何祥樂(lè)， 胡廷輝， 管云柱

神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis, NF)是由于基因缺陷導(dǎo)致神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常而引起多系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳病。NF雖為良性腫瘤，但可發(fā)生惡變和累及其他系統(tǒng)，臨床較為少見(jiàn)。福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院2012年12月21日收治NFⅠ型伴惡變患者1例?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，54歲，18歲時(shí)無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸壁皮膚大小不等結(jié)節(jié)，未重視。此后，皮膚結(jié)節(jié)漸增多、增大，遍布全身，多次就診于我院門(mén)診，診斷為“神經(jīng)纖維瘤病”，未予特殊處理。近2周來(lái)發(fā)現(xiàn)左側(cè)肩部皮下一腫塊由棗核大小迅速增大至鴨蛋大小入院。否認(rèn)家族類似病史。查體：智力正常，雙側(cè)鎖骨上、腋下等部位淺表淋巴結(jié)未觸及。頭頸、胸腹、四肢可見(jiàn)百余個(gè)大小不等質(zhì)軟結(jié)節(jié)，伴散在分布的咖啡色斑，主要分布于軀干部，突出皮膚表面，球形或半球形，有蒂或無(wú)蒂，結(jié)節(jié)直徑0.5～3.0 cm，褐色或正常膚色，觸之有疝囊感，松開(kāi)后迅速?gòu)?fù)原，活動(dòng)度可，無(wú)明顯壓痛。左側(cè)肩部可見(jiàn)一5.5 cm×5.0 cm×5.0 cm大小的腫物，質(zhì)中偏硬，邊界尚清，表面皮膚無(wú)紅腫、破潰，活動(dòng)度差，無(wú)壓痛，左肩關(guān)節(jié)和左上肢活動(dòng)無(wú)明顯受限，末梢血運(yùn)和感覺(jué)正常。雙側(cè)前臂可見(jiàn)雀斑樣色素沉著，局部毛發(fā)濃密異常分布。見(jiàn)圖1。

圖1 頸、胸腹可見(jiàn)大小不等質(zhì)軟結(jié)節(jié)，伴散在分布的咖啡色斑，突出皮膚表面，球形或半球形，有蒂或無(wú)蒂，褐色或正常皮色，觸之有疝囊感，松后迅速?gòu)?fù)原，活動(dòng)度可，無(wú)明顯壓痛。

左肩腫物彩超檢查示：左肩部皮下肌層內(nèi)探及一低回聲團(tuán)塊，大小約5.6 cm×4.3 cm×5.1 cm，界清，內(nèi)回聲不均，CDFI示其內(nèi)血供不豐富；頭顱CT：雙側(cè)內(nèi)聽(tīng)道擴(kuò)大，顱內(nèi)未見(jiàn)占位病變。

入院后考慮左肩部腫物生長(zhǎng)迅速，質(zhì)地偏硬，不排除神經(jīng)纖維瘤病惡變可能，行左肩部腫物擴(kuò)大切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)：左側(cè)三角肌間一實(shí)質(zhì)性腫物，淡黃色，大小約5.5 cm×5.0 cm×5.0 cm，質(zhì)地硬，邊界尚清，表面光滑，包膜完整，活動(dòng)度差，與周圍肌組織稍粘連。術(shù)后剖開(kāi)標(biāo)本，見(jiàn)腫瘤剖面淡黃色，有白色黏液流出(圖2)。另同時(shí)切取其周圍皮膚腫物1枚一同送病理常規(guī)石蠟切片及免疫組化檢查。病理結(jié)果：(1)左肩部皮膚腫物：神經(jīng)纖維瘤(圖3A)，免疫組化S-100陽(yáng)性。(2)左肩部腫物：周圍性神經(jīng)纖維瘤部分惡變(圖3B)，病理切片見(jiàn)有的瘤細(xì)胞呈長(zhǎng)梭形、核梭形或卵圓形，呈束狀、編織狀或漩渦狀排列，富于細(xì)胞區(qū)與稀疏區(qū)交錯(cuò)存在，間質(zhì)水腫和黏液變性；有的瘤細(xì)胞異型性明顯，呈短梭或圓形，核膜增厚，可見(jiàn)小核仁，核分裂多見(jiàn)，并見(jiàn)散在瘤巨細(xì)胞，伴有壞死；免疫組化S-100弱陽(yáng)性，CD56陽(yáng)性，EMA小灶性陽(yáng)性，Ki-67 75%陽(yáng)性。術(shù)后隨訪至今，患者手術(shù)切口愈合良好，因經(jīng)濟(jì)原因拒絕放化療。

