盧宏泉, 吳宗貴

糖尿病心肌病的能量代謝紊亂

盧宏泉, 吳宗貴*

（第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院心血管內(nèi)科, 上海 200003）

隨著糖尿病發(fā)病率逐年上升，糖尿病心肌病也引起了人們越來越多的關(guān)注。然而，對于糖尿病導(dǎo)致的心肌損害，其分子機(jī)制現(xiàn)在仍未被闡明。糖尿病心肌病的發(fā)病受多種因素的影響，包括鈣離子平衡失調(diào)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、氧化應(yīng)激的增加、心肌代謝底物改變以及線粒體損傷等。本文就糖尿病心肌病的能量代謝紊亂作一綜述。

糖尿病心肌病; 能量代謝紊亂; GLUT4; CD36

自從1972年Rullber等[1]首次提出糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）的概念以來，對于糖尿病心肌病已在動物模型和細(xì)胞水平上進(jìn)行了大量實驗。人們發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病中，心肌利用葡萄糖障礙而轉(zhuǎn)向氧化脂肪酸供能是糖尿病導(dǎo)致心肌重構(gòu)和心力衰竭的重要病理生理基礎(chǔ)。我們擬從四個方面對糖尿病的心肌能量代謝的相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

1 糖尿病患者的心肌能量代謝改變

隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，使用正電子成像技術(shù)（positron emission tomography，PET）可以對在體心肌代謝情況進(jìn)行無創(chuàng)監(jiān)測[2]。研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群，肥胖對心臟葡萄糖的攝取無明顯影響，但在糖尿病患者中，心肌對葡萄糖的攝取顯著降低，對脂肪酸利用和氧化明顯升高[3,4]。同時有報道指出，不僅僅是已診斷為糖尿病的患者，早在糖耐量受損的糖尿病前期患者，心肌對脂肪酸的攝取增加就與心功能減低相關(guān)[5]。此外，即便是健康人群，高脂低糖飲食引起的血漿脂肪酸水平升高雖然沒有對心功能造成顯著影響，但卻使心肌PCr/ATP比降低，提示脂肪酸氧化比例的增加使得心臟總體能量代謝效率降低[6]。這些臨床研究結(jié)果顯示，心肌能量代謝改變很可能貫穿了整個糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展過程，并且這種代謝表型轉(zhuǎn)換可能是糖尿病心肌病的始動因素而非它的結(jié)果。

2 心肌的能量代謝效率與收縮儲備

脂肪酸和葡萄糖是心肌主要的兩大能源物質(zhì)。雖然在灌注良好的正常心臟，脂肪酸的代謝比例可達(dá)到60%～80%，但脂肪酸代謝比例的增加并不會給心臟帶來更多益處[7]。相反，即便脂肪酸代謝被阻斷后，心肌依然可以滿足高負(fù)荷工作的能量需求[8]。因此，人們開始認(rèn)識到葡萄糖對心肌來說或許是更好的能量物質(zhì)，而脂肪酸代謝增加可能只會帶來更多的脂毒性（lipotoxicity）。

從理論上講，為了使心臟有更好的供能效率，需要同時考慮氧化底物的類型以及心肌的氧供應(yīng)兩個基本反應(yīng)條件。之所以心肌氧化脂肪酸會使心臟產(chǎn)ATP效率下降，并非因為每分子的脂肪酸產(chǎn)生的ATP比每分子葡萄糖產(chǎn)生的少，而是因為脂肪酸氧化過程產(chǎn)生同樣的ATP需要消耗更多的氧原子，即脂肪酸的ATP/氧氣的效率比（P/O ratio）不如葡萄糖。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在心臟非做功時氧化脂肪酸比氧化葡萄糖的心肌基礎(chǔ)耗氧量顯著升高[9]，提示脂代謝對于心肌確實是一種浪費氧氣的產(chǎn)能方式。

