè)月。35例中包括13例復(fù)治患者。12例為 MDR－TB患者，其余23例為非MDR－TB患者。術(shù)前接受化療時(shí)間分別為（14．50±2．00）（0～60）個(gè)月和（4．56±1．54）（0～74）個(gè)月。32例接受開放手術(shù)，3例經(jīng)皮穿刺引流和局部化療?；颊咝g(shù)后接受個(gè)體化化療平均時(shí)間為23．6個(gè)月。6例局部復(fù)發(fā)。在末次隨訪，33例患者已治愈，其他2例仍在接受化療。作者認(rèn)為，通過外科和個(gè)體化化療聯(lián)合的方式，治療耐藥脊柱結(jié)核嚴(yán)重并發(fā)癥和預(yù)防獲得性耐藥，是可行的。

六、結(jié)腦的外科治療

目前，結(jié)腦合并腦積液（TBMH）的外科治療方法主要有腦室外引流術(shù)、腦室腹膜分流術(shù)及內(nèi)窺鏡三腦室造瘺術(shù)等，但這幾種方法尚存爭(zhēng)議，無(wú)統(tǒng)一治療指南。Lin等［121］觀察了奧馬耶（Ommaya）貯器植入術(shù)對(duì)兒童TBMH的治療效果，按操作規(guī)范植入貯器后，用注射器刺入皮下的Ommaya貯器排放腦脊液，每次10～20ml，每日1～2次；也可根據(jù)高顱壓的臨床癥狀和腦室的大小來(lái)調(diào)節(jié)腦脊液排放量和排放頻率；術(shù)后第二天起，用注射器通過貯器向腦室內(nèi)注射異煙肼5～20mg、地塞米松1mg、鹽水5ml，每2～3天1次；經(jīng)過6個(gè)月的抗結(jié)核治療，連續(xù)2次化驗(yàn)?zāi)X脊液正常，CT或MRI檢查提示腦室大小正常，患者無(wú)腦積液癥狀，取出貯器，隨訪8～21個(gè)月。結(jié)果提示：9例患兒（75%）治療效果理想，2例（16．7%）遺留嚴(yán)重的后遺癥，1例（8．3%）最終死亡；此方法對(duì)6例（100．0%）Ⅱ期結(jié)腦（Palur分期）患兒均有效，對(duì)3例（50．0%）Ⅲ期、Ⅳ期結(jié)腦患兒無(wú)效；8例患兒于術(shù)后6～15個(gè)月（平均7．7個(gè)月）取出貯器，其中5例（83．3%）為Ⅱ期結(jié)腦，3例（75%）為Ⅲ期結(jié)腦；貯器在4例患兒顱內(nèi)永久留置，其中3例行腦室腹膜分流術(shù)，1例死亡；3例患兒出現(xiàn)貯器相關(guān)的并發(fā)癥，1例發(fā)生堵塞，用生理鹽水沖洗后恢復(fù)使用；1例取出貯器后出現(xiàn)腦室內(nèi)出血，但經(jīng)保守治療后康復(fù)；1例出現(xiàn)皮下貯器周圍輕微腦脊液外漏，經(jīng)抽取腦脊液和加壓后消失；無(wú)一例發(fā)生顱內(nèi)感染。因此，作者認(rèn)為，Ommaya貯器植入術(shù)相對(duì)于其他幾種外科手術(shù)方法，操作簡(jiǎn)單、安全，尤其適用于Ⅱ期結(jié)腦并腦積液或部分短期治療可緩解的輕中度腦積液的Ⅲ期結(jié)腦患兒。但此觀察患者的例數(shù)較少，且無(wú)對(duì)照組，其可信度尚需進(jìn)一步探討。另一項(xiàng)研究認(rèn)為，對(duì)于結(jié)腦合并腦栓塞及腦積液的患者，應(yīng)慎重選擇腦室外引流術(shù)的治療方法，Clemente等［122］對(duì)22例結(jié)腦并腦積液行腦室外引流術(shù)的患者進(jìn)行回顧性研究，單變量分析提示，入院時(shí)存在腦栓塞、格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分≤8分、年齡＞30歲、晚期結(jié)腦等，與患者死亡率密切相關(guān)，其中，入院時(shí)存在腦栓塞可能是引起死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素；此研究發(fā)現(xiàn)有10例（45．5%）入院時(shí)存在腦栓塞，短期死亡率（住院期間死亡）達(dá)100．0%，死亡者生存時(shí)間平均5．5d（2～42d）；未合并腦栓塞者短期死亡率41．7%，前者是后者的5．4倍。研究認(rèn)為，腦室外引流治療可能對(duì)預(yù)后有重要的影響，腦脊液改道可能會(huì)改變受損血管系統(tǒng)的血液動(dòng)力學(xué)，從而可能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)某個(gè)特殊區(qū)域的局部缺血情況加重，但這只是一個(gè)理論上的分析，并無(wú)對(duì)照組觀察比較。同時(shí)其局限性在于樣本例數(shù)較少，并且觀察對(duì)象均為ICU患者，是否具有代表性尚需進(jìn)一步探討。

耐藥結(jié)核病的治療

WHO的資料顯示，全球17%的初治患者至少對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥，大約3．3%的初治患者為MDR－TB患者，某些國(guó)家60%以上的復(fù)治患者為MDR－TB患者，5%的MDR－TB患者為XDR－TB患者［123］。有學(xué)者提出了全耐藥結(jié)核?。╰otally drug－resistant tuberculosis，TDR－TB）或極端耐藥結(jié)核?。╡xtremely drug－resistant tuberculosis，XXDR－TB）的 術(shù)語(yǔ)，指的是對(duì)目前一線和二線抗結(jié)核藥物全部耐藥的結(jié)核?。?24］。2012年耐藥結(jié)核病治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下4個(gè)方面。

