王麗慧 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

徐曉明 毛 威 浙江省中醫(yī)院

·綜 述·

血管新生與動脈粥樣硬化的研究進展

王麗慧 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

徐曉明 毛 威 浙江省中醫(yī)院

動脈粥樣硬化 血管新生

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、腦卒中等各種心血管事件的基礎(chǔ)病變，貫穿于整個疾病的發(fā)展過程，也決定著疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。AS的發(fā)生機制復(fù)雜，有損傷炎癥學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說等。近年研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊內(nèi)新生微血管與AS關(guān)系十分密切［1］。本文就動脈粥樣硬化內(nèi)血管新生方面的研究進展綜述如下。

1 動脈的解剖

動脈粥樣硬化好發(fā)于大中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和主動脈。正常情況下，血管壁上的滋養(yǎng)血管網(wǎng)僅限于外膜與中膜外層，主要為血管壁細胞傳遞氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以及轉(zhuǎn)移血流灌注或細胞產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物［2］。血管滋養(yǎng)血管（vasa vasorum，VV）分二級結(jié)構(gòu)，一級VV平行于動脈走行，二級VV由一級VV發(fā)出，垂直血管壁由外膜向中膜外層伸入。人類動脈中膜厚度達0.5mm，就會出現(xiàn)滋養(yǎng)血管［3］。Heistad等［4］研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈的VV產(chǎn)生于冠脈分支，升主動脈VV產(chǎn)生于冠脈起始部和頭臂動脈，胸主動脈的VV產(chǎn)生于肋間動脈，腹主動脈的VV則產(chǎn)生于腰和腸系膜動脈的起始部，而大靜脈的VV產(chǎn)生于相鄰動脈的分叉部。在正常豬的大中型動脈研究中發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)血管密度在冠狀動脈、腎動脈、頸動脈及股動脈中依次減少，差別主要在于二級滋養(yǎng)血管多少，而由滋養(yǎng)血管導(dǎo)致的血管病變可能更多的是由這些不成熟的二級微血管所致［5］。在高脂血癥的豬，VV二級結(jié)構(gòu)密度為一級結(jié)構(gòu)的兩倍，且這個現(xiàn)象發(fā)生在動脈粥樣硬化斑塊進展之前［6］。

2 血管新生與動脈粥樣硬化的關(guān)系

動脈粥樣硬化是一個內(nèi)皮功能損傷、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積、粥樣壞死物質(zhì)形成、纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著、斑塊出血及血栓形成的復(fù)雜病變過程。K?ster［7］在1876年首次發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)膜血管，并聯(lián)系到動脈粥樣硬化、內(nèi)膜增厚。近年許多AS動物模型的建立，也從病理方面證明了新生血管在AS斑塊中的存在。Moulton等［8］研究表明當(dāng)斑塊厚度超過0.25mm時，血管新生為斑塊生長所必需，新生血管檢出率達87%。當(dāng)人類冠脈的內(nèi)膜與內(nèi)中膜面積比值超過0.54（即I∕W＞0.54），內(nèi)膜就可以觀察到新生血管［9］。而這些新生血管96.5%來源于外膜的滋養(yǎng)血管，其余3.5%則來自血管腔［10］。

血管新生多發(fā)生在斑塊的基底部及肩部，同時Jeziorska等［11］研究發(fā)現(xiàn)在正常內(nèi)膜與內(nèi)膜均勻增厚的病變處沒有微血管發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病變發(fā)展為脂紋時，30%可有微血管出現(xiàn)，發(fā)展為脂瘤的Ⅲ型病變時，100%可出現(xiàn)微血管。新生血管的密度與動脈粥樣硬化斑塊的厚度及動脈管腔狹窄的程度呈正相關(guān)，血管新生促進動脈粥樣硬化的發(fā)展及其并發(fā)癥的發(fā)生。Moreno等［12］采用雙重免疫組化方法定量分析了269例主動脈斑塊內(nèi)的新生血管、巨噬細胞和T淋巴細胞，證實新生血管數(shù)量在伴有中重度炎癥的斑塊中顯著增多，在破裂斑塊內(nèi)形成程度最高。而在纖維化斑塊內(nèi)膜脂肪含量最低，其新生血管形成程度也最低。故新生血管與斑塊內(nèi)炎癥密切相關(guān)。

