簡桂花 蔣金根 汪年松 李軍輝 賈平（.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 0033；.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 0003）

復(fù)發(fā)性尿路感染的細(xì)菌檢驗(yàn)及抗菌對策

簡桂花1蔣金根2汪年松1李軍輝1賈平1（1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200233；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032）

目的:探討復(fù)發(fā)性尿路感染細(xì)菌的檢測及治療方法。方法:將86例復(fù)發(fā)性尿路感染患者隨機(jī)分成兩組:中西藥組（n＝43）和西藥組（n＝43）。以臨床治愈為目標(biāo)，采用治療期、鞏固期（藥物減量）、維持期（每晚1次）和觀察期（停用藥物）分期長療程治療。根據(jù)尿細(xì)菌培養(yǎng)和敏感試驗(yàn)及臨床驗(yàn)證選用抗生素。西藥組采用多種抗生素輪換應(yīng)用，中西藥組加用中成藥。結(jié)果:86例總治愈率為89.5%（77/86），中西藥組和西藥組治愈率無顯著差異。中西藥組治療的鞏固期和總療程均顯著短于西藥組?；颊咧委熐昂笱Ｒ?guī)、肝腎功能無明顯變化。結(jié)論:采用治療期、鞏固期和維持期的分期治療以及中西醫(yī)結(jié)合、抗生素輪流用藥的策略治療復(fù)發(fā)性尿路感染治愈率高，安全性好。

復(fù)發(fā)性尿路感染； 分期治療； 中西醫(yī)結(jié)合； 細(xì)菌培養(yǎng)； 藥敏試驗(yàn)

復(fù)發(fā)性尿路感染（recurrent urinary tract infections，RUTI））難以被控制和徹底治愈，而長期應(yīng)用抗生素會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)和耐藥性。尿路感染的細(xì)菌以大腸桿菌為主，近年來其耐藥性有逐年增加的趨勢。門診RUTI患者尿培養(yǎng)的陽性率不高，且藥敏試驗(yàn)敏感的口服藥物也少，可作為長療程治療的抗生素更少。本研究旨在探討采用長療程抗菌策略以及中西醫(yī)結(jié)合和分期治療方法，參考藥敏試驗(yàn)和臨床驗(yàn)證情況選用抗生素并輪換使用，對控制尿路感染的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年5月—2010年12月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的門診慢性RUTI患者86例。入組標(biāo)準(zhǔn):有反復(fù)發(fā)作尿路感染（每年發(fā)作＞3次）病史2年以上，符合復(fù)發(fā)性尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；前期應(yīng)用抗生素、中成藥等治療未能控制反復(fù)發(fā)作；近期感染治療2周以上未治愈；除外嚴(yán)重心、肝疾病，嚴(yán)重感染和婦科感染性疾病。86例患者中難治性尿路感染者44例。將86例患者隨機(jī)分為中西藥治療組（n＝43）和西藥治療組（n＝43）。兩組均按照下述的抗生素分期治療方法治療，中西藥治療組另外加用中成藥。本研究獲上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 分期

直至尿常規(guī)各指標(biāo)正常，維持4周；（2）鞏固期:抗生素減量應(yīng)用，維持尿常規(guī)各指標(biāo)正常4周，如出現(xiàn)反復(fù)再轉(zhuǎn)為治療期，時(shí)間計(jì)算在治療期內(nèi)；（3）維持期:抗生素減為每晚1次，維持治療3個(gè)月，如尿常規(guī)各指標(biāo)正常則停藥。如尿常規(guī)各指標(biāo)出現(xiàn)反復(fù)，則轉(zhuǎn)為鞏固期，時(shí)間計(jì)算在鞏固期內(nèi)；（4）觀察期:停用抗生素觀察半年。如尿常規(guī)各指標(biāo)有反復(fù)異常，則轉(zhuǎn)為維持期，時(shí)間計(jì)算在鞏固期內(nèi)，可延長維持期治療半年。

1.3 抗生素應(yīng)用

（1）抗生素選用 根據(jù)藥敏試驗(yàn)