最近一項對比合并或不合并冠心病的24名2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病對心肌總體的能量代謝的影響很小，認(rèn)為胰島素抵抗起主導(dǎo)作用。但當(dāng)具體到局部的心肌組織，其葡萄糖攝取率僅與冠狀動脈血流量成負(fù)相關(guān)，而與系統(tǒng)性的胰島素抵抗情況無關(guān)[10]。提示糖尿病的心肌缺血時，心肌對葡萄糖代謝的依賴現(xiàn)象依然存在。這與之前在人鍛煉時[11]以及在大型動物中使心臟工作負(fù)荷增加時[12]觀察到的葡萄糖攝取率的改變一致。這說明在本質(zhì)上心臟收縮儲備和代償能力極大地依賴心肌對葡萄糖代謝的儲備。相反，在任何導(dǎo)致心肌對脂肪酸依賴增加而葡萄糖代謝減少的病理狀態(tài)，都會使得心肌供能效率降低，進(jìn)而引起收縮儲備和代償能力的下降。例如在小鼠模型中葡萄糖的代謝障礙使得心肌在面對缺血乃至禁食的情況時無法維持正常的收縮功能，而出現(xiàn)心功能減退的表現(xiàn)[13]。

3 心肌的葡萄糖代謝通路

3.1 葡萄糖轉(zhuǎn)運體

盡管葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)要經(jīng)過多個中間步驟并要進(jìn)入線粒體才能最終轉(zhuǎn)化成ATP，但真正決定細(xì)胞葡萄糖氧化水平的限速步驟取決于細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運體（glucose transporter，GLUT）數(shù)量以及細(xì)胞對胰島素的敏感性。心肌細(xì)胞主要表達(dá)兩種不同的葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1和GLUT4，其中GLUT4在數(shù)量上遠(yuǎn)高于其他轉(zhuǎn)運體[14,15]，并且GLUT4在胰島素刺激下或心肌收縮時，其在肌漿膜的表達(dá)會快速而顯著地上調(diào)，因此，GLUT4在糖尿病心肌病中的作用受到人們的廣泛關(guān)注。

3.2 GLUT4

在動物實驗中，心肌GLUT4的表達(dá)在大鼠的代謝綜合征模型[16]、自發(fā)性糖尿病模型[17]和鏈脲酶素誘導(dǎo)的糖尿病模型[18]中均顯著降低。通過基因敲除實驗[19]觀察到，GLUT4的缺失會導(dǎo)致心肌收縮能力普遍降低（最大縮短長度、最大收縮和伸長速率均降低，而收縮循環(huán)周期延長），并且出現(xiàn)心室的擴(kuò)大，心肌內(nèi)膠原沉積和纖維化增加等典型的心肌重構(gòu)的表現(xiàn)，說明GLUT4對于維持心臟正常的代謝、結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。

在臨床上，Von Lewinskia等[20]從接受心臟手術(shù)的患者獲取心肌標(biāo)本進(jìn)行實驗發(fā)現(xiàn)，胰島素確實對心肌有正性變力作用，其中GLUT4和PI3K參與介導(dǎo)了胰島素的這一作用，然而在糖尿病和非糖尿病患者相比，心肌對胰島素的反應(yīng)和心肌葡萄糖轉(zhuǎn)運體mRNA的表達(dá)并無明顯差異。雖然理論上采用糖尿病心肌病患者的心肌進(jìn)行研究所得到的結(jié)果更具有說服力，但實際上由于心肌標(biāo)本獲取來源的局限，更多的結(jié)果只能參考與其結(jié)構(gòu)和功能最相近的骨骼肌的實驗。對嚴(yán)重胰島素抵抗的2型糖尿病患者進(jìn)行肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，骨骼肌的GLUT4蛋白水平較健康對照和用口服降糖藥即可控制血糖的糖尿病患者都明顯降低[21]。類似的結(jié)果也存在于心力衰竭患者中，慢性心力衰竭患者的骨骼肌GLUT4不僅較健康對照顯著降低，其水平還與胰島素敏感性呈相關(guān)性[22]。

