蔡清河 林健雄 黃松武 陳懷一

目前，糖尿病患者逐年增多，糖尿病合并肺結(jié)核患者已成為一個(gè)不容忽視的群體。糖尿病的免疫功能低下是并發(fā)結(jié)核病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］，糖尿病合并肺結(jié)核患者普遍病情重、進(jìn)展快、療程長和療效差。在臨床上，單純控制血糖的情況下進(jìn)行抗結(jié)核治療的效果不太理想，且容易復(fù)發(fā)；而積極加用免疫調(diào)節(jié)劑，控制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫增強(qiáng)和殺傷抑制作用，對糖尿病合并肺結(jié)核的預(yù)后有重要意義［2］。我所在積極治療糖尿病及抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用注射用人參多糖治療糖尿病合并肺結(jié)核，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料和方法

一、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

選擇2011年1月至2011年12月汕頭市結(jié)核病防治所的門診患者，全部患者結(jié)核病的診斷均符合《臨床診療指南 結(jié)核病分冊》中所制定的標(biāo)準(zhǔn)［2］，2型糖尿病的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2009年頒布的《中國糖尿病防治指南 》中所制定的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)要求：（1）初治患者痰抗酸桿菌陽性。（2）患者治療前均行痰菌藥敏試驗(yàn)，顯示結(jié)核分枝桿菌對一、二線抗結(jié)核藥物敏感者。（3）無合并嚴(yán)重心、肝疾病，以及艾滋病、矽肺、腫瘤、免疫變態(tài)反應(yīng)性疾病，近6個(gè)月內(nèi)未使用過免疫制劑。

二、分組方法

符合上述標(biāo)準(zhǔn)的入選患者共124例，均為2型糖尿病合并肺結(jié)核患者，糖尿病病程1～8年，肺結(jié)核病程0～6年，因治療中斷失訪4例，實(shí)際完成抗結(jié)核療程者共120例。其中男65例，女55例，年齡在41～68歲之間，平均年齡（53．8±12．6）歲；繼發(fā)性肺結(jié)核74例，結(jié)核性胸膜炎46例，伴有空洞者46例。采用門診患者登記號的單雙號數(shù)隨機(jī)將患者分入實(shí)驗(yàn)組62例和對照組58例。實(shí)驗(yàn)組男32例，女30例，年齡在41～67歲之間，平均年齡（52．3±11．6）歲；繼發(fā)性肺結(jié)核38例，結(jié)核性胸膜炎24例，伴有空洞者24例，病程均為0～6年。對照組男31例，女27例，年齡在42～68歲之間，平均年齡（53．6±10．9）歲；繼發(fā)性肺結(jié)核36例，結(jié)核性胸膜炎22例，伴有空洞者22例，病程均為0～6年。兩組在性別、年齡、肺結(jié)核分類、空洞等情況上均具有可比性（χ2值分別為2．62、1．60、3．32、3．65，P值均＞0．05）。

三、治療方案

所有患者抗結(jié)核治療按《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）》［3］的要求進(jìn)行，方案為2HRZE／10HR?；颊邚?qiáng)化治療至2個(gè)月末，痰涂片檢查是否陰轉(zhuǎn)，如未陰轉(zhuǎn)，繼續(xù)延長1個(gè)月的強(qiáng)化期治療。糖尿病合并肺結(jié)核治療的療程為12個(gè)月，本研究只以6個(gè)月末痰涂片檢查是否陰轉(zhuǎn)并以此作為終點(diǎn)，12個(gè)月末的痰菌檢查結(jié)果不作為此次研究目標(biāo)。所有患者降糖治療采用口服降糖藥物（療效不佳時(shí)改為注射胰島素者共有20例，其中實(shí)驗(yàn)組9例，對照組11例），在血糖控制達(dá)標(biāo)后繼續(xù)進(jìn)行相應(yīng)的維持治療，每周復(fù)查血糖1次，并將空腹血糖控制在8．0mmol／L以下，餐后2h血糖控制在10．6mmol／L以下。實(shí)驗(yàn)組加用人參多糖（每支12mg，長春博奧生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），隔日1次肌內(nèi)注射，每次12mg，療程為180d；對照組僅行抗結(jié)核和降糖治療。

四、觀察項(xiàng)目

1．痰抗酸桿菌檢查：按文獻(xiàn)［4］方法進(jìn)行，治療中每月進(jìn)行痰涂片及結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)（陽性者加藥敏試驗(yàn)）。

