謝 赟，蔣金法

(1.同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092;2.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中，越來越多的患者表現(xiàn)為心臟順應(yīng)性減退、充盈或舒張功能受損，此時左室收縮功能尚保持在正?；蛳鄬φ５姆秶?，這些患者通常被診斷為左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)［1］。當(dāng) 前，50%以上有癥狀的心衰患者為HFpEF，發(fā)病率及病死率與射血分?jǐn)?shù)下降的心衰相似(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)［1-2］，隨著年齡的增長而增多，尤其是70歲以上的老人。目前對HFpEF的病理生理、發(fā)病機制及發(fā)生發(fā)展規(guī)律的資料匱乏，也缺少明確有效的治療［3-4］。HFpEF發(fā)病的基礎(chǔ)原因及常見病因包括老齡、肥胖、高血壓病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、房顫、冠心病、糖尿病等［5］。β-受體阻滯劑能阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活，改善左室重塑，減少心律失常［6］，它在HFpEF中的作用已經(jīng)在一些小規(guī)模的試驗中得到驗證。本研究旨在觀察應(yīng)用美托洛爾緩釋片對HFpEF患者心功能改善的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的HFpEF患者133例，隨機分為美托洛爾緩釋片治療組和對照組。治療組69例，男27例，女42例，年齡54～85歲，平均(74.9±5.1)歲。心功能按照美國紐約心臟病學(xué)會(New York Heart Association，NYHA)的分級標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ級19例，Ⅲ級39例，Ⅳ級11例。其中冠心病20例，房顫12例，高血壓病24例，糖尿病13例。對照組64例，男26例，女38例，年齡53～89歲，平均(74.6±5.0)歲，心功能 NYHA分級Ⅱ級18例，Ⅲ級36例，Ⅳ級10例。其中冠心病17例，房顫11例，高血壓病27例，糖尿病9例。HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)心力衰竭和超聲協(xié)會指出的診斷途徑［7］，所有患者氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP)＞1 500 pg/ml。排除竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯或停搏、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘、低血壓、心包、肺部及甲狀腺疾病以及其他應(yīng)用β-受體阻滯劑禁忌證的患者。

1.2 研究方法

分組前所有患者經(jīng)常規(guī)抗心衰藥物治療2周以上(利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管擴張劑的任意聯(lián)合用藥，強心甙也可以使用)。治療組接受美托洛爾緩釋片及常規(guī)抗心衰藥物治療，對照組接受除β-受體阻滯劑以外的常規(guī)抗心衰藥物治療。根據(jù)患者的耐受情況，每2周調(diào)整劑量一次，逐漸加量至最大耐受劑量或目標(biāo)劑量。倍他樂克緩釋片，初始劑量為23.75 mg，1次/d，2周后劑量加倍，直至最大耐受量，或190 mg，1次/d。如患者開始用藥或藥物劑量遞增時出現(xiàn)氣急、水腫加重、嚴(yán)重心動過緩(心率≤55次/min)、低血壓，則停藥或撤回上一次劑量，并對癥處理，病情穩(wěn)定后再加用，如仍不能耐受，則為最大耐受劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄治療前及治療后1、3、6及12個月血壓、心率、NT-pro-BNP、血糖、血脂、臨床癥狀和心臟超聲檢查結(jié)果。分別測量左室早期充盈指標(biāo)E峰速率、晚期充盈 A峰速率、E/A、左房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)和左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)。觀察兩組患者的心力衰竭再入院率并觀察口服美托洛爾緩釋片的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料采用±s表示，治療前后對照采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血壓、心率、左室收縮功能及NT-pro-BNP變化

兩組治療前 NT-pro-BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、收縮壓、舒張壓各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療1年后兩組各指標(biāo)均有所改善，治療組 LVEF、LVEDD、收縮壓、舒張壓優(yōu)于對照組(P＜0.05)，NT-pro-BNP、心率明顯改善(P＜0.01)，見表1。

表1 治療前后心功能、血壓及心率變化Tab.1 Change of the heart function，blood pressure and heart rate after treatment (±s)

表1 治療前后心功能、血壓及心率變化Tab.1 Change of the heart function，blood pressure and heart rate after treatment (±s)

