吳星梅 劉仙鄭紅楓 張茂芬 葉華娟

早期宮頸癌多西他賽聯(lián)合順鉑術(shù)前新輔助化療的近期療效觀察

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的身體健康[1]。宮頸癌主要治療手段是手術(shù)和放射治療，但局部腫瘤最大徑＞4cm的Ⅱa期及以下的早期宮頸癌，手術(shù)范圍較大，術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，無瘤生存期短，預(yù)后不佳。關(guān)于這類宮頸癌的最佳治療方法尚有爭議，術(shù)前或放療前用新輔助化療是主要的治療方案之一[2]。新輔助化療可以縮小局部病灶，減小腫瘤負荷，降低腫瘤的分期，消滅播散野以外的亞臨床轉(zhuǎn)移灶。本科對Ⅰb2～Ⅱa2期宮頸癌患者術(shù)前采用多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2011-02—2012-06本院治療的宮頸癌患者58例，年齡27～62歲，中位年齡48歲。按2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期，其中Ⅰb2期38例，Ⅱa1期14例，Ⅱa2期6例。治療前均經(jīng)宮頸活檢或陰道鏡下活檢并行盆腔MRI檢查，病理分類鱗癌52例，腺癌6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）盆腔MRI檢查宮頸病灶直徑＞4cm；（2）宮頸病灶質(zhì)硬，以內(nèi)生型潰瘍?yōu)橹?，伴陰道出血癥狀；（3）盆腔檢查宮旁增厚，質(zhì)硬，但未達盆壁；（4）骨髓造血功能無明顯受損：血WBC＞4.0×109/L，Hb＞80g/L，PLT＞100×109/L；（5）無明顯內(nèi)科合并癥，肝腎功能和心電圖正常，內(nèi)生肌酐清除率＞60ml/min；（6）Karnofsky評分≥80分；（7）患者依從性好，均經(jīng)本人或法定代理人簽署化療知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助化療 58例患者術(shù)前均行2個療程多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療，均為靜脈化療。具體方法：多西他賽75mg/m2加入5%葡萄糖500ml中靜脈滴注d1，順鉑（DDP）60mg/m2靜脈滴注d1～3，化療間隔為21d。多西他賽用藥前12h及6h分別給予地塞米松片7.5mg口服；用藥前30min苯海拉明50mg肌注。預(yù)防應(yīng)用5-羥色胺受體拮抗劑止吐及常規(guī)水化利尿等對癥支持治療。

1.2.2 療效評定 根據(jù)治療前的臨床分期，化療后評價局部腫瘤及宮旁情況。評價標(biāo)準(zhǔn)按WHO制定的實體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)：腫塊消失為完全緩解（CR）；腫塊縮小達50%以上為部分緩解（PR）；腫塊縮小25%～50%為好轉(zhuǎn)（MR）；病灶未見明顯增大或無新病灶出現(xiàn)為穩(wěn)定（SD）；腫塊增大或出現(xiàn)新的病灶為病變進展（PD）。顯效包含CR、PR，有效包含CR、PR、MR，無效包含SD、PD。不良反應(yīng)按WHO急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0（無）、I（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威脅生命）五級?？傆行剩≧R）=有效例數(shù)（CR+PR+MR）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 手術(shù)情況 化療結(jié)束后10～14d行手術(shù)治療。所有患者均采用全麻下廣泛全子宮切除、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。年輕鱗癌患者不作附件切除，行右側(cè)卵巢移位術(shù)。年輕腺癌患者經(jīng)雙側(cè)卵巢活檢無異常后，保留單或雙側(cè)卵巢并行卵巢移位術(shù)。絕經(jīng)后鱗癌及腺癌患者均行雙側(cè)附件切除術(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，組間率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 總有效率84.5%（49/58），Ⅰb2期、Ⅱa1期和Ⅱa2期有效率分別為94.7%（36/38）、63.3%（9/14）和66.6%（4/6）；鱗癌有效率88.46%（46/52），腺癌有效率50.00%（3/6），兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。CR患者共7例，Ⅰb2期5例，Ⅱa1期2例，Ⅱa2期無CR患者；PR患者共26例，Ⅰb2期21例，Ⅱa1期3例，Ⅱa2期2例；MR患者共16例，Ⅰb2期10例，Ⅱa1期4例，Ⅱa2期2例。無效患者共9例，包括SD 7例和PD 2例。