2．X線胸片檢查：治療中每2個(gè)月復(fù)查X線胸片1次，記錄病灶吸收情況及空洞變化。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查：治療中每15～30d復(fù)查肝、腎功能及血、尿常規(guī)1次；每周復(fù)查空腹血糖及餐后2h血糖各1次；治療前后分別抽外周靜脈血檢測T淋巴細(xì)胞亞群 CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋比值。

4．臨床表現(xiàn)：觀察治療前后患者臨床癥狀、不良反應(yīng)及處理情況。

五、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1．痰菌檢查結(jié)果：治療期間以痰菌是否陰轉(zhuǎn)作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

2．病灶變化：病灶吸收情況沿用《肺結(jié)核化學(xué)療法》［5］所制定的標(biāo)準(zhǔn)。病灶表達(dá)方式：病灶吸收≥1／2原病灶為明顯吸收；＜1／2原病灶為吸收；無變化者為不變；擴(kuò)大或播散者為惡化?？斩聪殚]合，縮小為空洞≥1／2原空洞直徑，不變?yōu)椋?／2原空洞直徑，增大為＞1／2原空洞直徑。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、痰菌陰轉(zhuǎn)情況（表1）

實(shí)驗(yàn)組6個(gè)月末痰涂片累計(jì)有59例患者痰菌陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為95．2%。對照組6個(gè)月末痰涂片累計(jì)有46例患者痰菌陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為79．3%。兩組的陰轉(zhuǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6．88，P＜0．01）。

表1 兩組患者人參多糖輔助治療不同時(shí)段痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較

二、兩組患者胸部X線顯示的病灶變化情況（表2）

以胸部X線病灶明顯吸收與吸收為有效，實(shí)驗(yàn)組有效率為96．8%（60／62），對照組為75．9%（44／58），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝11．34，P＜0．01）。

三、兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況（表3）

1．實(shí)驗(yàn)組和對照組患者治療前T淋巴細(xì)胞亞群的比較：兩組治療前檢測的CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為0．66、0．29、0．10、0．28，P值均＞0．05）。

2．實(shí)驗(yàn)組治療后與治療前患者的T淋巴細(xì)胞亞群的比較：CD3＋、CD4＋顯著上升（t值分別為9．36、5．38，P值均＜0．01），CD4＋／CD8＋上升明顯（t＝3．76，P＜0．01），CD8＋降低 （t＝4．03，P＜0．01）。

3．治療后實(shí)驗(yàn)組與對照組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較：治療后實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，CD3＋、CD4＋顯著上升（t值分別為7．04、5．11，P值均＜0．01），CD4＋／CD8＋上升明顯（t＝2．94，P＜0．01），CD8＋降低（t＝3．63，P＜0．01）。

四、兩組患者空腹血糖變化情況（表4）

所有患者采用口服降糖藥治療糖尿?。ǒ熜Р患褧r(shí)改為注射胰島素，共有20例，其中實(shí)驗(yàn)組9例，對照組11例）。實(shí)驗(yàn)組和對照組的空腹血糖變化情況基本相似，兩組患者經(jīng)積極的降糖治療后空腹血糖均控制在8．0mmol／L以下。

表2 兩組患者胸部X線病灶變化情況比較

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況比較（±s）

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況比較（±s）

組別 CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋／CD8＋（%）實(shí)驗(yàn)組（62例）治療前 34．89±7．26 25．89±8．68 24．76±9．85 1．15±0．45治療后 50．00±10．42 34．88±9．96 18．50±7．22 1．58±0．78對照組（58例）治療前 35．85±8．57 25．38±9．64 24．58±9．94 1．13±0．32治療后37．46±8．96 25．64±9．68 23．86±8．92 1．20±0．62

表4 兩組患者治療前后空腹血糖變化情況比較

五、不良反應(yīng)

兩組療程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、高尿酸血癥（含痛風(fēng)）、白細(xì)胞減少等，均經(jīng)保肝及對癥治療后恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為14．5%（9／62）和15．5%（9／58），兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．02，P＞0．05）。