（1）治療期:抗生素按常規(guī)劑量應(yīng)用，和藥物臨床驗(yàn)證情況選用有效及不良反應(yīng)小的口服抗生素。一線藥物有頭孢克肟、頭孢呋辛、莫西沙星、阿莫西林－克拉維酸。二線藥物有頭孢地尼、頭孢丙烯、呋喃妥因、米諾霉素、阿奇霉素等。三線藥物有法羅培南等；（2）抗生素輪換使用方法 治療期和鞏固期，每種抗生素治療1周，輪換使用。維持期每種抗生素使用1～2周。一線藥物療效不滿意時(shí)可選用二線藥物。合并有支原體感染時(shí)可合并使用阿奇霉素；（3）如有急性腎盂腎炎發(fā)作或嚴(yán)重尿路感染發(fā)作，可短期靜脈使用抗生素，如頭孢哌酮－舒巴坦，哌拉西林－他唑巴坦等，病情穩(wěn)定后再改用口服。有腎功能不全者按腎功能情況減量應(yīng)用。

1.4 中成藥使用方法

寧泌泰每次3粒，治療期每日3次，鞏固期每日2次，維持期每日1次連續(xù)使用，觀察期停藥。

1.5 抗生素敏感情況臨床驗(yàn)證方法

根據(jù)患者尿檢查的白細(xì)胞變化來判斷藥物的敏感情況，并據(jù)此來調(diào)整抗生素的選用?？股厥褂?周后尿白細(xì)胞的變化為:（1）下降或保持陰性，說明藥物敏感有效；（2）維持原狀，說明藥物中度有效；（3）上升或陰性轉(zhuǎn)陽性，說明藥物不敏感，無效。

1.6 臨床和實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)

（1）尿路感染臨床癥狀；（2）尿常規(guī)，治療和鞏固期每周1次，維持期每2周1次；（3）尿培養(yǎng)治療前做尿細(xì)菌、真菌培養(yǎng)以及支原體培養(yǎng)，陽性患者治療期后再定期復(fù)查，每月1次；（4）對尿路情況一般應(yīng)作彩超檢查，必要時(shí)做腎盂造影、腹部CT或膀胱鏡檢查；（5）血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂等1～2個(gè)月檢查1次。女性患者定期婦科檢查，并注意胃腸道不良反應(yīng)。

1.7 尿路感染治療療效判定參照著作［2］

（1）治愈:尿路癥狀消失，尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性，停藥后尿常規(guī)正常持續(xù)半年以上；（2）有效:尿路癥狀消失，尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性，尿常規(guī)基本正常，但有時(shí)尿白細(xì)胞出現(xiàn)異常（3～10個(gè)/HP）；（3）無效:治療期、鞏固期、維持期或觀察期（半年內(nèi)）出現(xiàn)發(fā)作性尿路感染或尿白細(xì)胞出現(xiàn)異常持續(xù)高于10/HP。

1.8 治療研究終點(diǎn)

（1）按上述分期分別完成治療期、鞏固期、維持期和觀察期（半年）；（2）按上述分期治療用藥時(shí)間達(dá)2.5年（治愈或未愈），加上觀察期達(dá)3年。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用Fisher檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 療效及痊愈患者的治療時(shí)間

86例中總治愈率為89.5%（77/86）。兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治愈患者療程最短22周，最長118周，平均（49.7±14.8）周。西藥組治愈患者鞏固期比中西藥組長，總療程約長7周，見表1。中西藥組有9例在維持期返回鞏固期治療，而西藥組則有21例。有4例需要短期靜脈滴注抗生素來控制，其中2例口服二線抗生素不能控制，需要用三線抗生素法洛培南才能控制，最后與二線藥物輪換維持治療后治愈。

表1 中西藥組與西藥組治愈患者的治療時(shí)間比較［（ˉx±s），周］

2.2 細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感情況

2.2.1 藥敏試驗(yàn) 治療前中段尿細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為34.9%（30/86），其中7例為前期培養(yǎng)陽性。以大腸埃希菌（24例）為主，其他有糞腸球菌（3例）和肺炎克雷白桿菌（3例）。合并支原體感染5例。對大腸埃希桿菌的藥敏試驗(yàn)可見亞胺培南和美洛培南全部敏感，哌拉西林－他唑巴坦和頭孢哌酮－舒巴坦基本敏感，而門診常用的頭孢呋辛鈉，阿莫西林－克拉維酸大部分敏感，環(huán)丙沙星大部分耐藥，復(fù)方新諾明基本耐藥，見圖1。