與治療前相比，(1)P＜0.05，(2)P＜0.01;與對照組相比，(3)P＜0.05，(4)P＜0.01

組別 NTproBNP/(pg·ml－1)LVEF/%LVEDD/mm LVESD/mm收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg心率/(次·min－1)對照組治療前 2 520±1 738 53±4 49±3 35±4 150±15 87±8 86±13治療后 2 406±1 684 56±4(1) 48±4 34±4 130±10(1) 77±6(1) 81±11(1)治療組治療前 2 941±1 425 53±4 49±4 36±4 149±15 86±9 87±11治療后 1 408±1 090(2)(4) 59±5(1)(3) 46±4(1)(3) 33±4(1) 122±11(1)(3) 70±8(1)(3) 66±11(2)(4)

2.2 治療前后左室舒張功能變化

治療前兩組左室舒張功能指標(biāo)差異統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。美托洛爾緩釋片干預(yù)組治療后左室等容舒張時間(left ventricular relaxation time，IVRT)、左室早期充盈減慢指標(biāo)E峰、A峰、E/A，以及LAD等左室舒張功能指標(biāo)優(yōu)于治療前(P＜0.01)及對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 治療前后心超左室舒張功能變化Tab.2 Changes of the diastolic function after treatment (±s)

表2 治療前后心超左室舒張功能變化Tab.2 Changes of the diastolic function after treatment (±s)

與治療前相比，(1)P＜0.05，(2)P＜0.01;與對照組相比，(3)P＜0.05，(4)P＜0.01

組別 E/(cm·s－1) A/(cm·s－1)E/A IVRT/ms LAD/mm對照組治療前 47.0±10.2 77.0±11.2 0.61±0.20 110.8±15.3 48.0±4.4治療后1 個月 47.6±11.2 75.5±10.6 0.66±0.19 107.3±12.5 47.5±4.6治療后3 個月 49.2±11.2 74.3±9.4 0.69±0.18 103.5±13.5 47.6±4.4治療后6 個月 49.5±11.4 72.5±8.9(1) 0.74±0.18(1) 100.4±13.1(1) 46.6±5.0治療后12 個月 51.3±10.8(1) 68.5±8.7(1) 0.77±0.16(1) 99.4±13.6(1) 46.0±5.4治療組治療前 47.3±12.4 79.7±7.4 0.62±0.10 112.2±13.4 49.0±3.8治療后1 個月 52.2±10.7 74.5±9.2 0.63±0.11 107.7±14.5 46.6±3.3治療后3 個月 55.1±9.8(1)(3) 69.3±10.4(1)(4) 0.76±0.19(1)(3) 100.5±14.4(1) 45.7±3.8(1)(3)治療后6 個月 57.4±10.8(2)(4) 60.1±8.8(2)(4) 0.82±0.20(2)(4) 95.7±15.1(3) 44.9±3.2(1)(3)治療后12 個月 61.2±11.4(2)(4) 56.2±8.9(2)(4) 1.09±0.20(2)(4) 91.7±15.2(2)(4) 42.7±4.5(2)(4)

2.3 不同劑量美托洛爾緩釋片治療效果比較

69例治療組中有40例患者美托洛爾緩釋片治療劑量平均為(47.5±10)mg/d，1年隨訪期間，因心力衰竭加重住院4人次，出現(xiàn)1例與美托洛爾治療相關(guān)的心動過緩、無低血壓等副反應(yīng)。29例患者最終美托洛爾治療劑量為(95±20)mg/d，心動過緩1例，因心力衰竭加重住院1人次，無低血壓發(fā)生。與小劑量治療組相比，大劑量美托洛爾治療能明顯降低心率(P＜0.01)，NT-pro-BNP進一步降低(P＜0.01)。兩者對LVEDD、LVEF、血壓的作用差異無顯著性，見表3。

表3 兩劑量組治療結(jié)果比較Tab.3 Comparison of results between different dosage groups (±s)

表3 兩劑量組治療結(jié)果比較Tab.3 Comparison of results between different dosage groups (±s)