討 論

一、糖尿病合并肺結(jié)核的現(xiàn)狀

近年來，由于糖尿病患病率的不斷增加，發(fā)達(dá)國家結(jié)核病回潮和發(fā)展中國家結(jié)核病控制不良，糖尿病合并結(jié)核病的患者也逐年增加，引起全世界的廣泛關(guān)注［6－7］。國外在一項(xiàng)連續(xù)8年的回顧性研究中，89%的結(jié)核病患者存在合并癥，糖尿病居首位［8］。糖尿病合并肺結(jié)核患者已成為一個(gè)不容忽視的群體。

二、糖尿病合并肺結(jié)核的免疫狀態(tài)

近年來，在對糖尿病和肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫反應(yīng)在其發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，而T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫增強(qiáng)和細(xì)胞毒作用也越來越受到人們的重視。2型糖尿病患者存在T淋巴細(xì)胞亞群的變化，CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋明顯低于正常水平，說明細(xì)胞免疫功能缺陷可能是2型糖尿病患者易合并感染的重要原因。結(jié)核病的免疫是由CD4＋和CD8＋T細(xì)胞協(xié)同介導(dǎo)的保護(hù)性免疫，而CD4＋輔助性T細(xì)胞在結(jié)核病細(xì)胞免疫中起關(guān)鍵作用［9］。細(xì)胞免疫的強(qiáng)弱主要是由T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能決定。若CD4＋T細(xì)胞活性低下和（或）CD8＋T細(xì)胞過度表達(dá)則引起宿主組織損傷。機(jī)體正常的免疫功能可以及時(shí)清除感染的結(jié)核分枝桿菌，CD4＋T淋巴細(xì)胞的升高可能是促進(jìn)結(jié)核病好轉(zhuǎn)的原因之一［10］。同時(shí)結(jié)核病的免疫是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫殺傷和免疫增強(qiáng)雖然對結(jié)核分枝桿菌的繁殖或擴(kuò)散有抑制和破壞作用，但它同時(shí)也可損傷正常胰島組織和肺組織，這也是本病不易控制的重要原因之一。結(jié)核病變組織的延緩性壞死是結(jié)核病惡化的直接原因，常規(guī)抗結(jié)核治療并不能直接糾正啟動的免疫病原性異常免疫反應(yīng)［11］。因此，抗結(jié)核治療的同時(shí)，積極加用免疫調(diào)節(jié)劑，控制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫增強(qiáng)和殺傷抑制作用，對糖尿病合并肺結(jié)核的預(yù)后有重要意義［12］。

三、人參多糖的輔助治療作用

大量研究表明，扶正中藥都有不同程度的免疫促進(jìn)作用，將這些中藥進(jìn)行藥理篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們起免疫促進(jìn)作用的化學(xué)物質(zhì)都是多糖。人參多糖注射液是從人參中提取出來的高分子葡萄糖，與香菇多糖、枸杞多糖等屬于同一類型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。人參多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，對特異性免疫和非特異性免疫均有一定的促進(jìn)作用［13］，國內(nèi)的不少文獻(xiàn)也報(bào)道過人參多糖具有免疫增強(qiáng)作用［14－15］。另外，人參多糖還有降血糖及調(diào)控血細(xì)胞生成的作用［16－17］。我所在積極治療糖尿病及抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，采用人參多糖輔助治療糖尿病合并肺結(jié)核患者：6個(gè)月末實(shí)驗(yàn)組痰菌陰轉(zhuǎn)率（95．2%）明顯高于對照組（79．3%）（χ2＝6．88，P＜0．01）；實(shí)驗(yàn)組治療有效率（96．8%）明顯高于對照組（75．9%）（χ2＝11．34，P＜0．01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組治療后 CD3＋、CD4＋顯著上升，CD4＋／CD8＋上升明顯，CD8＋降低，與實(shí)驗(yàn)組治療前（t值分別為9．36、5．38、3．76、4．03，P值均＜0．01）及對照組治療后（t值分別為7．04、5．11、2．94、3．63，P值均＜0．01）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示人參多糖可有助于增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫防御作用，可以提高近期療效。

綜上所述，治療2型糖尿病合并肺結(jié)核時(shí)，早期提高患者的細(xì)胞免疫功能是治療成功的關(guān)鍵。適當(dāng)給予人參多糖輔助治療2型糖尿病合并肺結(jié)核患者，對痰菌陰轉(zhuǎn)率、治療有效率、細(xì)胞免疫功能改善均有明顯的促進(jìn)作用，患者治療依從性高，且未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)，具有一定的臨床研究價(jià)值和應(yīng)用前景，其長期療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

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