目前很多研究結(jié)果表明，糖尿病患者的心肌對胰島素的敏感性優(yōu)于骨骼肌，在GLUT4蛋白總量上和非糖尿病對照組的差異不大。當(dāng)然，這一結(jié)論還有待更多大樣本量的臨床試驗來驗證，并且需要將患者的多種危險因素控制得更加嚴(yán)格來保證結(jié)果的可靠性，因為越來越多的試驗證實肥胖、糖尿病、高脂血癥以及胰島素抵抗患者往往有相似的代謝改變，很可能屬同一類患病人群[23]。此外，僅僅對患者心肌細(xì)胞GLUT4總體水平的檢測來研究糖代謝和胰島素的敏感性是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因為胰島素作用靶細(xì)胞的機(jī)制主要是促進(jìn)GLUT4進(jìn)行重分布，使得GLUT4從細(xì)胞內(nèi)部的儲存部位轉(zhuǎn)移、靶向并融合到細(xì)胞膜上，完成GLUT4在膜上的高表達(dá)，而非加速它的產(chǎn)生。進(jìn)一步對心肌標(biāo)本進(jìn)行蔗糖密度梯度離心分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心肌的GLUT4表達(dá)在細(xì)胞膜對應(yīng)的密度層面明顯降低[24]。因此，糖尿病心肌病患者的心肌也存在胰島素抵抗，而且其機(jī)制可能主要是GLUT4的重分布。對這種重分布過程中參與調(diào)節(jié)GLUT4轉(zhuǎn)運、靶向和融合過程的元素進(jìn)行相關(guān)臨床研究，將有助于揭示糖尿病患者心肌葡萄糖代謝與糖尿病心肌病的關(guān)系。

3.3 GLUT4上調(diào)機(jī)制

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞可以通過多條信號通路使得GLUT4在細(xì)胞膜表達(dá)上調(diào)，從而保證心肌在不同條件下對葡萄糖的攝取和利用。胰島素作用下依賴PI3K的經(jīng)典AKT激活通路最早被人們所認(rèn)識。AKT是胰島素上調(diào)葡萄糖攝取通路的中心環(huán)節(jié)，過表達(dá)持續(xù)激活的AKT可以模擬絕大部分的胰島素作用[25]。后來人們發(fā)現(xiàn)胰島素與其受體結(jié)合還可以催化c-cbl的磷酸化，從而激活A(yù)PS/CAP/Cbl/TC10信號通路，也促進(jìn)了GLUT4在膜表達(dá)的上調(diào)[26]。此外，人們還觀察到當(dāng)心肌收縮或發(fā)生缺氧時，由于心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，作為監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)能量儲備水平的信號分子AMPK磷酸化水平增加，也可以使得GLUT4膜表達(dá)上調(diào)。由于AMPK途徑是一條完全獨立于胰島素作用的機(jī)制，靶向這條通路的治療對于已有胰島素抵抗的糖尿病心肌病患者可能更具應(yīng)用前景[27]。

3.4 GLUT1

GLUT1是最早發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運體，相關(guān)研究報道較多。在基礎(chǔ)實驗中，人們很早就發(fā)現(xiàn)，心肌中GLUT1蛋白表達(dá)總量以及對胰島素的反應(yīng)都不如GLUT4[28]，而且在心肌細(xì)胞中大部分GLUT1都分布在膜上[29]。因此GLUT1被認(rèn)為主要介導(dǎo)了細(xì)胞在基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的轉(zhuǎn)運，對于胰島素急性刺激下細(xì)胞葡萄糖的攝取作用不大。然而，這并不意味著GLUT1不受胰島素等其他因素的調(diào)節(jié)，在慢性的胰島素的作用下，GLUT1的總體表達(dá)水平會顯著上調(diào)，并且這種上調(diào)作用還會受到血漿葡萄糖或脂肪酸濃度升高的抑制，這些是GLUT4所不具有的特點[30]。說明GLUT1對于糖代謝可能有著獨特的調(diào)節(jié)作用。此外，Davey等[31]使用免疫金（Immunogold）在心臟組織中標(biāo)記GLUT1發(fā)現(xiàn)，在心臟的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中GLUT1的表達(dá)水平很高，并且明顯高于心肌細(xì)胞的表達(dá)水平。這種分布特點提示，可能早在心肌能夠攝取血液中葡萄糖之前，GLUT1就在葡萄糖穿越毛細(xì)血管壁的過程中起到重要作用。而最近的一項研究發(fā)現(xiàn)[32]，將小鼠內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除HIF-1α之后，伴隨著內(nèi)皮GLUT1的降低，心臟葡萄糖的攝取也減少，這一現(xiàn)象也支持了這個推論。綜合來看，GLUT1在調(diào)節(jié)心肌的葡萄糖代謝中依然具有重要作用。