2.2 不良反應(yīng) 骨髓抑制Ⅰ度14例，Ⅱ度6例，經(jīng)粒細胞集落刺激因子治療后均恢復(fù)正常。消化道反應(yīng)Ⅰ度36例，Ⅱ度12例，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐。所有患者均無重度化療反應(yīng)（WHO分級Ⅲ～Ⅳ度）和遠期不良反應(yīng)。

2.3 手術(shù)及術(shù)后情況 所有患者均于化療后10～14d行廣泛性子宮切除術(shù)及兩側(cè)盆淋巴結(jié)清掃術(shù)，28例患者保留單或雙側(cè)卵巢。術(shù)中出血300～1 500ml，平均520ml，術(shù)中出血≥500ml者Ⅰb2期為15.7%（6/38），Ⅱa1期為21.4%（3/14），Ⅱa2期為16.6%（1/6），各期比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。手術(shù)時間平均168min。1例患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)直腸壁損傷，即行直腸壁修補術(shù)。所有患者術(shù)后均保留導(dǎo)尿管2周，4例患者出現(xiàn)尿潴留，經(jīng)再次保留尿管，鍛煉膀胱功能及中藥、針灸、理療等處理后均好轉(zhuǎn)?；熀蟠蟛糠只颊哧幍莱溲黠@減輕，46例（78.5%）患者宮頸、陰道病灶明顯縮小。手術(shù)時分離輸尿管和陰道膀胱間隙時出血較少，所有患者術(shù)中均能順利切除病灶，切緣距離病灶2cm以上，病灶切緣無腫瘤組織。

2.4 病理檢查 術(shù)后病理檢查提示3例患者病變侵犯至子宮漿膜層，其余均局限于宮頸，陰道切緣均無腫瘤浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，轉(zhuǎn)移率13.8%。34例患者術(shù)中見數(shù)枚淋巴結(jié)腫大，最后病理顯示淋巴結(jié)炎性改變，無腫瘤細胞。隨訪至2012-06所有患者均存活。

3 討論

局部晚期宮頸癌是一組具有高危因素的宮頸癌[3]，對于非巨塊型Ⅰb2～Ⅱa2期宮頸癌患者，手術(shù)是一種有效的治療方法，5年生存率80%～90%，但對有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，陰道切緣有癌細胞浸潤等危險因素時即使加用放療預(yù)后也較差，5年生存率不足60%[4]。而對于巨塊型宮頸癌，腫塊大小與預(yù)后密切相關(guān)。腫塊體積大，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移率高，手術(shù)局控率小。對這類高危患者在術(shù)前或放療前進行2～3個療程的化療，然后再行根治性手術(shù)可提高手術(shù)切除率。由于新輔助化療是在手術(shù)前腫瘤血供較好的情況下進行，化療藥物容易進入瘤體，因此抑制腫瘤的效果較好。臨床上，新輔助化療可使腫瘤體積縮小，降低分期，提高手術(shù)切除率，減少術(shù)中散播及術(shù)后轉(zhuǎn)移，消滅亞臨床病灶，減少復(fù)發(fā)的潛在危險，改善預(yù)后，還可作為篩選術(shù)后輔助化療方案的有效手段。