圖1 細(xì)菌培養(yǎng)大腸埃希菌和藥物敏感情況

藥敏試驗(yàn)還顯示糞腸球菌對青霉素類藥敏感，對沙星類藥大部分不敏感。肺炎克雷伯菌對培南類藥敏感，對哌拉西林－他唑巴坦、頭孢哌酮－舒巴坦和氨芐西林－舒巴坦大部敏感，對口服藥頭孢呋辛鈉中度敏感，對頭孢克洛、氨芐西林、環(huán)丙沙星和復(fù)方新諾明基本耐藥。

2.2.2 藥物敏感試驗(yàn)與臨床工作的關(guān)聯(lián)程度 抗生素藥物敏感試驗(yàn)顯示敏感而在實(shí)際使用時(shí)顯示耐藥的藥物有頭孢呋辛鈉（臨床耐藥3例，試驗(yàn)敏感17例）、阿莫西林－克拉維酸（3例，18例）、呋喃妥因（2例，6例）和復(fù)方新諾明（2例，4例）。

本研究對30例培養(yǎng)陽性的菌株共進(jìn)行藥敏試驗(yàn)587藥次?？捎糜陂T診的口服藥（阿莫西林－克拉維酸、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢呋辛鈉、復(fù)方新諾明、呋喃妥因）共計(jì)137藥次，其中僅48藥次試驗(yàn)敏感（8.18%，48/587），20例次中介（3.41%，20/587），敏感和中介的68藥次中58藥次臨床敏感（9.88%，58/587）。

2.3 不良反應(yīng)

1例發(fā)生莫西沙星嚴(yán)重過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身皮疹，喉頭水腫，經(jīng)停藥用激素治愈后繼續(xù)抗尿路感染治療。5例有胃部不適，未停藥。12例按醫(yī)院規(guī)定做青霉素皮膚試驗(yàn)可疑陽性而未用阿莫西林－克拉維酸。2例合并陰道真菌感染，其中中西藥組1例，均發(fā)生在治療期內(nèi)，同時(shí)行抗真菌治療而未停止抗細(xì)菌治療；1例血白細(xì)胞低于正常值，經(jīng)隨訪恢復(fù)正常；治療期間無肝功能異常者；治療前腎功能正常的患者治療期間未見增高；5例腎功能不全的患者，治療后腎功能各次檢查略有波動(dòng)，但均未超出治療前的10%。

3 討 論

1年內(nèi)尿路感染發(fā)作3次或3次以上稱為RUTI，通常建議正規(guī)治療6周—3個(gè)月后，小劑量（每晚1次）維持治療1年或更長［3］。但該建議未明確3個(gè)月內(nèi)治療結(jié)果不理想或小劑量維持治療期間有反復(fù)如何處理。而長療程預(yù)防被認(rèn)為是今后復(fù)發(fā)性尿路感染的研究方向［4－5］。分期治療方法的治愈率高達(dá)89.5%。對RUTI的治療總療程為22～118周［6］。

本研究兩組療效相似，而中西藥組治愈患者的鞏固期和總療程對RUTI短，且中西藥組維持期返回鞏固期的患者顯著少于西藥組，提示中西藥結(jié)合能縮短治療時(shí)間。未能控制的只有1例，該例患者合并多發(fā)腎結(jié)石，腎功能不全（血肌酐約為250μmol/L），抗生素治療后尿中仍有中等量白細(xì)胞，但無急性發(fā)作。目前尚未找到能治愈類似患者的有效方法。

治療RUTI需要長期應(yīng)用抗生素，因此抗生素的有效性、耐藥性和不良反應(yīng)是治療能否成功的主要因素。本組細(xì)菌培養(yǎng)陽性率約34.9%，以大腸埃希菌為主。近年來上海地區(qū)細(xì)菌的耐藥性逐年增加［7］。上海市第六人民醫(yī)院近6年中產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌檢出率也從不足40%增加到60%以上。在口服藥中，據(jù)全國檢測耐藥性稍低的有磷霉素、呋喃妥因和阿莫西林－克拉維酸，本組中頭孢呋辛耐藥性尚可。

