王穎芳 杜紅衛(wèi) 吳紅華 浙江省金華市中心醫(yī)院 金華 321000

干燥綜合征合并肺動(dòng)脈高壓11例臨床分析

王穎芳 杜紅衛(wèi) 吳紅華 浙江省金華市中心醫(yī)院 金華 321000

干燥綜合征 肺動(dòng)脈高壓 臨床分析

原發(fā)性干燥綜合征（PSS）是一種伴有腺和腺外表現(xiàn)的自身免疫性疾病，我國發(fā)病率達(dá)0.33%～0.77%[1]，是最常見的彌漫性結(jié)締組織病。盡管PSS對肺的損害并不少見，國內(nèi)有報(bào)道可達(dá)42.3%[1]，但主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病，而對于肺動(dòng)脈高壓（PAH）報(bào)道較少，筆者就11例PSS合并PAH患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)及治療方案進(jìn)行回顧性分析，以提高對該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院1995年1月—2010年8月收治、資料完整的PSS合并肺動(dòng)脈高壓患者11例，均為女性，年齡18～56歲，平均39.2歲。患者均符合2002年修訂的PSS國際分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓距PSS確診的間隔期平均2.8年。肺動(dòng)脈高壓的診斷符合國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：彩色多普勒超聲心動(dòng)圖（UCG）示靜息肺動(dòng)脈平均壓＞25mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）＞30mmHg，或運(yùn)動(dòng)時(shí)平均壓＞30mmHg。重度肺動(dòng)脈高壓指PASP＞71.2mmHg，伴有胸悶、呼吸困難或在上述基礎(chǔ)上出現(xiàn)右心衰竭。排除風(fēng)濕性心臟病、心肌梗死、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺梗死病史者。

1.2 方 法 應(yīng)用多普勒彩色超聲心動(dòng)圖（UCG）檢測肺動(dòng)脈壓力。采用間接免疫熒光法檢測抗核抗體（ANA），免疫印跡方法檢測抗SSA、SSB及抗U1RNP抗體，酶聯(lián)免疫吸附方法檢測抗磷脂抗體（ACA）和類風(fēng)濕因子（RF）。每例患者均行肺HRCT及肺功能檢查。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 11例PSS患者于靜息狀態(tài)下PASP＞35mmHg，平均（48±14）mmHg。其中2例為重度PAH，均伴明顯的心力衰竭。雷諾現(xiàn)象7例，心包積液8例，皮膚血管炎5例。11例中高球蛋白血癥7例，抗核抗體（ANA）（+）7例，抗Ro/SSA（+）6例，抗U1RNP（+）8例，類風(fēng)濕因子（RF）（+）8例，ACA-IgG（+）3例。肺部CT檢查示肺纖維化改變7例，該7例患者均提示存在輕至中重度的限制型通氣功能障礙、彌散型通氣功能障礙或混合性呼吸功能障礙；動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示7例患者中低氧血癥4例，無明顯二氧化碳潴留。未合并肺纖維化的4例患者中3例肺功能檢查正常，1例患者存在輕度限制型通氣功能障礙。

2.2 治療及轉(zhuǎn)歸 應(yīng)用激素及血管擴(kuò)張劑治療5例，病情均得以緩解和控制；激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及血管擴(kuò)張劑治療3例，3個(gè)月后死亡1例，2例病情平穩(wěn)；以激素加嗎替麥考酚酯及血管擴(kuò)張劑治療2例，治療效果較好，病情平穩(wěn)；1例患者應(yīng)用激素治療后第8天死于心力衰竭。

3 討論

干燥綜合征心臟受累以心包積液最為常見，繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓相對少見，其發(fā)病率國內(nèi)外報(bào)道不一，國外有文獻(xiàn)報(bào)道PSS患者PAH發(fā)病率高達(dá)37%[4]，但國內(nèi)報(bào)道PSS合并PHA發(fā)病率普遍較低，為4.2%～5.2%[5-6]。

PSS發(fā)生PAH的機(jī)制可能與以下因素相關(guān)[7]：①支氣管、肺間質(zhì)病變致肺血管痙攣收縮引起肺血管阻力增加；②凝血功能異常導(dǎo)致肺動(dòng)脈血栓栓塞；③免疫復(fù)合物沉積致血管內(nèi)皮損傷；④因肺微血管高黏滯綜合征，血管活性物質(zhì)如血栓素A2與前列環(huán)素代謝失衡；⑤肺動(dòng)脈過度收縮；⑥肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致肺血管床儲(chǔ)備減少；⑦肺動(dòng)脈管壁內(nèi)膜及中層纖維化增厚，導(dǎo)致管腔狹窄。

其中血管收縮物質(zhì)與舒張物質(zhì)失衡是PAH發(fā)生最主要的發(fā)病機(jī)制之一，肺小動(dòng)脈痙攣損傷血管內(nèi)皮，引起血管收縮肽——內(nèi)皮素合成和釋放增加，血管舒張因子——一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2，）合成減少，加重肺小動(dòng)脈痙攣收縮，即肺部的雷諾現(xiàn)象，最終導(dǎo)致PAH。存在雷諾現(xiàn)象的患者多合并肺部的雷諾現(xiàn)象，易出現(xiàn)PAH，需要及早重視評(píng)估。本組11例患者中伴雷諾現(xiàn)象7例，陽性率64%。

