寇玉彬 張素雅 彭代良 李 恒 鄭 濤 劉亞民 朱一冰 陳 勇 王倩竹

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山分院，上海 201900

·經(jīng)驗(yàn)交流·

苦參素治療胃腸道惡性腫瘤化療不良反應(yīng)的療效觀察

寇玉彬 張素雅 彭代良 李 恒 鄭 濤 劉亞民△朱一冰 陳 勇 王倩竹

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山分院，上海 201900

近年來惡性腫瘤的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，上海更是胃腸道惡性腫瘤高發(fā)地區(qū)。目前惡性腫瘤的綜合治療有了較大進(jìn)展，患者生存率有了很大改善,但術(shù)后化療引起的不良反應(yīng)對癥處理效果短暫，治療比較棘手，仍然困擾著腫瘤科醫(yī)師。本院普外科自2008年1月—2012年5月用苦參素注射液治療化療引起的不良反應(yīng)，經(jīng)過臨床觀察效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

51例惡性腫瘤患者，其中男35例，女16例，年齡54～77歲，均為胃腸道腺癌，隨機(jī)分為3組，每組17例，化療方案和藥物劑量相同(奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣)，化療前患者血常規(guī)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平均正常。

1.2 治療方法

將患者隨機(jī)分為對照1組、對照2組和苦參素組。治療期間每周查1次血常規(guī)，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，在化療同時(shí)，治療組用苦參素30 ml靜脈滴注，每日1次；對照1組給予促紅細(xì)胞生成素(EPO)6 000 U單位，皮下注射，3次/周，粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)100 μg，皮下注射，每日1次；對照2組口服鯊肝醇100 mg、利血生20 mg，每日3次。以上治療均持續(xù)2周。共化療6～8次，4周1次。

1.3 觀察指標(biāo)

血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腫瘤復(fù)發(fā)例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

治療結(jié)束時(shí)，對照1組白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(9.27±2.71)×109/L、對照2組為(3.59±1.27)×109/L，苦參素組為(4.17±2.01)×109/L，苦參素組明顯高于對照2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。

2.2 各組消化道反應(yīng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高例數(shù)的比較

對照1組出現(xiàn)消化道反應(yīng)5例，對照2組10例，苦參素組1例，苦參素組消化道反應(yīng)患者例數(shù)明顯低于對照組(Plt;0.05，Plt;0.01)；對照1組出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2例，對照2組5例，苦參素組1例，苦參素組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高患者例數(shù)明顯低于對照組(Plt;0.05，Plt;0.01)。

2.3 各組之間復(fù)發(fā)例數(shù)的比較

1年后，對照1組復(fù)發(fā)2例，對照2組1例，苦參素組1例，三組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

胃腸道腺癌術(shù)后化療是一種積極有效的方法，可延長患者生存時(shí)間，但化療藥物引起的不良反應(yīng)，特別是對骨髓抑制后果較嚴(yán)重，容易引起白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染。目前治療由化療導(dǎo)致的白細(xì)胞減少癥多采用G-CSF等治療，同時(shí)此類藥物價(jià)格昂貴，毒副作用也較大，年齡偏大患者更要慎用；還有文獻(xiàn)[1]報(bào)道EPO可能刺激某些惡性腫瘤的生長，國外文獻(xiàn)[2-6]報(bào)道多種非造血組織中發(fā)現(xiàn)EPO受體的表達(dá)，在肺癌、腎癌、子宮頸癌和多種兒童腫瘤，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦腫瘤、肝母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤中均被證實(shí)有EPO結(jié)合位點(diǎn)。而口服鯊肝醇、利血生等藥物治療效果不佳，需要尋找一種有效的治療藥物。

苦參素是從中藥苦豆子及苦參根中提取的生物堿，研究表明它具有保肝、降酶、抗病毒、升高白細(xì)胞等作用。近期國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其還有誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的作用。羅艷君等[7]研究表明，濃度為1 mmol/L的苦參素作用胃癌細(xì)胞48 h，流式細(xì)胞儀及TUNEL均可檢測到細(xì)胞凋亡水平顯著性升高。曾暉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，110 mg/ml苦參堿作用于SGC27901胃癌細(xì)胞株48 h，光鏡下可見大量的凋亡細(xì)胞，隨著作用時(shí)間的延長，細(xì)胞凋亡率呈上升趨勢。

苦參素還可降低黏附因子活性的作用。腫瘤在發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，癌細(xì)胞與血管或淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞黏附，然后再通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入組織，從而形成轉(zhuǎn)移癌灶，這一過程中黏附因子(如CD44、CD49等)的作用十分重要。CD44是黏附分子家族中的一員，編碼細(xì)胞表面的一組跨膜糖蛋白，其變異異構(gòu)體為CD44V。目前已發(fā)現(xiàn)16種CD44Vs，其中CD44V6、CD44V9、CD44V3的表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[9]。研究表明，苦參堿處理后的高轉(zhuǎn)移人肺巨細(xì)胞癌細(xì)胞CD44黏附因子表達(dá)明顯減少，內(nèi)皮細(xì)胞通透性明顯降低，表明苦參堿可明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減輕腫瘤的轉(zhuǎn)移。

本研究發(fā)現(xiàn)，苦參素升高白細(xì)胞效果優(yōu)于對照2組，改善肝功能、減少消化道反應(yīng)的療效優(yōu)于對照1和2組，表明苦參素可治療由于化療引起的骨髓抑制、改善肝功能和減輕化療胃腸道不良反應(yīng)，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。對于抑制惡性腫瘤的復(fù)發(fā)作用與對照組無差異，可能是術(shù)后隨訪時(shí)間短或標(biāo)本數(shù)目較少的緣故。鑒于此苦參素對化療引起的不良反應(yīng)有很好的療效，值得臨床嘗試推廣。

[1]湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1993：388.

[2]KAYSER K，GABIUS HJ.Analysisof expression of erythropoietin-binding sites in human lung carcinoma by the biotinylated ligand[J].Zentralbl Pathol，1992，138(4)：266-270.

[3]WESTENFELDER C，BARANOWSKI RL.Erythropoietin stimulates proliferation of human renal carcinoma cells[J].Kidney Int，2000，58(2)：647-657.

[4]YASUDA Y，MUSHA T，TANAKA H，et al.Inhibition of erythropoietin signalling destroys xenografts of ovarian and uterine cancers in nude mice[J].Br J Cancer，2001，84(6)：836-843.

[5]YASUDA Y，F(xiàn)UJITA Y，MASUDA S，et al.Erythropoietin is involved in growth and angiogenesis in malignant tumours of female reproductive organs[J].Carcinogenesis，2002，23(11):1797-1805.

[6]BATRA S，PERELMAN N，LUCK LR，et al.Pediatric tumor cells express erythropoietin and a functional erythropoietin receptor that promotes angiogenesis and tumor cell survival[J].Lab Invest，2003，83(10)：1477-1487.

[7]羅艷君，林萬隆.苦參素對胃癌細(xì)胞株MKN-45調(diào)亡的影響[J].世界腫瘤雜志，2004，3(1)：61-63.

[8]曾暉，張梅潔，張曙，等.苦參堿體外對胃癌細(xì)胞的殺傷作用[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，24(1)：38-40.

[9]SHIRATORI H，KOSHINO T，UESUGI M，et al.Acceleration of lung metastasis by up-regulation of CD44 expression in osteosarcoma-derived cell transplanted mice[J].Cancer Lett，2001，170(2)：177-182.

10.3969/j.issn.1674-4616.2013.03.011

△通信作者，Corresponding author，E-mail：koagrace@sina.com

2013-04-27