由于敲除GLUT1的小鼠是胚胎致死的[33]，這使得我們難以研究GLUT1缺失對心肌的影響。而過表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)GLUT1可以減少心肌細(xì)胞的凋亡[34]。并且當(dāng)心肌的GLUT1特異性過表達(dá)后，可以防止壓力負(fù)荷引起的心力衰竭[35]。這些結(jié)果說明GLUT1表達(dá)的上調(diào)對心肌具有一定的保護(hù)作用。雖然有研究表明糖尿病患者GLUT1和GLUT4的改變基本類似，相互協(xié)同影響心肌葡萄糖的攝取，但是關(guān)于GLUT1在糖尿病心肌病患者中的獨特作用的臨床資料還很少。因此，GLUT1對于人類心臟生理狀況和糖尿病心肌病的臨床意義還有待進(jìn)一步研究。

4 脂肪酸代謝通路與糖尿病心肌病

由于脂肪酸與葡萄糖相比有更好的脂溶性，它可以通過被動擴(kuò)散的方式直接透過細(xì)胞膜的磷脂雙分子層進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。然而，在生理狀態(tài)下細(xì)胞對脂肪酸的攝取依然很大程度上依賴于細(xì)胞膜表面的受體，如CD36，F(xiàn)ABPpm和FATPs。雖然它們之間如何相互協(xié)同促進(jìn)了脂肪酸的轉(zhuǎn)運還不完全清楚，但在動物實驗已發(fā)現(xiàn)，CD36主要介導(dǎo)了胰島素刺激下心肌對脂肪酸的攝取[36]。后續(xù)的研究顯示CD36也類似GLUT4存在細(xì)胞內(nèi)循環(huán)和胰島素作用下的重分布機(jī)制[37]，而在心肌中FABPpm[38]和FATPs[39]似乎并不受這種調(diào)控而穩(wěn)定表達(dá)于膜上。在臨床上，通過對CD36基因缺失的患者的臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn)，CD36的缺陷確實也使得在體情況下人的心肌對脂肪酸的攝取明顯減少[40]，在純和缺失的患者幾乎檢測不到LCFA示蹤劑在心肌的分布[41]。此外，在肥胖患者中的研究也顯示心肌中脂質(zhì)的聚集與肌漿膜CD36重分布相關(guān)[42]。

然而，在相關(guān)基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)CD36不僅與心肌脂肪酸利用增加相關(guān)，還參與影響了心肌的功能。當(dāng)大鼠給予高脂飲食8周后，心肌細(xì)胞對脂肪酸的攝取和酯化均明顯升高。同時，心臟超聲顯示心肌縮短分?jǐn)?shù)和射血分?jǐn)?shù)均降低，表明心臟收縮功能異常。然而事實上，在高脂喂養(yǎng)4周后，盡管收縮功能還未改變，但CD36在肌漿膜的表達(dá)就已經(jīng)升高。因此我們可以推論，高脂飲食很可能首先誘導(dǎo)CD36在肌漿膜上發(fā)生重分布，再使得心肌對脂肪酸攝取增加，進(jìn)而造成心臟收縮功能受損[43]。而這或許正是糖尿病心肌病患者脂代謝改變引起心功能異常的機(jī)制。

由于CD36在調(diào)節(jié)脂肪酸代謝中表現(xiàn)出的重要作用，CD36作為治療糖尿病引起心肌脂毒性的干預(yù)靶點，引起了人們很大的關(guān)注。我們可以設(shè)想到，既然CD36介導(dǎo)了細(xì)胞對大部分脂肪酸的攝取，如果阻斷CD36的這種作用應(yīng)該對心肌的脂毒性會產(chǎn)生治療效果。于是 Yang等[44]在心肌過表達(dá)PPARalpha的小鼠脂毒性模型上，將CD36缺陷小鼠與過表達(dá)PPARα的小鼠雜交來觀察CD36缺失對心肌脂毒性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雜交小鼠的心肌甘油三酯的聚集消失，并且心室功能（Fraction Shortening）也得到改善。這給靶向CD36治療糖尿病心肌病提供了基礎(chǔ)依據(jù)。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)[45]，一些小分子化合物（AP50）可以作為CD36的抑制劑，對CD36介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運和ox-LDL攝取功能均產(chǎn)生顯著的抑制作用，給予LDL-R和leptin雙敲除的小鼠（DKO mice）腹腔注射這種化合物，可以使動脈粥樣斑塊內(nèi)的脂質(zhì)沉積明顯減少。雖然實驗中沒有觀察心肌的脂質(zhì)沉積和功能改變，但是通過這些化合物阻斷CD36確實在多個動物模型中（DKO mice和ZDF rat）改善了葡萄糖耐量和胰島素敏感性，并且與以前報道的CD36敲除小鼠引起血脂升高不同，在這些CD36被抑制劑阻斷的動物模型中（DKO mice和Wistar Han rats），血漿甘油三酯濃度都是明顯下降的。說明阻斷CD36的策略比起完全敲除CD36對于治療脂代謝的紊亂似乎更具優(yōu)勢。這些CD36抑制劑的發(fā)現(xiàn)為臨床治療糖尿病心肌病帶來了新的希望。