一、治療方案

Rey－Jurado等［125］體外評(píng)價(jià)兩組抗結(jié)核方案的療效。A組HRE，B組OfxRE。選擇了12株耐異煙肼或耐鏈霉素、異煙肼的耐藥菌株和11株敏感菌株。結(jié)果顯示，兩種組合對(duì)耐藥菌株均有一定的效果，而含氧氟沙星的方案效果更佳，故可用于對(duì)異煙肼敏感和耐藥的患者。韓國(guó)Asan醫(yī)療中心采用含利福布丁方案治療14例利福布丁敏感的MDR－TB患者，并與42例利福布丁耐藥的MDR－TB患者進(jìn)行比較，兩組的治療成功率分別為85．7%、52．4%（P＝0．032）；失敗率分別為40．5%、14．3%（P＝0．032）。提示利福布丁可用于治療對(duì)利福布丁敏感的 MDR－TB患者［126］。劉朋沖等［127］評(píng)價(jià)利福布丁治療MDR－TB患者的臨床療效及安全性。將符合選例標(biāo)準(zhǔn)的MDR－TB患者隨機(jī)分為兩組，治療組含利福布丁，對(duì)照組含利福噴丁，同時(shí)聯(lián)用其他相同的抗結(jié)核藥物包括力克菲蒺、左氧氟沙星、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、阿米卡星，療程18個(gè)月。結(jié)果顯示，滿療程時(shí)，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為73．91%，高于對(duì)照組痰菌陰轉(zhuǎn)率63．64%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組病灶顯效率為52．18%，有效率為78．26%；對(duì)照組病灶顯效率為47．73%，有效率為72．73%，治療組顯效率及有效率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率接近。

耿書軍等［128］比較和評(píng)價(jià)了含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案對(duì)老年耐多藥肺結(jié)核（MDR－PTB）患者的治療效果及安全性。將80例老年痰菌陽(yáng)性的MDR－PTB患者進(jìn)行隨機(jī)分組比較，結(jié)果顯示癥狀改善情況及滿3個(gè)月時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率，莫西沙星組為65．0%，高于左氧氟沙星組（40．0%），兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，滿18個(gè)月時(shí)分別為77．5%、72．5%。療程末影像檢查顯示病灶吸收有效率如下：莫西沙星組為72．5%，左氧氟沙星組為65．0%；空洞閉合的有效率分別為65．0%、52．5%。莫西沙星組不良反應(yīng)發(fā)生率為30．0%，左氧氟沙星組為37．5%。說明莫西沙星對(duì)老年MDR－PTB的治療是有效且安全的。吳樹才等［129］比較和評(píng)價(jià)了含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案聯(lián)合母牛分枝桿菌菌苗對(duì)MDR－PTB的治療效果及安全性，將78例痰菌陽(yáng)性的MDR－PTB患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組（含莫西沙星方案）與對(duì)照組（含左氧氟沙星方案），兩組于治療期間前6個(gè)月均加用母牛分枝桿菌菌苗。結(jié)果治療滿2個(gè)月時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率、治療滿4個(gè)月時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病灶吸收好轉(zhuǎn)率、空洞閉合率，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

王懷沖等［130］使用氯法齊明聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療MDR－PTB，72例 MDR－PTB患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，治療6個(gè)月末試驗(yàn)組的涂陽(yáng)陰轉(zhuǎn)率、培陽(yáng)陰轉(zhuǎn)率、病灶顯著吸收率分別為81．3%、84．4%、37．5%，均高于對(duì)照組的57．5%、62．5%、15．0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；癥狀改善情況兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。說明聯(lián)合氯法齊明方案治療MDR－PTB可以提高療效、縮短療程，特別是在強(qiáng)化期具有明顯的優(yōu)勢(shì)。美羅培南／克拉維酸用于治療結(jié)核病的經(jīng)驗(yàn)很少，來(lái)自意大利的學(xué)者采用病例對(duì)照的研究方法比較了含利奈唑胺、美羅培南／克拉維酸及不加美羅培南／克拉維酸治療 MDR／XDR－TB的有效性，發(fā)現(xiàn)加美羅培南／克拉維酸組痰涂片陰轉(zhuǎn)率（87．5%）明顯高于對(duì)照組（56．3%）（P＝0．02），痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率（83．8%）高于對(duì)照組（62．5%）（P＝0．06）［131］。

臨床報(bào)道認(rèn)為利奈唑胺對(duì)MDR－TB和XDR－TB可能有效，其臨床應(yīng)用逐漸增多。Lee等［5］入選了39例痰培養(yǎng)陽(yáng)性的XDR－TB患者，隨機(jī)分為兩組，第一組為入組后立即加利奈唑胺600mg／d，第二組為延遲2個(gè)月加利奈唑胺600 mg／d，兩組患者基礎(chǔ)治療方案不變，觀察入組后4個(gè)月的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率。一旦患者痰涂片陰轉(zhuǎn)或入組后完成4個(gè)月的治療，又進(jìn)行第二次隨機(jī)分組，分為利奈唑胺600mg／d治療組，及300mg／d治療組，共治療18個(gè)月。結(jié)果顯示，入組4個(gè)月后，立即加利奈唑胺組79%的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，延遲加利奈唑胺組35%的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)（P＝0．001）。87%的患者在加利奈唑胺后的6個(gè)月內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。82%的患者出現(xiàn)與利奈唑胺可能有關(guān)或很可能有關(guān)的不良反應(yīng)，其中3例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停用利奈唑胺。接受利奈唑胺300mg／d的患者不良反應(yīng)發(fā)生率少于接受利奈唑胺600mg／d的患者。作者認(rèn)為，利奈唑胺用于治療難治性XDR－TB，可提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，但必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。Sotgiu等［132］對(duì)含利奈唑胺方案治療MDR－TB的有效性、安全性和耐受性做薈萃分析。121例患者的治療成功率為81．8%，死亡率為14．1%，失敗率為5．1%。利奈唑胺每日劑量≤600mg與＞600mg的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。58．9%的患者出現(xiàn)了與利奈唑胺有關(guān)的不良反應(yīng)，其中68．4%屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，每日劑量＞600mg時(shí)不良反應(yīng)明顯增多。