圖2 術(shù)后剖開(kāi)肩部腫物標(biāo)本，見(jiàn)腫瘤剖面淡黃色，有白色黏液流出。

圖3A 左肩部皮膚腫物(HE染色 ×100)

圖3B 左肩部增大腫物(HE染色 ×400)

2 討論

NF根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因定位，可分為NFⅠ型和NFⅡ型。NFⅠ型基因在體內(nèi)多個(gè)組織內(nèi)均有表達(dá)，可累及3個(gè)胚層起源的細(xì)胞，累及全身多器官、多系統(tǒng)，導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，呈多樣化，同時(shí)患者常伴有智力低下和反應(yīng)遲鈍。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)1988年提出了統(tǒng)一的NFⅠ型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足下述標(biāo)準(zhǔn)中的2條或2條以上即可診斷：(1)6個(gè)或6個(gè)以上牛奶咖啡斑，在青春期前最大直徑超過(guò)5 mm，青春期以后和成年人最大直徑超過(guò)15 mm；(2)2個(gè)或2 個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或一個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；(3)在腋窩或腹股溝區(qū)有雀斑；(4)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；(5)2個(gè)或2個(gè)以上Lisch 結(jié)節(jié)(虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤)；(6)特殊的骨性損害，如蝶骨發(fā)育異?；蜷L(zhǎng)骨皮質(zhì)變薄，伴有或不伴有假性關(guān)節(jié)??；(7)根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，與NFⅠ型有關(guān)的一級(jí)親屬。本例患者滿足第1、2條，且病理學(xué)診斷明確。

神經(jīng)纖維瘤病雖為良性腫瘤，仍具有一定惡變率。最新研究表明，EGFR-STAT3通路可加速神經(jīng)纖維瘤的惡變[1]。目前關(guān)于周圍型神經(jīng)纖維瘤病惡變率的報(bào)道不一，3%～17%[2]，且惡變者預(yù)后較差，5年生存率約為20%。在臨床上原有腫物突然增大、破潰、出血及局部疼痛時(shí)常提示惡變可能。病理上僅憑HE染色在光鏡下難以與惡性纖維組織細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤區(qū)別，為排除多源性原發(fā)腫瘤的存在，可用免疫組化染色證實(shí)腫瘤來(lái)源于神經(jīng)組織。多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病的臨床表現(xiàn)較為明顯，診斷并不十分困難。對(duì)臨床上診斷明確的神經(jīng)纖維瘤病且無(wú)癥狀的患者通常不建議切取病理檢查。輔助檢查主要依據(jù)MRI或MRA，氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷

層掃描有助于神經(jīng)纖維瘤良惡性的鑒別，但因檢查成本較高，臨床上難以用于篩查。

目前尚無(wú)一種有效的療法能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)NF的特征性病變，主要是減輕癥狀，減少腫瘤復(fù)發(fā)，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量為主。對(duì)于腫瘤較小、發(fā)病局限，有光滑的纖維組織包膜包裹者，可手術(shù)切除，特別是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和可疑惡變者，應(yīng)及早手術(shù)切除。對(duì)于顏面部嚴(yán)重影響外觀者，可視情況放寬手術(shù)適應(yīng)證，同時(shí)植皮修復(fù)，必要時(shí)可切取腫瘤較正常皮膚。放化療更多的是作為手術(shù)切除或切除部分腫瘤后的輔助手段。放療過(guò)程中同時(shí)不要忽略輻射給腫瘤帶來(lái)的惡變風(fēng)險(xiǎn)。NF作為遺傳性疾病，基因治療是神經(jīng)纖維瘤病的理想治療方法，目前對(duì)NFⅠ進(jìn)行基因治療仍存在諸多問(wèn)題，但在基因水平進(jìn)行產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢是十分必要的，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷已經(jīng)用于發(fā)現(xiàn)遺傳性腫瘤易感患者，并成功預(yù)見(jiàn)易感患者的后期腫瘤發(fā)生。期待隨著對(duì)NF發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究能發(fā)現(xiàn)更多的有效治療途徑。

[1] Wu J,Patmore DM,Jousma E,et al.EGFR-STAT3 signaling promotes formation of malignant peripheral nerve sheath tumors[J].Oncogene,2013, 1(10): 1038.

[2] 操智德，周列明.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分冊(cè)，2003，26(2): 89-92.