5 結(jié) 語

盡管人們發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌病已經(jīng)40余年，但是對于糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識還非常有限，臨床診斷、治療乃至預(yù)防的相關(guān)研究仍然處于探索階段。在將來的研究中，我們期待基礎(chǔ)實驗?zāi)軌蜻M(jìn)一步闡明葡萄糖和脂肪酸代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)下的更多內(nèi)容，以便更好地理解糖尿病對心肌結(jié)構(gòu)和功能的影響。而在臨床試驗方面，還需要進(jìn)行相關(guān)研究以明確糖尿病心肌病發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制到底有哪些？它們之間的關(guān)系如何？并探索針對性的治療方案。此外，期待在臨床上設(shè)計安全可行的進(jìn)一步觀察靶向干預(yù)心肌能量代謝的藥物對糖尿病心肌病患者的治療效果，為臨床治療糖尿病心肌病提供可借鑒的依據(jù)。

[1] Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ,. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis[J]. Am J Cardiol, 1972, 30(6): 595-602.

[2] Kadkhodayan A, Coggan AR, Peterson LR. A "PET" area of interest: myocardial metabolism in human systolic heart failure[J]. Heart Fail Rev, 2012 Nov 18. [Epub ahead of print]

[3] McGill JB, Peterson LR, Herrero P,. Potentiation of abnormalities in myocardial metabolism with the development of diabetes in women with obesity and insulin resistance[J]. J Nucl Cardiol, 2011, 18(3): 421-429.

[4] Herrero P, Peterson LR, McGill JB,. Increased myocardial fatty acid metabolism in patients with type 1 diabetes mellitus[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 47(3): 598-604.

[5] Labbé SM, Grenier-Larouche T, Noll C,. Increased myocardial uptake of dietary fatty acids linked to cardiac dysfunction in glucose-intolerant humans[J]. Diabetes, 2012, 61(11): 2701-2710.

[6] Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y,. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93(4): 748-755.

[7] Mazumder PK, O'Neill BT, Roberts MW,. Impaired cardiac efficiency and increased fatty acid oxidation in insulin-resistant ob/ob mouse hearts[J]. Diabetes, 2004, 53(9): 2366-2374.

[8] Zhou L, Cabrera ME, Huang H,. Parallel activation of mitochondrial oxidative metabolism with increased cardiac energy expenditure is not dependent on fatty acid oxidation in pigs[J]. J Physiol, 2007, 579(Pt 3): 811-821.

[9] Korvald C, Elvenes OP, Myrmel T. Myocardial substrate metabolism influences left ventricular energetics[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000, 278(4): H1345-1351.

[10] Masi S, Lautam?ki R, Guiducci L,. Similar patterns of myocardial metabolism and perfusion in patients with type 2 diabetes and heart disease of ischaemic and non-ischaemic origin[J]. Diabetologia, 2012, 55(9): 2494-2500.

[11] Gertz EW, Wisneski JA, Stanley WC,. Myocardial substrate utilization during exercise in humans. Dual carbon-labeled carbohydrate isotope experiments[J]. J Clin Invest, 1988, 82(6): 2017-2025.

[12] Sharma N, Okere IC, Brunengraber DZ,. Regulation of pyruvate dehydrogenase activity and citric acid cycle intermediates during high cardiac power generation[J]. J Physiol, 2005, 562(Pt 2): 593-603.