動脈粥樣硬化斑塊形成與血管新生的因果關(guān)系尚無定論，但學(xué)者普遍認為血管新生是斑塊缺氧誘導(dǎo)的結(jié)果。也有研究表明血管新生的發(fā)生早于內(nèi)皮功能損傷［13］。同時由于新生成的病理性血管缺乏周膜細胞，故血管的滲透性較正常血管高，炎性基質(zhì)成分及炎癥細胞容易通過并沉積在中-內(nèi)膜處的細胞外基質(zhì)內(nèi)，使斑塊進一步增大。不斷沉積的細胞外基質(zhì)更加減少了來自管腔內(nèi)氧的彌散量，進一步刺激了新生血管形成［14］。Jeziorska研究［11］證實Ⅲ型“脂瘤”斑塊內(nèi)脂蛋白A-I、B聚集在新生血管周圍，提示新生血管促進斑塊局部的脂質(zhì)沉積，促進斑塊的進展。因此，新生血管在給AS斑塊提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)的同時，也是脂質(zhì)和炎癥細胞等進入斑塊的通道，是AS斑塊不穩(wěn)定的危險因素，故阻斷血管新生是阻止AS斑塊進展的理想途徑。

3 抗血管新生對AS斑塊的穩(wěn)定作用

血管的生成方式分血管形成和血管新生，血管新生是指毛細血管后微靜脈內(nèi)皮細胞以出芽方式形成新的毛細血管，為AS新生血管形成的主要方式，其主要分子機制與缺氧有關(guān)［15］。血管新生的過程包括血管內(nèi)皮細胞的激活、基底膜和血管周圍基質(zhì)的降解、內(nèi)皮細胞的遷移等，它的啟動依賴于內(nèi)皮細胞周圍的促血管新生和抗血管新生因子的動態(tài)平衡，涉及的分子有血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGFB）、成纖維細胞生長因子（FGF）、促血管生成素（Ang）、IL-8、內(nèi)皮抑素、組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）、凝血酶敏感蛋白（TSP-1）等。VEGF在血管新生中占據(jù)中心地位。在不同的微環(huán)境中，VEGF及其受體的密度不同，其生物學(xué)效應(yīng)不同，低濃度的VEGF具有防治動脈粥樣硬化斑塊形成的作用，而局灶性密度增高時，可導(dǎo)致異常的新生血管形成和滲漏［16］。大部分的血管新生抑制劑也都可通過影響VEGF的表達而調(diào)控血管新生。

Herrmann等［17］以內(nèi)皮素A受體拮抗劑（ABT-627）作用于實驗性高脂血癥的家豬，發(fā)現(xiàn)ABT-627可以抑制冠狀動脈VEGF的表達和減少滋養(yǎng)血管的密度，抑制AS的發(fā)生。G?ssl等［18］研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停（Thalidomide）可以抑制高脂飼喂家豬冠狀動脈內(nèi)膜的增厚和滋養(yǎng)血管的新生，并抑制內(nèi)皮細胞VEGF、TNF的表達，抑制早期AS斑塊的形成。Moulton等［8］研究重組鼠內(nèi)皮抑素和煙曲霉類似物TNP-470對高脂飼喂apoE敲除小鼠AS斑塊的影響，發(fā)現(xiàn)給藥組可以明顯減少主動脈根部斑塊面積與內(nèi)膜新生血管數(shù)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。尤蓓［19］用分泌型重組桿狀病毒Bac-hEndo作用于髂動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)并高脂飼喂的家兔，證明分泌型重組桿狀病毒Bac-hEndo能抑制動脈粥樣硬化家兔髂動脈內(nèi)膜增厚和管腔狹窄程度，并顯著減少內(nèi)膜新生血管，且無肝腎毒性。同時，Mao等［20］用重組人血管內(nèi)皮抑素（rES）干預(yù)球囊損傷高脂飼喂的家兔，證實rES可有效抑制AS斑塊內(nèi)新生微血管的形成，減少AS斑塊的面積，延緩AS進展。另有學(xué)者研究辛伐他汀、葉酸等對AS斑塊血管新生的抑制作用。眾多研究顯示抗血管新生可以穩(wěn)定AS斑塊，為臨床AS斑塊的抗血管新生治療提供了可能，但其中的具體作用機制仍需要大量實驗來闡明。