前蘇聯(lián)MDR－TB的發(fā)病率很高，有作者評(píng)價(jià)了來(lái)自愛沙尼亞和俄羅斯兩國(guó)MDR－TB的治療費(fèi)用和成本效益。共選取兩組患者，一組患者根據(jù)WHO于2001—2002年頒布的指南給予治療，另一組患者均是在指南頒布前接受的治療。根據(jù)指南治療的患者，在愛沙尼亞和俄羅斯的治愈率分別為61%、76%，平均每例患者的治療費(fèi)用分別為8974美元和10 088美元。未根據(jù)指南治療的患者，兩地的治愈率分別為52%、15%，平均每例患者的治療費(fèi)用分別為4729美元和2282美元。所以，MDR－TB的治療能夠體現(xiàn)成本效益，并需要國(guó)家投入大量的資金［133］。在美國(guó)，治療方案的長(zhǎng)短因耐藥程度的不同而不同。對(duì)藥物敏感的結(jié)核病患者一般采用6～9個(gè)月的方案治療，單耐利福平的患者采用18個(gè)月的方案治療，MDR－TB患者治療至痰菌陰轉(zhuǎn)后18～24個(gè)月［134］。

二、治療轉(zhuǎn)歸

Laniado－Laborín等［135］分析了墨西哥一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)42例 MDR－TB患者的轉(zhuǎn)歸，平均耐（4．15±1．3）種藥物，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間平均（3．4±1．6）個(gè)月，治愈率47．5%，死亡率7．5%，失訪率2．5%。尼泊爾國(guó)家結(jié)核病中心對(duì)477例MDR－TB患者的治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，79%的患者痰涂片陰轉(zhuǎn)，57%的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。因?yàn)?3%的患者中斷治療，故最終治愈率僅32%。年齡、性別、宗教信仰均與治愈率無(wú)關(guān)［136］。

對(duì)于MDR－TB合并艾滋病的患者，越來(lái)越強(qiáng)調(diào)兩病同時(shí)治療。Satti等［137］研究了94例MDR－TB合并艾滋病患者的治療情況，認(rèn)為早期、兩病同時(shí)治療可以達(dá)到不錯(cuò)的治療效果，但嚴(yán)重低體質(zhì)量指數(shù)的患者，治療失敗和死亡的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。Shenoi等［138］對(duì)XDR－TB合并HIV感染的患者生存時(shí)間進(jìn)行了回顧性對(duì)照研究，將142例XDR－TB患者分為診斷后180d內(nèi)生存及死亡兩組。生存組的中位生存期為565d，死亡組的中位生存期為34d。對(duì)其中129例合并HIV陽(yáng)性的患者進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，痰涂片陰性、無(wú)需頻繁復(fù)查常規(guī)指標(biāo)、CD4＞200／mm3、接受ART是提高患者生存率的獨(dú)立因素。作者認(rèn)為通過調(diào)整政策，盡可能地規(guī)避危險(xiǎn)因素可以提高這類患者的生存率。

三、療效評(píng)估及影響因素

Cavanaugh等［139］研究了俄羅斯192例 MDR－TB與療效有關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致治療失敗的獨(dú)立因素有治療強(qiáng)化期出現(xiàn)3次或以上治療中斷、嗜酒或有藥癮者。因此應(yīng)提高患者依從性，保證強(qiáng)化期治療的順利進(jìn)行，同時(shí)給患者正確的宣傳教育（簡(jiǎn)稱“宣教”），糾正不良習(xí)慣。Kurbatova等［140］分析了菲律賓、秘魯、俄羅斯、拉脫維亞、愛沙尼亞等5個(gè)國(guó)家MDR－TB患者與治療不良結(jié)局有關(guān)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)與死亡有關(guān)的獨(dú)立因素為＞45歲、HIV感染、肺外結(jié)核、曾使用過氟喹諾酮類藥物、對(duì)硫胺類藥物耐藥、基線痰涂片陽(yáng)性、治療3個(gè)月末痰培養(yǎng)陽(yáng)性。與治療失敗有關(guān)的因素有空洞形成、對(duì)氟喹諾酮類及硫胺類藥物耐藥、治療3個(gè)月末痰培養(yǎng)陽(yáng)性。與治療中斷有關(guān)的獨(dú)立因素有無(wú)正當(dāng)職業(yè)、流浪漢、監(jiān)禁、嗜酒、基線痰涂片陽(yáng)性。Gler等［141］回顧性研究了583例MDR－TB患者治療情況，其中有88例治療中斷，平均發(fā)生在第289天，多參數(shù)分析后提示服用5種以上的藥物與治療中斷率具有顯著相關(guān)性（P＜0．001），而不住院的居家治療，定期就近門診隨訪，可明顯降低治療中斷率（P＜0．001），這種模式值得進(jìn)一步研究和推廣。

Bl?ndal等［142］采用前瞻性方法，入選211例 MDR－TB及XDR－TB患者，治愈率61．1%，治療中斷率22．3%，失敗率8．5%，死亡率8．1%。隨訪8年后發(fā)現(xiàn)在治愈患者中有8．5%復(fù)發(fā)，XDR－TB和 MDR－TB兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往有結(jié)核病治療史、對(duì)所有注射劑耐藥、對(duì)絕大多數(shù)藥物耐藥會(huì)增加 MDR－TB和 XDR－TB復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Lee等［143］對(duì)90例治愈或完成治療的 MDR－TB患者進(jìn)行了2～3年的隨訪，4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間分別為治療結(jié)束后第4、12、18及19個(gè)月。值得注意的是，這4例患者均屬于完成治療而不是治愈的患者。Toczek等［144］對(duì)31個(gè)國(guó)家，75個(gè)包含18 294例患者的研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，耐藥結(jié)核病治療的失訪率從0．5%到56%不等，平均14．8%。低失訪率與全程督導(dǎo)治療及患者的受教育程度較高有關(guān)。目前有助于患者完成療程的干預(yù)措施很少，即便有一些措施，但是否見效證據(jù)也不足。