[13] Tian R, Abel ED. Responses of GLUT4-deficient hearts to ischemia underscore the importance of glycolysis[J]. Circulation, 2001, 103(24): 2961-2966.

[14] Zorzano A, Sevilla L, Camps M,. Regulation of glucose transport, and glucose transporters expression and trafficking in the heart: studies in cardiac myocytes[J]. Am J Cardiol, 1997, 80(3A): 65A-76A.

[15] Aerni-Flessner L, Abi-Jaoude M, Koenig A,. GLUT4, GLUT1, and GLUT8 are the dominant GLUT transcripts expressed in the murine left ventricle[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012, 11:63.

[16] Leguisamo NM, Lehnen AM, Machado UF,. GLUT4 content decreases along with insulin resistance and high levels of inflammatory markers in rats with metabolic syndrome[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012, 11:100.

[17] Slieker LJ, Sundell KL, Heath WF,. Glucose transporter levels in tissues of spontaneously diabetic Zucker fa/fa rat (ZDF/drt) and viable yellow mouse (Avy/a) [J]. Diabetes, 1992, 41(2): 187-193.

[18] Kainulainen H, Breiner M, Schürmann A,.glucose uptake and glucose transporter proteins GLUT1 and GLUT4 in heart and various types of skeletal muscle from streptozotocin-diabetic rats[J]. Biochem Biophys Acta, 1994, 1225(3): 275-282.

[19] Domenighetti AA, Danes VR, Curl CL,. Targeted GLUT-4 deficiency in the heart induces cardiomyocyte hypertrophy and impaired contractility linked with Ca(2+)and proton flux dysregulation[J]. J Mol Cell Cardiol, 2010, 48(4): 663-672.

[20] Von Lewinski D, Rainer PP, Gasser R,Glucose-transporter-mediated positive inotropic effects in human myocardium of diabetic and nondiabetic patients[J]. Metabolism, 2010, 59(7): 1020-1028.

[21] Kampmann U, Christensen B, Nielsen TS,GLUT4 and UBC9 protein expression is reduced in muscle from type 2 diabetic patients with severe insulin resistance[J]. PLoS One, 2011, 6(11): e27854.

[22] Doehner W, Gathercole D, Cicoira M,Reduced glucose transporter GLUT4 in skeletal muscle predicts insulin resistance in non-diabetic chronic heart failure patients independently of body composition[J]. Int J Cardiol, 2010, 138(1): 19-24.

[23] Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome: a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation[J]. Diabet Med, 2006, 23(5): 469-480.

[24] Cook SA, Varela-Carver A, Mongillo M,. Abnormal myocardial insulin signalling in type 2 diabetes and left-ventricular dysfunction[J]. Eur Heart J, 2010, 31(1): 100-111.

[25] Kohn AD, Summers SA, Birnbaum MJ,Expression of a constitutively active Akt Ser/Thr kinase in 3T3-L1 adipocytes stimulates glucose uptake and glucose transporter 4 translocation[J]. J Biol Chem, 1996, 271(49): 31372-31378.

[26] Gupte A, Mora S. Activation of the Cbl insulin signaling pathway in cardiac muscle; dysregulation in obesity and diabetes[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2006, 342(3): 751-757.

[27] Russell RR 3rd, Bergeron R, Shulman GI,Translocation of myocardial GLUT-4 and increased glucose uptake through activation of AMPK by AICAR[J]. Am J Physiol, 1999, 277(2 Pt 2): H643-649.

[28] Fischer Y, Thomas J, Sevilla L,Insulin-induced recruitment of glucose transporter 4 (GLUT4) and GLUT1 in isolated rat cardiac myocytes. Evidence of the existence of different intracellular GLUT4 vesicle populations[J]. J Biol Chem, 1997, 272(11): 7085-7092.

[29] Doria-Medina CL, Lund DD, Pasley A,Immunolocalization of GLUT-1 glucose transporter in rat skeletal muscle and in normal and hypoxic cardiac tissue[J]. Am J Physiol, 1993, 265(3 Pt 1): E454-464.

[30] Laybutt DR, Thompson AL, Cooney GJ,Selective chronic regulation of GLUT1 and GLUT4 content by insulin, glucose, and lipid in rat cardiac muscle[J]. Am J Physiol, 1997, 273(3 Pt 2): H1309-1316.