4 動脈粥樣硬化斑塊中血管新生的中醫(yī)認識

中醫(yī)無動脈粥樣硬化之病名，但根據(jù)其受累部位的不同及所出現(xiàn)的各種癥狀，散在于“眩暈”、“中風(fēng)”、“真心痛”、“胸痹”等各篇中。究其發(fā)病機制，則由多種病因所致臟腑功能失調(diào)，氣、血、津液運行代謝發(fā)生障礙，產(chǎn)生痰、瘀等內(nèi)生之邪，痹阻血脈，膠結(jié)凝聚，進而形成粥樣斑塊。虛、痰、瘀、毒相互影響，以致疾病纏綿難愈，漸成痼疾。AS符合中醫(yī)“久病入絡(luò)”的基本病理特征，同時中醫(yī)“絡(luò)”的概念在形態(tài)和功能上都與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管與微循環(huán)概念相似，故AS可歸屬于中醫(yī)絡(luò)病范疇。針對AS斑塊中血管新生的現(xiàn)象，王永炎［21-22］提出“絡(luò)道亢變”理論，即脈絡(luò)之體（絡(luò)體）、絡(luò)脈的脈道（絡(luò)道）增生無制，亢變?yōu)楹λ尸F(xiàn)的多種形質(zhì)變化，以及導(dǎo)致此種變化的絡(luò)脈內(nèi)環(huán)境生克制化功能紊亂的狀態(tài)，是絡(luò)脈病變過程中邪毒傳變的傳播途徑與功能結(jié)構(gòu)載體，由邪毒內(nèi)蘊阻迫，阻迫絡(luò)道恣行，并與絡(luò)道增生相并所致。唐大晅等［23］提出絡(luò)脈虛滯是AS絡(luò)道亢變的基礎(chǔ)，瘀毒阻絡(luò)是AS絡(luò)道亢變的重要條件，并指出西醫(yī)的酸中毒、凝血及纖溶產(chǎn)物、炎性介質(zhì)和細胞因子過度釋放等，均可視為是中醫(yī)的“毒邪”。治療上主張以葉天士“絡(luò)以辛為泄”，“攻堅壘，佐以辛香，是絡(luò)病大旨”等著名論點為基礎(chǔ)，同時重視扶正養(yǎng)絡(luò)、活血通絡(luò)、解毒通絡(luò)，以益氣養(yǎng)陰等法與驅(qū)邪相配合，使邪去絡(luò)通，絡(luò)病向愈。沈偉等［24］用紅景天作用于高脂飼喂的家兔AS模型，發(fā)現(xiàn)紅景天組內(nèi)膜∕中膜厚度比值、CD34染色陽性反應(yīng)強度、斑塊內(nèi)VEGF表達量與高脂組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異，表明紅景天具有抑制動脈粥樣硬化形成，減少斑塊內(nèi)VEGF表達和抑制血管新生的作用。

5 展望

AS斑塊內(nèi)微血管新生是斑塊不穩(wěn)定性的危險因素。近年來對新生微血管影像學(xué)檢查的研究，主要包括超聲、CT、MRI、放射性核素顯像及分子影像學(xué)技術(shù)。研究表明，豬頸動脈MRI增強后 TIWI序列的斑塊CNR升高可能提示斑塊內(nèi)存在顯著的新生血管形成［25］。實時超聲造影也可顯示粥樣硬化血管的外膜滋養(yǎng)血管及斑塊內(nèi)新生血管［26］。血管內(nèi)超聲可更清晰地顯示斑塊內(nèi)新生血管的情況，評價斑塊的穩(wěn)定性。故運用影像學(xué)技術(shù)對斑塊進行無創(chuàng)評價，發(fā)現(xiàn)早期斑塊，指導(dǎo)臨床AS的預(yù)防是一項非常有意義的研究。同時內(nèi)皮抑素作為腫瘤抗血管新生治療的二線藥物，其在抑制AS斑塊內(nèi)血管新生的作用及機制需待進一步的研究，為AS抑制血管新生治療提供可能。中醫(yī)中藥由于其多靶點作用和雙重作用的特性，其在抗血管生成方面也展現(xiàn)了很好的前景，有待進一步研究。

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2012-11-19