耐藥類型與治療效果有一定的相關(guān)性。224例來(lái)自印度某家胸科醫(yī)院的MDR－TB患者中，最常見的耐藥類型為對(duì)4種一線藥物全部耐藥，占65．2%，其次是同時(shí)耐鏈霉素、異煙肼、利福平，占17．4%。但值得注意的是，對(duì)4種一線藥物全部耐藥的患者與其他耐藥類型比較，痰培養(yǎng)早期陰轉(zhuǎn)率及治愈率均較高［145］。

四、新方案

由日本大冢制藥有限公司研發(fā)的delamanid是一種硝基咪唑類衍生物，對(duì)Mtb具有很強(qiáng)的殺菌活性。全球多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)共選取了481例MDR－TB（包括XDR－TB）患者，用delamanid加其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合用藥，與含安慰劑的對(duì)照組比較，治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯提高（P＜0．05），該藥引發(fā)的不良反應(yīng)主要為QT間期延長(zhǎng)［3］。到目前為止，481例參加臨床試驗(yàn)的患者中，421例已完成了2年的抗結(jié)核治療，192例曾接受了＞6個(gè)月含delamanid的方案，治療成功率為74．5%，死亡率降至1．0%。229例接受了＜2個(gè)月含delamanid的方案，治療成功率為55．0%，死亡率為8．3%（P＜0．001）。這一臨床試驗(yàn)說明，delamanid與其他藥物聯(lián)合治療 MDR－TB及XDRTB患者有助于提高療效，降低死亡率［146］。

Diacon等［1］采用含貝達(dá)喹啉方案治療47例 MDR－TB患者，研究分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，抗結(jié)核方案治療開始后分別加貝達(dá)喹啉或安慰劑口服8周，療程均為2年。試驗(yàn)組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間明顯縮短。試驗(yàn)組除26%的患者主訴惡心外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅1例患者采用貝達(dá)喹啉治療后出現(xiàn)了聯(lián)用藥物獲得性耐藥，而對(duì)照組有5例患者出現(xiàn)了聯(lián)用藥物獲得性耐藥。對(duì)照組有4例出現(xiàn)氧氟沙星獲得性耐藥，而貝達(dá)喹啉治療組無(wú)一例發(fā)生氧氟沙星獲得性耐藥。結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉可加速痰菌陰轉(zhuǎn)，預(yù)防獲得性耐藥的產(chǎn)生，可用于治療 MDR－TB。Diacon等［15］還入選南非開普敦幾家醫(yī)療機(jī)構(gòu)里對(duì)藥物敏感的初治肺結(jié)核患者，采用前瞻、雙盲、隨機(jī)的研究方法，將患者分為5個(gè)試驗(yàn)組，即貝達(dá)喹啉組、貝達(dá)喹啉＋吡嗪酰胺組、PA－824＋吡嗪酰胺組、貝達(dá)喹啉＋PA－824組、PA－824＋吡嗪酰胺＋莫西沙星組，對(duì)照組為開放的、標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案組。作者評(píng)價(jià)新組合方案治療14d的早期殺菌活性。結(jié)果提示，PA－824＋吡嗪酰胺＋莫西沙星組的早期殺菌活性是5個(gè)試驗(yàn)組中最高的，其活性至少與標(biāo)準(zhǔn)方案相當(dāng)，患者的耐受性良好。這一新方案不包含異煙肼和利福平，因此既可用于敏感結(jié)核病患者，也可用于MDR－TB患者。

結(jié)核病合并HIV感染的治療

Mtb感染是HIV感染者與艾滋病患者最為常見的機(jī)會(huì)感染之一，也是艾滋病患者死亡的重要原因。據(jù)WHO報(bào)告，2011年新發(fā)結(jié)核病患者中13%合并HIV感染，結(jié)核病死亡者中30%HIV陽(yáng)性［147］。HIV感染使結(jié)核病治療更復(fù)雜，如何科學(xué)、規(guī)范、高效地對(duì)結(jié)核病合并HIV感染者進(jìn)行抗結(jié)核治療顯得尤為重要。

一、預(yù)防性抗結(jié)核治療

基于HIV陽(yáng)性者具有Mtb感染的高風(fēng)險(xiǎn)性，目前推薦對(duì)HIV感染者進(jìn)行結(jié)核病篩查，對(duì)于未合并活動(dòng)性結(jié)核病的HIV感染者，可以評(píng)估其是否存在結(jié)核潛伏感染，如提示感染存在，必須進(jìn)行預(yù)防性治療，以免潛伏感染者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者［148］。但預(yù)防性抗結(jié)核治療的方案、療程尚在進(jìn)一步研究中。Person等［149］綜合報(bào)告了幾項(xiàng)研究結(jié)果：一項(xiàng)在博茨瓦納的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究顯示，36H方案的結(jié)核病發(fā)生率明顯低于6H方案；另一項(xiàng)在南非進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，3HRft（各900mg·次－1·周－1）方案和3H（900 mg，2次／周）R（600mg，2次／周）方案與6H（300mg／d）方案療效相仿；第三個(gè)研究是在美國(guó)、加拿大、巴西和西班牙進(jìn)行的，結(jié)果表明3HRft（各900mg·次－1·周－1）方案優(yōu)于9H（300mg／d）方案。

WHO對(duì)于預(yù)防性抗結(jié)核治療問題提出如下建議［150］：（1）對(duì)于無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病依據(jù)的HIV感染成人和青少年均應(yīng)給予預(yù)防性抗結(jié)核治療（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)中）；（2）對(duì)于結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）陽(yáng)性或不知其結(jié)果且無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病依據(jù)的HIV感染成人和青少年均應(yīng)接受6個(gè)月異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核治療（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)高）；（3）TST對(duì)于是否需要進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療不是必須的（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)高）；（4）對(duì)于進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療的HIV感染者不會(huì)增加異煙肼繼發(fā)性耐藥的危險(xiǎn)性（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)中）；（5）對(duì)于年齡＞12個(gè)月的HIV感染兒童，無(wú)論是否有結(jié)核病接觸史，且無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病依據(jù)，均應(yīng)給予6個(gè)月異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核治療（10mg·kg－1·d－1）（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)中）。