新輔助化療的藥物多樣，但紫杉類藥物聯(lián)合順鉑的方案是近年來新輔助化療研究的熱點[5-6]。多西他賽在結(jié)構(gòu)上與紫杉醇稍有不同，其作用機制是使微管在有絲分裂時不能形成紡錘體，從而阻止腫瘤細胞分裂繁殖。順鉑主要與DNA鏈上的堿基作用，改變其正常復(fù)制模板的功能，引起DNA復(fù)制障礙。目前紫杉類藥物聯(lián)合順鉑已用于乳腺癌、食管癌、肺癌等的新輔助化療，療效亦得到肯定[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)多西他賽與鉑類聯(lián)合療效優(yōu)于單用多西他賽類藥物[8]。近年來，臨床應(yīng)用表明該方案對某些耐常規(guī)化療的腫瘤亦有較好的抗癌活性。本研究中Ⅰb2～Ⅱa2期宮頸癌患者由于腫瘤體積大，尤其是內(nèi)生型宮頸癌頸管明顯膨大者，手術(shù)操作比較困難，周圍組織充血、水腫、粘連致密，臨近臟器損傷機會增加，有時較難做到無癌灶殘留，且陰道切除過長，術(shù)后性生活不滿意，因此對此類患者手術(shù)前行輔助化療十分必要。本研究結(jié)果證實化療總有效率為84.5%，且化療效果與病理類型有關(guān)，腺癌患者有效率低于鱗癌，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異，與Nagata等[9]研究結(jié)果宮頸鱗癌的化療效果及預(yù)后遠優(yōu)于腺癌及腺鱗癌一致。于月成等[10]認(rèn)為無論鱗癌還是腺癌化療所取得的效果都是短暫的，應(yīng)爭取在最有利的時機完成手術(shù)，否則可能會造成腫瘤細胞選擇性耐藥，反而延誤了手術(shù)治療時機。所以選擇術(shù)前采用2個療程化療，第2療程化療后10～14d左右行手術(shù)治療，既避開骨髓抑制期，又避免化療后長時間引起的組織機化給手術(shù)帶來困難?；煹牟涣挤磻?yīng)主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，在積極對癥支持治療下，大多數(shù)患者可以耐受，對患者的生存質(zhì)量無影響?；熆梢允够颊吲枨荒[瘤縮小，癌組織局限，與周圍組織界限清晰、疏松，有利于手術(shù)順利進行，術(shù)后病理檢查表明陰道切緣均無腫瘤浸潤，手術(shù)成功率達到100%。

綜上所述，從臨床初步結(jié)果來看，本組患者術(shù)前采用多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療2個療程，能顯著提高近期療效，未發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)，術(shù)后可以根據(jù)病理情況繼續(xù)化療或放療，說明該方案是有效且安全的。但因本研究病例數(shù)尚少，隨訪時間較短，遠期綜合療效還需進一步觀察。

[1]Shi J F,Canfell K,Lew J B,et al．The burden of cervical cancer in China:Synthesis of the evidence[J]．Int J Cancer,2012,130(3): 641-652．

[2]王麗娟,曾弘,盧淮武,等．不同劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑用于局部晚期宮頸癌新輔助化療的近期療效觀察[J]．廣東醫(yī)學(xué),2011,32(20):2719-2721．

[3]Katsaros D,Gribaudo S．The proper use of multimodality treatment in locally advanced cervical cancer[J]．Gynecol Oncol,2001,121 (2):422-423．

[4]Yeh S A,Leung S W,Wang C J,et al．Postoperative radiotherapy in earlystage carcinoma of uterine cervix:Treatment result and prognositic factors[J]．Gynecol Oncol,1999,72(1):10-15．

[5]Yin M,Zhao F,Lou G,et al．The long-term efficacy of neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy compared with radical surgery alone or concurrent chemoradiotherapy on locally advanced-stage cervical cancer[J]．Int J Gynecol Cancer,2011,21 (1):92-99．

[6]Umayahara K,Takeshima N,Nose T,et al．Phase I study of concurrentchemotherapywithweeklycisplatinandpaclitaxelchemotherapy for locally advanced cervical carcinoma in Japanese women[J]．Int J Gynecol Cancer,2009,19(4):723-727．

[7]Kelsey C R,Chino J P,Willete C G,et al．Pacltiaxel-based chemoradiocherapy in the treatment of patients with operable esophageal cancer[J]．Int J Radiat OncolBiol Phys,2007,69(3):770．

[8]田智峰,杜德希,吳鶴,等．多西他賽聯(lián)合順鉑治療48例晚期鼻咽癌近期療效分析[J]．海峽藥學(xué),2012,24（6）:107-109．

[9]Nagata Y,Okajima K,Kokubo M,et al．Clinical result of transcatheter arterial infusion for uterine cervical cancer[J]．Am J Clin Oncol, 1999,22(1):97-102．

[10]于月成,汪海丹,辛?xí)匝?等．術(shù)前介入化療治療巨塊型宮頸癌52例療效分析[J]．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2004,25(6):559．

2012-12-17）

（本文編輯∶胥昀）

323000 麗水市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科