本研究顯示對于RUTI，尿細(xì)菌培養(yǎng)陽性率不高（34.9%），藥敏試驗(yàn)可供選擇的敏感口服藥有限，有部分試驗(yàn)敏感的藥物臨床使用顯示不敏感（僅9.88%藥次臨床敏感），同時(shí)許多臨床常用的口服藥又不在藥敏試驗(yàn)范圍內(nèi)，故根據(jù)尿白細(xì)胞變化臨床判斷抗生素的有效性很重要。本研究選用了相對抗菌敏感、價(jià)廉且屬醫(yī)保的抗生素品種。在治療期有部分患者對抗生素療效較慢，可以在合理應(yīng)用基礎(chǔ)上，適當(dāng)加大劑量，短期靜脈用藥以及換用二線、三線抗生素。

根據(jù)上述情況，由于RUTI患者中段尿細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低，耐藥大腸桿菌逐年增多，藥物敏感的口服藥少，故采用科學(xué)合理的抗菌治療方案是治愈復(fù)發(fā)性尿路感染的關(guān)鍵。本研究采用治療期、鞏固期、維持期和觀察期的長療程治療，并采用中西藥聯(lián)合治療，抗生素輪流使用，藥敏試驗(yàn)和抗生素臨床驗(yàn)證方法等，取得了明顯療效。

長期應(yīng)用抗生素要注意的問題是二重感染。本研究中未發(fā)現(xiàn)腸道、肺部等二重感染，僅有2例陰道真菌感染，經(jīng)治療痊愈，未影響尿路感染的抗菌治療。

［1］王海燕.腎臟病學(xué).第2版［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1996:811－821.

［2］葉任高.中西醫(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:346－364.

［3］陳靖，林善炎.尿路感染［A］//陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué).第13版［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:2339－2345.

［4］Nicolle L.Urinary tract infection in long－term－care facility residents［J］.Clin infect Dis，2000，31（3）:757－761.

［5］Nicolle LE，Bradley S，Colgan R，et al.Infection Diseases Society of American guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults［J］.Clin Infect Dis，2005，40（5）:643－654.

［6］簡桂花，蔣金根，汪年松，等.復(fù)發(fā)性尿路感染的分期治療［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2009，16（5）:785－787.

［7］鐘一紅，周春妹，胡必杰，等.老年病房尿路感染的病原菌檢測及抗菌譜分析［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2009.16（4）:518－520.

Bacterial Detection and Antibacterial Solution for Recurrent Urinary Tract Infection

JIAN Guihua1

JIANG Jingen2WANG Niansong1LI Junhui1JIA Ping11.Department of Nephrology，Shanghai 6th People＇s Hospital，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200233，China；2.Department of Nephrology，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

Objective:To explore the method for bacterial detection and antibacterial solution in recurrent urinary tract infection.Methods:A total of 86 patients with recurrent urinary tract infection were randomly divided into two groups，43 in Chinese and Western medicine group while 43 in Western medicine group.Long－course treatment was carried out by different stages which were treatment stage，consolidation stage（reducing drug dose），maintenance stage（once every night）and observation stage（drug suspension）.According to urine germiculture，susceptibility test and clinical verification，antibiotics were selected.For Western medicine group，a variety of antibiotics were used alternatively，while patients in Chinese and Western medicine group were given Ningmitai as a plus.Results:Among 86 patients，77 cases（89.5%）were cured.The cure rates of the two groups had no significant difference.The consolidation stage and the overall treatment time in medicine group were significantly shorter than those in Western medicine group（P＜0.05）.In both groups，there were no significant changes in the result of blood routine tests，liver and renal functions before and after the treatment.Conclusions:Treatment according to different stages，combination of traditional Chinese and Western medicine，alternative medicine have good curative effects for recurrent urinary tract infection.

Recurrent urinary tract infection；Treatment by stages；Chinese and Western medicine；Germiculture；Drug sensitive test

R691.3

A

汪年松，E－mail:wangniansong＠yahoo.com.cn