二、結(jié)核病合并HIV感染者的抗結(jié)核治療

結(jié)核病合并HIV感染者的抗結(jié)核治療原則與非HIV感染患者相同。目前肺結(jié)核合并HIV感染者的抗結(jié)核治療方案基本一致，但抗結(jié)核治療療程尚存在爭(zhēng)議。Ahmad Khan等［151］進(jìn)行Meta分析顯示，對(duì)于未接受抗病毒治療者的抗結(jié)核療程至少8個(gè)月，能明顯降低肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率；但對(duì)于接受抗病毒治療者，還需要增加樣本量研究。

目前對(duì)肺結(jié)核合并HIV感染者抗結(jié)核治療的給藥頻率包括每日給藥及每周3次給藥兩種方式。Bliven－Sizemore等［152］研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化期隔日給藥除了治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高以外，認(rèn)為獲得性耐藥與隔日給藥方式有關(guān)。但也存在不同的觀點(diǎn)，Kumar［153］研究顯示，隔日給藥顯示低失敗率及高死亡率，而患者死亡與沒有進(jìn)行ART有關(guān)，因此，建議所有結(jié)核病合并HIV感染者均應(yīng)給予ART。WHO［150］建議對(duì)于結(jié)核病合并HIV感染新發(fā)患者采用2HREZ／4HR方案抗結(jié)核治療。

三、結(jié)核病合并HIV感染者的ART

有研究顯示，正在接受結(jié)核病治療的Mtb與HIV雙重感染死亡患者中，71%的患者在等待ART、CD4＜100／mm3或者處于WHO臨床4期。在抗結(jié)核治療期間開始ART雖然增加了免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）的風(fēng)險(xiǎn)，但降低了死亡率、結(jié)核病的復(fù)發(fā)率，所以，無(wú)論CD4計(jì)數(shù)多少，對(duì)于合并HIV感染的活動(dòng)性結(jié)核病患者，應(yīng)實(shí)施 ART［154］。印度Sinha等［155］將150例合并HIV感染的結(jié)核病患者分為兩組，一組在抗結(jié)核治療后2～4周開始ART，另一組在8～12周開始ART，比較發(fā)現(xiàn)兩組死亡率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但后者ART失敗率（31%）明顯高于前者（16%），提示早期ART能明顯減緩HIV疾病的進(jìn)程，并能較好地被患者接受。Ahmad Khan等［151］研究發(fā)現(xiàn)，ART除能降低結(jié)核病復(fù)發(fā)率外，還能減少獲得性耐藥的發(fā)生。

何時(shí)開始ART一直是討論的問題，絕大多數(shù)研究支持繼抗結(jié)核治療后盡早開始ART。Curran等［156］認(rèn)為，若CD4低于50／mm3時(shí)，應(yīng)在開始抗結(jié)核治療2周內(nèi)加以ART；如果患者CD4細(xì)胞數(shù)過高，則應(yīng)等到抗結(jié)核治療的誘導(dǎo)期（8～12周）結(jié)束后開始ART。Ramkissoon等［157］將 Mtb與HIV雙重感染患者分為早期HIV感染、晚期HIV感染和艾滋病三組，對(duì)每種感染治療相對(duì)的不同療程的聯(lián)合治療策略進(jìn)行了驗(yàn)證。主要策略是ART要比抗結(jié)核治療延遲15d，2個(gè)月和6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同的分期采用不同的治療時(shí)機(jī)可獲得最佳療效。在早期HIV感染組，抗結(jié)核治療6個(gè)月后進(jìn)行ART，患者可以接受；在晚期HIV感染組，抗結(jié)核治療2個(gè)月后效果更佳；在艾滋病組，抗結(jié)核治療后15d開始ART效果更好。Takuva等［158］觀察了不同的抗結(jié)核治療階段（＜14d、15～d、≥60d）后開始 ART對(duì)CD4和病毒反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，ART和抗結(jié)核治療對(duì)CD4和病毒反應(yīng)的疊加影響較小，不應(yīng)延遲對(duì)Mtb與HIV雙重感染患者進(jìn)行ART。但也存在少數(shù)不同觀點(diǎn)，Manosuthi等［159］對(duì)Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療后多久進(jìn)行ART進(jìn)行了研究，將患者隨機(jī)分為兩組，一組為抗結(jié)核治療4周時(shí)進(jìn)行ART（4周組），另一組為抗結(jié)核治療12周時(shí)進(jìn)行ART（12周組），對(duì)1年內(nèi)的所有原因的死亡率進(jìn)行計(jì)算分析。結(jié)果顯示，156例患者中，79例入選4周組，77例入選12周組。共對(duì)137例患者進(jìn)行了1年的隨訪，11例死亡，其中4周組死亡率為7%（6／79），12周組死亡率為6%（5／77）［RR＝0．845，95%CI＝0．247～2．893］。4周組和12周組各有28例（32%）和25例（32%）患者需住院治療（RR＝1．142，95%CI＝0．588～2．217）。結(jié)果表明，對(duì)于Mtb與HIV雙重感染者立即開展ART和抗結(jié)核治療12周后再開展ART，其生存優(yōu)勢(shì)無(wú)相關(guān)性。

WHO對(duì)于 ART提出如下建議［150］：（1）所有結(jié)核病合并HIV感染者均應(yīng)給予ART，無(wú)論其CD4值高低與否（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)低）；（2）抗結(jié)核治療8周內(nèi)盡快進(jìn)行ART。對(duì)于免疫功能嚴(yán)重低下者（CD4＜50／mm3）應(yīng)在抗結(jié)核治療后2周內(nèi)進(jìn)行ART（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)中）；（3）在抗結(jié)核治療的同時(shí)ART首先選用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑——依法韋侖（efavirenz）（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)等級(jí)高）。