[31] Davey KA, Garlick PB, Warley A,Immunogold labeling study of the distribution of GLUT-1 and GLUT-4 in cardiac tissue following stimulation by insulin or ischemia[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 292(4): H2009-2019.

[32] Huang Y, Lei L, Liu D,Normal glucose uptake in the brain and heart requires an endothelial cell-specific HIF-1α-dependent function[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(43): 17478-17483.

[33] Wang D, Pascual JM, Yang H,A mouse model for Glut-1 haploinsufficiency[J]. Hum Mol Genet, 2006, 15(7): 1169-1179.

[34] Morissette MR, Howes AL, Zhang T,Upregulation of GLUT1 expression is necessary for hypertrophy and survival of neonatal rat cardiomyocytes[J]. J Mol Cell Cardiol, 2003, 35(10): 1217-1227.

[35] Liao R, Jain M, Cui L,Cardiac-specific overexpression of GLUT1 prevents the development of heart failure attributable to pressure overload in mice[J]. Circulation, 2002, 106(16): 2125-2131.

[36] Luiken JJ, Koonen DP, Willems J,Insulin stimulates long-chain fatty acid utilization by rat cardiac myocytes through cellular redistribution of FAT/CD36[J]. Diabetes, 2002, 51(10): 3113-3119.

[37] Luiken JJ, Coort SL, Koonen DP,Regulation of cardiac long-chain fatty acid and glucose uptake by translocation of substrate transporters[J]. Pflugers Arch, 2004, 448(1): 1-15.

[38] Chabowski A, Coort SL, Calles-Escandon J,Insulin stimulates fatty acid transport by regulating expression of FAT/CD36 but not FABPpm[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004, 287(4): E781-789.

[39] Gimeno RE, Ortegon AM, Patel S,Characterization of a heart-specific fatty acid transport protein[J]. J Biol Chem,2003, 278(18): 16039-16044.

[40] Kintaka T, Tanaka T, Imai M,CD36 genotype and long-chain fatty acid uptake in the heart[J]. Circ J, 2002, 66(9): 819-825.

[41] Tanaka T, Nakata T, Oka T,Defect in human myocardial long-chain fatty acid uptake is caused by FAT/CD36 mutations[J]. J Lipid Res, 2001, 42(5): 751-759.

[42] Aguer C, Mercier J, Man CY,Intramyocellular lipid accumulation is associated with permanent relocationandof fatty acid translocase (FAT)/CD36 in obese patients[J]. Diabetologia, 2010, 53(6): 1151-1163.

[43] Ouwens DM, Diamant M, Fodor M,Cardiac contractile dysfunction in insulin-resistant rats fed a high-fat diet is associated with elevated CD36-mediated fatty acid uptake and esterification[J]. Diabetologia, 2007, 50(9): 1938-1948.

[44] Yang J, Sambandam N, Han X,CD36 deficiency rescues lipotoxic cardiomyopathy[J]. Circ Res, 2007, 100(8): 1208-1217.

[45] Geloen A, Helin L, Geeraert B,CD36 inhibitors reduce postprandial hypertriglyceridemia and protect against diabetic dyslipidemia and atherosclerosis[J]. PLoS One, 2012, 7(5): e37633.

（編輯: 王雪萍）

Disorders of energy metabolism in diabetic cardiomyopathy

LU Hongquan, WU Zonggui*

(Department of Cardiology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)

As the incidence of diabetes mellitus continues to rise in recent years, more and more attention has been paid to diabetic cardiomyopathy. However, the underlying molecular mechanism of cardiomyocyte dysfunction after diabetes remains unclear. The pathogenesis of diabetic cardiomyopathy is multifactorial, including impaired calcium homeostasis, up-regulated renin-angiotensin system, increased oxidative stress, altered myocardial substrate metabolism and mitochondrial dysfunction. This article reviewed how impaired energy metabolism contributes to diabetic cardiomyopathy.

diabetic cardiomyopathy; energy metabolism; GLUT4; CD36

R541.8

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00041

2013-01-06;

2013-01-21

吳宗貴, Tel: 021-81885301, E-mail: zgwu@medmail.com.cn