研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者的肺動(dòng)脈管壁上有抗DNA抗體、RF、抗RNP抗體等物質(zhì)沉積，其中RF作為一種免疫吸附劑，一旦沉積在血管壁，能吸引更多的循環(huán)免疫復(fù)合物沉積，加重血管的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致PAH。抗RNP抗體可顯著上調(diào)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞對黏附分子和Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物（MHC）分子的表達(dá)，進(jìn)而推斷其參與了肺動(dòng)脈血管的增殖性病變[8]。本組11例患者ANA、抗U1RNP、RF陽性率分別為64%、73%、73%，提示這些自身抗體可能參與PAH的發(fā)生。

Nishimaki等[9]對結(jié)締組織病并發(fā)PAH患者的血清進(jìn)行免疫學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體（ACA）滴度升高，其效價(jià)與平均動(dòng)脈壓具有明顯的相關(guān)性，ACA是反復(fù)血栓、栓塞發(fā)病的一個(gè)重要因素，因此ACA出現(xiàn)對診斷肺動(dòng)脈血栓引起的肺動(dòng)脈高壓有一定意義。本組11例患者中ACA陽性3例，陽性率27%，其中2例為重度PAH，提示ACA可能加重PAH，加速病情進(jìn)展。

肺間質(zhì)纖維化引起肺血管床的減少也可引起PAH，本組有7肺纖維化患者肺功能檢查提示存在輕至中度的限制型通氣功能障礙、彌散型通氣功能障礙或混合性呼吸功能障礙。而4例未合并肺纖維化的患者肺功能檢查正?；騼H存在輕度通氣功能障礙。表明PSS合并PAH者，如果不合并肺間質(zhì)纖維化，肺功能大多正?；騼H輕度受損；一旦合并肺間質(zhì)纖維化，多出現(xiàn)肺功能障礙，提示病情較重。

與患有PSS但不并發(fā)PAH患者相比，PSS并發(fā)PAH的患者常伴有雷諾現(xiàn)象、皮膚血管炎和間質(zhì)性肺病，也具有更高的抗核抗體、抗Ro/SSA、抗RNP自身抗體以及類風(fēng)濕因子陽性率和高丙種球蛋白血癥。這些數(shù)據(jù)表明，全身血管病變、B細(xì)胞激活和自身免疫反應(yīng)在PSS并發(fā)PAH的病生過程中發(fā)揮了重要的作用。PSS合并PHA的治療原則除針對原發(fā)病使用激素和（或）免疫抑制劑外，主要是針對PAH的治療。該治療可分為基本治療和加強(qiáng)治療?；局委煱ㄑ醑煛⒗?、強(qiáng)心和抗凝等。加強(qiáng)治療主要是指應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，以往常用的鈣通道阻滯劑只應(yīng)用于急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性者，因而應(yīng)用有限。新型血管擴(kuò)張劑包括前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑。這些藥物理論上能改善PSS合并PHA患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和運(yùn)動(dòng)耐量，延長患者的生存期，因此早期應(yīng)用意義更大，但長期治療效果卻不佳。目前仍然缺乏對肺動(dòng)脈高壓有效的治療措施[10]。

［1］顏淑敏，趙巖，曾小峰，等.原發(fā)性干燥綜合征患者肺部病變的臨床分析［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（7）: 513-516.

［2］Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classication crite?ria for Sjo?gren's syndrome：a revised version of the Europe?an criteria proposed by the American-European Consensus Group［J］.Ann Rheum Dis，2002，61:554-558.

［3］Simonneau G，Galie N，Rubin LJ，et al.Clinic classification of pulmonary hypertension［J］.J AM Coll Cardiol，2004，43（suppl）：5-12.

［4］Gyo?ngyo?si M，Pokorny G，Jambrik Z，et al.Cardiac mani?festations in primary Sjo?gren's syndrome［J］.Ann Rheum Dis，1996，55（7）：450-454.

［5］冷曉梅，田軍偉，艾脈興，等.自身免疫性疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓83例l臨床分析［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006，10（2）：97-100.

［6］張烜，張奉春，董怡.結(jié)締組織病中肺動(dòng)脈高壓臨床特點(diǎn)分析［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1999，3（1）：5-7.

［7］孫紅勝，侯傳云.原發(fā)干燥綜合征相關(guān)肺動(dòng)脈高壓［J］.山東醫(yī)藥，2006，46（28）：78.

［8］Okawa-Takatsuji M，Aotsuka S，F(xiàn)ujinami M，et al.Up-regu?lation of intercellular adhesion molecule-l（ICAM-1），en?dothelial leucocyte adhesion molecule-1（ELAM-1）and classⅡMHC molecules on pulmonary artery endothelial cells by antibodies against Ul-ribonucleoprotein［J］.Clin Exp lmmunol，1999，116：174-180.

［9］Nishimaki T，Aotsuka S，Kondo H，et al.Immunological anal?ysis of pulmonary hypertension in connective tissue dis?eases［J］.J Rheumatology，1999，26：2357-2362.

［10］Humbert M，Sitbon O，Simnoneau G.Drug therapy：treat?ment of pulmonary arterial hypertension［J］.New Engl J Med，2004，351：1435-1436.

2012-06-27