四、抗結(jié)核藥物與ART藥物之間的相互作用

抗結(jié)核藥物與ART藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)可以產(chǎn)生相互作用，從而影響了治療效果，并增加了不良反應(yīng)。利福平激活代謝蛋白酶抑制劑（PI）和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）的細(xì)胞色素P450肝酶系統(tǒng)，導(dǎo)致PI和NNRTI血藥濃度顯著下降。反之，PI和NNRTI也可增強(qiáng)或抑制該酶系統(tǒng)，致使血中的利福平水平改變。這種潛在的藥物相互作用可使ART和結(jié)核病治療無(wú)效或藥物毒性增加。由于利福布丁對(duì)細(xì)胞色素P450肝酶系統(tǒng)的誘導(dǎo)能力弱，因此影響較小。此外，異煙肼和核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）（齊多夫定、扎西他濱和司他夫定）均可引起周圍神經(jīng)病變，若合用，這種毒性可能增加。

Nafrialdi等［160］評(píng)估Mtb與HIV雙重感染患者使用利福平對(duì)于奈韋拉平血漿濃度的影響。結(jié)果顯示，奈韋拉平在HIV感染患者的血漿濃度為（7．5±2．2）μg／ml，而 Mtb與HIV雙重感染患者為（5．5±2．7）μg／ml（兩組比較，P＝0．018）。在大多數(shù)接受口服利福平的患者中，奈韋拉平的血漿濃度降低，但仍然在治療濃度范圍內(nèi)。Decloedt等［161］研究成人Mtb與HIV雙重感染患者接受利福平為基礎(chǔ)的治療時(shí)，調(diào)整洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）劑量的安全性、有效性及洛匹那韋應(yīng)用前的穩(wěn)定態(tài)濃度。入選患者均為同時(shí)接受LPV／r為基礎(chǔ)的ART和以利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核治療，應(yīng)用雙倍劑量LPV／r和300mg利托那韋以克服利福平的誘導(dǎo)作用。每2個(gè)月對(duì)洛匹那韋應(yīng)用前穩(wěn)定態(tài)濃度進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，18例患者入組，其中11例患者隨訪至抗結(jié)核治療結(jié)束。在結(jié)核病治療中，洛匹那韋應(yīng)用前穩(wěn)定態(tài)濃度中位數(shù)（IQR）為6．8（1．1～9．2）mg／L，77%的患者（36／47）高于建議的最低濃度（1mg／L）。患者耐受性良好，沒有3級(jí)或4級(jí)毒性反應(yīng)，1例由于惡心退組，1例患者因出現(xiàn)腹瀉需要減少利托那韋劑量。治療后對(duì)11例患者進(jìn)行了病毒載量的檢測(cè)，10例檢測(cè)不到病毒。Oudijk等［162］研究發(fā)現(xiàn)，Mtb與HIV雙重感染年幼兒童患者同時(shí)服用含利福平抗結(jié)核治療時(shí)，可引起奈韋拉平血藥濃度明顯降低。而Zhang等［163］研究則認(rèn)為，Mtb與HIV雙重感染年幼患兒每8h給予LPV／r抗病毒方案可以保證在抗結(jié)核治療過程中（特別是抗結(jié)核化療方案包括利福平）的洛匹那韋血藥濃度。Mtb與HIV雙重感染患者往往對(duì)NNRTI不能耐受（或耐藥），限制了治療的選擇。Avihingsanon等［164］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻、開放性研究，評(píng)估了利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核治療同時(shí)合并茚地那韋／利托那韋（IDV／r）（600mg／100mg）以及2種 NRTIs治療Mtb與HIV雙重感染患者的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及療效。加拉米夫定和司他夫定每日2次服用。在利福平停用后，IDV／r減少到400mg／100mg。利福平及IDV／r使用2周后測(cè)12h藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，用藥前及服藥后1、2、3、4、6、8、10和12h采樣。CD4中位數(shù)為26／mm3。HIV RNA中位數(shù)為5．05log（10）拷貝／ml。開始利福平治療與IDV／r治療的時(shí)間中位數(shù)是4．5個(gè)月。利福平和IDV／r同時(shí)應(yīng)用時(shí)間中位數(shù)是15．6周。茚地那韋曲線下面積［AUC（0～12）］和平均濃度［C（12）］的幾何均數(shù)（GM）為8．11mg·h－1·L－1和0．03mg／L。停用利福平治療以及IDV／r減量后茚地那韋C（12）的 GM 值增加至0．68mg／L。44%的患者（8／18）出現(xiàn)無(wú)癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，11%（2／18）的患者出現(xiàn)有癥狀的肝毒性而需要停用IDV／r，13例繼續(xù)IDV／r治療者48周時(shí)HIV RNA均小于50個(gè)拷貝數(shù)／ml。結(jié)果證實(shí)，同時(shí)使用利福平和IDV／r可導(dǎo)致茚地那韋濃度過低，而茚地那韋長(zhǎng)時(shí)間濃度過低可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗。

五、Mtb與HIV雙重感染患者的臨床治療效果

研究顯示，Mtb與HIV雙重感染患者往往臨床療效較差，且死亡率高［165－166］。Nansera等［167］對(duì) 烏 干達(dá)地區(qū) 2007年2月至2010年3月386例Mtb與HIV雙重感染患者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)、ART開始時(shí)間、臨床和血液學(xué)參數(shù)以及治療結(jié)果進(jìn)行前瞻性隊(duì)列分析。結(jié)果顯示，ART 3個(gè)月內(nèi)有消瘦、貧血等癥狀及CD4計(jì)數(shù)＜100／mm3的結(jié)核病患者明顯減少。治愈、治療失敗和死亡率分別為54．3%、24%和16%。Manosuthi等［168］研究發(fā)現(xiàn)，HIV陽(yáng)性結(jié)核病患者治療2、6、12個(gè)月的生存率分別為93%、85%和81%，而HIV陰性者分別為96%、94%和92%（P＜0．001）。多元分析表明，結(jié)核病治療的死亡發(fā)生與Mtb與HIV雙重感染、低體質(zhì)量、老年以及合并肺外結(jié)核病有關(guān)。Pefura Yone等［169］使用多元logistic回歸模型對(duì)HIV檢測(cè)、HIV狀態(tài)與結(jié)核病治療隨訪的轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行相關(guān)性的多因素分析。結(jié)果顯示，治愈率及完成治療率為68．1%，治療失敗率為0．4%，治療中斷率為20．1%，死亡率為5．2%，遷出率為6．3%。將治愈率及完成治療率作為參考對(duì)照，不檢測(cè)HIV與治療中斷或失敗、死亡及遷出發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比值比（OR）分別為2．3、2．26和2．69，1419例檢測(cè)者中 HIV陽(yáng)性患者發(fā)生治療失敗或中斷、死亡及遷出的OR值分別為1．19、6．35和1．14。結(jié)果表明，在結(jié)核病患者中不同意做HIV檢測(cè)者與結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸有關(guān)。而HIV陽(yáng)性患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)率高。有作者研究合并或不合并活動(dòng)性結(jié)核病的HIV感染者死亡危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示，不合并結(jié)核病的HIV感染者常見癥狀有發(fā)熱（36．5%）、頭痛（34．5%）、皮疹（34．5%）和體質(zhì)量下降（32%），而合并結(jié)核病的患者癥狀有體質(zhì)量減輕（58．0%）、咳嗽 （57．6%）、盜汗（44．6%）和 發(fā)熱（34．2%）。盡管基線CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)相似，與那些不合并結(jié)核病的HIV感染者相比，Mtb與HIV雙重感染患者體質(zhì)量指數(shù)、Karnofsky評(píng)分和血紅蛋白水平明顯降低。在研究期間，12（4．7%）例 HIV 感染者發(fā)生了肺結(jié)核，7（3%）例 Mtb與HIV雙重感染患者結(jié)核病癥狀惡化。死亡率在兩組之間相似，單獨(dú)HIV患者以及Mtb與HIV雙重感染患者中分別為10．9%（16／100人年）和11．3%（17／100人年）。男性死亡率（13．1%）較女性（9．6%）高［170］。McGreevy等［171］采用標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治抗結(jié)核治療方案（2HRZES／HRZE／5HRE）治療56例合并HIV感染的復(fù)治結(jié)核病患者。10例死亡，3例退出，2例治療失敗，41例（73%）治療成功（治愈和完成治療）。在隨訪中又有8例死亡，5例失訪，5例再次抗結(jié)核治療。36個(gè)月后，僅有26例（46%）患者生存。作者認(rèn)為，Mtb與HIV雙重感染患者接受標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)治抗結(jié)核治療方案死亡率較高，遠(yuǎn)期治療效果較差。

合并HIV感染的耐藥結(jié)核病尤其是MDR－TB和XDRTB的治療效果更差。Gandhi等［172］分析了艾滋病高流行地區(qū)MDR－TB和XDR－TB患者死亡危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，123例MDR－TB患者中，78例（63%）于診斷2年內(nèi)死亡；CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)≤50／mm3和51～200／mm3是死亡的最主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。139例XDR－TB患者中，111（80%）例于診斷2年內(nèi)死亡；CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)≤50／mm3和耐所有6種藥物是主要的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用ART是保護(hù)因素。Satti等［137］全面綜合分析了抗結(jié)核治療的同時(shí)抗艾滋病毒治療后死亡或治療失敗的相關(guān)因素。作者使用危險(xiǎn)比（HR）和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，以確定影響療效的預(yù)測(cè)因子。134例MDRTB患者中，83例（62%）治愈或完成治療，46例（34%）死亡。治療結(jié)果與是否患 HIV無(wú)明顯差別。94例（70%）合并HIV感染者中，53%在抗結(jié)核治療前已經(jīng)接受ART，43%在使用耐多藥治療后（中位數(shù)16d）開始ART。合并HIV感染的MDR－TB患者在抗結(jié)核治療前未接受ART者，平均死亡時(shí)間更短。多變量分析顯示，治療失敗或死亡的預(yù)測(cè)因子是低體質(zhì)量指數(shù)、超低體質(zhì)量指數(shù)以及有南非工作史。Palacios等［173］回顧性分析了秘魯利馬52例接受 MDR－TB治療的HIV陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)、管理、治療結(jié)果、生存相關(guān)因素，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)確定死亡的危險(xiǎn)因子。結(jié)果顯示，31例死亡，其原因主要為MDR－TB?；A(chǔ)體質(zhì)量低的患者死亡率增加3倍，接受高活性ART，患者死亡率降低。作者認(rèn)為，早期ART是MDR－TB合并HIV感染者可能有效的治療措施。Brust等［174］報(bào)告了南非夸祖魯－納塔爾農(nóng)村創(chuàng)建的一種新的綜合性以家庭為基礎(chǔ)的MDR－TB合并HIV的治療模式。護(hù)士、社區(qū)衛(wèi)生工作者和家庭成員接受培訓(xùn)，在家庭中監(jiān)督患者打針，提供依從性支持，并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。醫(yī)師每月隨訪，評(píng)估臨床療效、依從性和不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。每6個(gè)月通過培養(yǎng)、CD4和病毒載量等評(píng)估治療結(jié)果。80例接受 MDR－TB治療的患者中66例合并HIV感染。77%的患者取得了初步良好的療效（治愈或在繼續(xù)治療），82%的患者未檢測(cè)到病毒，8%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，死亡率為6%。作者認(rèn)為，集中式以家庭為基礎(chǔ)的MDR－TB合并HIV感染的治療是一種在農(nóng)村資源貧乏的HIV高流行地區(qū)很有前途的治療模式。

六、不良反應(yīng)

Isaakidis等［175］觀察了同時(shí)接受ART和二線抗結(jié)核藥物治療患者的不良事件。67例合并感染患者年齡中位數(shù)為35．5歲，抗結(jié)核治療時(shí)間中位數(shù)為10個(gè)月（0．5～30個(gè)月）。其中71%、63%和40%的患者經(jīng)歷了輕度、中度、重度的1次以上的不良事件，但很少危及生命。常見的不良反應(yīng)依次為：胃腸道癥狀（45%），周圍神經(jīng)病變（38%），甲狀腺功能減退癥（32%），精神癥狀（29%）和低鉀血癥（23%）。11例患者因此住院，或停用1種以上藥物（27例，40%），未因此完全停止抗結(jié)核治療或ART。作者認(rèn)為，本次研究不良反應(yīng)發(fā)生多，但與非HIV感染者使用抗結(jié)核治療的發(fā)生情況類似。Sagwa等［176］采用斷面描述研究方法評(píng)估了耐藥結(jié)核病治療不良反應(yīng)的發(fā)生情況以及HIV感染對(duì)這些不良反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，在90%（53／59）的患者中出現(xiàn)了141種不同程度的不良反應(yīng)。其中Mtb與HIV雙重感染率為53%（31例）。胃腸道不良反應(yīng)（腹部疼痛、便秘、腹瀉、惡心和嘔吐）發(fā)生率為64%，耳鳴45%，關(guān)節(jié)痛28%，聽力下降25%。腹痛、皮疹、惡心、聽力下降和關(guān)節(jié)疼痛在HIV感染者中更加常見。Schutz等［177］評(píng)估了由于抗結(jié)核治療和（或）ART所致的藥物性肝損傷的發(fā)生率。結(jié)果顯示，71例抗結(jié)核治療或ART藥物相關(guān)性肝損傷患者中，住院率和3個(gè)月的死亡率分別為27%（19例）和35%（25例）。死亡患者中大部分是由于敗血癥或敗血癥并發(fā)肝損傷。Mugusi等［178］調(diào)查了HIV感染者合并或未合并結(jié)核感染者，使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的時(shí)間、發(fā)生率、臨床特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)和相關(guān)預(yù)測(cè)因子。結(jié)果顯示，整體肝損傷的發(fā)病率是7．8%，同時(shí)接受抗結(jié)核治療和雞尾酒療法的肝損傷發(fā)生率并無(wú)顯著的升高。肝損傷者CYP2B6＊6等位基因（P＝0．03）和CYP2B6＊6／＊6基因型（P＝0．06）頻率較未發(fā)生肝損害者顯著增高。多因素Cox回歸模型表明，CYP2B6＊6／＊6基因型和抗－HCV IgG抗體陽(yáng)性是肝損害的重要預(yù)測(cè)因子。肝損害時(shí)間的中位數(shù)是ART后2周。

七、IRIS

IRIS是指免疫功能不全進(jìn)展?fàn)顟B(tài)下，應(yīng)用ART藥物治療后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)具HIV特征的機(jī)會(huì)性感染的病癥。IRIS是抗病毒治療的主要并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為難以解釋的臨床癥狀惡化，常常伴隨先前亞臨床的或未發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)感染，常常表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肺浸潤(rùn)加重、呼吸窘迫及其他部位炎癥的加重，甚至引起呼吸衰竭、腎衰竭而死亡，一般出現(xiàn)在ART最初3個(gè)月內(nèi)，CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低（＜100／mm3）時(shí)多見。

IRIS在Mtb與 HIV雙重感染時(shí)（TB－IRIS）表現(xiàn)有兩種：一種是未被發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病灶活化，一種是本已存在的結(jié)核病好轉(zhuǎn)后又惡化或者出現(xiàn)新的病灶。TB－IRIS的發(fā)生率約為5．5%～21%［179－181］。Worodria等［181］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，254例HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者開始ART后，53例（21%）發(fā)生 TB－IRIS，時(shí)間中位數(shù)為2周。TB－IRIS患者中90%可恢復(fù)，僅10%死亡。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，貧血（血紅蛋白＜10g／L）以及基礎(chǔ)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50／mm3是兩個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。提示，TB－IRIS是臨床惡化的常見原因，但不是死亡的主要原因。Conesa－Botella等［182］研究發(fā)現(xiàn)，81例HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者中，ART后39例發(fā)生 TB－IRIS，42例未發(fā)生 TB－IRIS。89%的患者血維生素D（Vit D）水平降低。TB－IRIS組與非 TB－IRIS組的基礎(chǔ)Vit D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TB－IRIS組且未使用類固醇皮質(zhì)激素者進(jìn)行ART 2周時(shí)血Vit D水平明顯低于基礎(chǔ) Vit D水平以及非TB－IRIS組ART 2周時(shí)血Vit D水平。提示，Vit D的缺乏廣泛存在于Mtb與HIV雙重感染患者中，但并非 TB－IRIS的危險(xiǎn)因素；一旦發(fā)生 TB－IRIS，Vit D缺乏變得更嚴(yán)重。Price等［183］也發(fā)現(xiàn)在結(jié)核病高流行地區(qū)血漿Vit D水平與TB－IRIS是否發(fā)生無(wú)相關(guān)性。

參加編寫人員：200433同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院（唐神結(jié)、胡忠義、居金良、張青、沙巍、范琳、劉一典、崔振玲、郝曉暉、姚嵐、畢愛笑）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院（李琦、張宗德、李亮、謝汝明、丁衛(wèi)民、陳效友、陸宇、秦世炳、杜鳳嬌、戚建樹、李多）；山東省胸科醫(yī)院（侯代倫、金鋒、張旭）；解放軍第三○九醫(yī)院（張廣宇、陳志、袁小東）；長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院（閆世明、趙云虹）；廣州市胸科醫(yī)院（譚守勇、胡族瓊）；沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院（邢勇、孫炳奇）；武漢市結(jié)核病防治所（王衛(wèi)華）；上海市公共衛(wèi)生臨床中心（盧水華、宋言崢）；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（羅百靈、謝旺）；安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院（朱友生）；杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院（蔡青山）

志謝 感謝中國(guó)防癆協(xié)會(huì)及中國(guó)防癆雜志編委會(huì)的大力支持，更感謝許紹發(fā)和劉志敏教授對(duì)編撰工作的關(guān)心、支持與鼓勵(lì)！感謝安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院朱友生教授、上海市肺科醫(yī)院方園園和張占軍醫(yī)生所做的大量文字校對(duì)與修訂工作，以及張青、陳曦、陳梓、段瓊紅、周利君等醫(yī)生所做的文獻(xiàn)整理和翻譯工作！對(duì)上海仁度生物科技有限公司的大力支持表示誠(chéng)摯的謝意！

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