與治療前相比，(1)P＜0.05，(2)P＜0.01;與對照組同期相比，(3)P＜0.05，(4)P＜0.01

組 別 心率/(次·min－1)收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg LVEDD/mm LVEF/%NT-pro-BNP/(pg·ml－1)小劑量治療組治療前 82±9 148±12 84±8 50±5 54±4 2 998±1 064治療后 77±7(1) 140±11(1) 74±6(2) 48±5 57±5(2) 1 806±1 032(1)大劑量治療組治療前 85±9 150±12 82±8 49±5 53±4 3 049±1 165治療后 69±5(2)(4) 138±11(1) 72±6(2) 46±5(1) 57±5(2) 1 252±984(2)(4)

3 討 論

目前，大部分醫(yī)師對HFpEF的認(rèn)知遠不及對HFrEF的認(rèn)知深入。在HFpEF的發(fā)病機制乃至診療過程中仍存在諸多懸而未決的問題。HFpEF患者LVEF雖然正常，但其收縮功能并非完全正常。Wang等［8］利用超聲心電圖和心導(dǎo)管技術(shù)研究表明，約1/3的HFpEF患者同時存在左心室收縮功能不全。

治療HFpEF的大型隨機對照臨床試驗不多，結(jié)果大多是中性的，一些新的臨床試驗研究正在進行中。目前HFpEF治療要點如下。(1)積極控制血壓;(2)控制房顫心率和心律:心動過速時舒張期充盈時間縮短，心搏量降低，房顫轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律，可能有益;(3)應(yīng)用利尿劑:可緩解肺淤血和外周水腫，但不宜過度，以免前負(fù)荷過度降低而致低血壓;(4)血運重建治療:由于心肌缺血可以損害心室的舒張功能，冠心病患者如有癥狀或可證實的心肌缺血，應(yīng)考慮冠脈血運重建;(5)逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善舒張功能:可用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑等，維拉帕米有益于肥厚型心肌病;(6)地高辛不能增加心肌的松馳性，不推薦應(yīng)用于HFpEF;(7)如同時有HFrEF，則以治療后者為主。

美托洛爾緩釋片為選擇性β1受體阻滯劑，可抑制交感神經(jīng)過度興奮，減少β受體下調(diào)，抑制交感神經(jīng)對血管收縮的作用，防止兒茶酚胺引起的心肌損傷和壞死，減慢心率，使舒張期延長，改善左室充盈，增加舒張末期容量，改善心肌缺血和順應(yīng)性，降低心肌張力和心肌耗氧量，促進左室肥厚消退，抑制左室進行性擴張，改善舒張功能。琥珀酸美托洛爾緩釋片具有持續(xù)20 h的藥物恒速釋放系統(tǒng)，因此，每日1次給藥即可維持24 h穩(wěn)定血藥濃度和理想β1阻滯作用，與美托洛爾平片及其他β受體阻滯劑在藥代動力學(xué)方面有著顯著不同，其吸收過程更加穩(wěn)定持久，血藥濃度更加均衡一致，β1阻滯效應(yīng)強度和選擇性更加理想。

超聲檢查舒張功能不全的常用指標(biāo)有IVRT、E/A等，以此進行心室充盈情況的間接判定。BNP主要是在心室產(chǎn)生，由心室的心肌細(xì)胞在心室充盈壓升高和心肌纖維受牽張時分泌，BNP在血液中的濃度反映心室長期過度的容量和壓力負(fù)荷的后果，而且BNP濃度能反映心室充盈壓、左室壁張力［9］。無活性的NT-pro-BNP半衰期較長，臨床上常檢測NT-pro-BNP水平用以評估心衰程度。本研究發(fā)現(xiàn)美托洛爾緩釋片在HFpEF的治療過程中，3個月就對左室舒張功能有改善作用，LVEDD、LVESD、LAD、IVRT、NT-pro-BNP均有所下降，而 LVEF升高。大劑量的美托洛爾緩釋片較低劑量的作用更明顯。由于β-受體阻滯劑的作用可能是雙相的，即長期的改善和起始治療時可能出現(xiàn)的惡化，β-受體阻滯劑治療應(yīng)在謹(jǐn)慎的控制下起始，起始劑量應(yīng)小，增量要慢并逐漸加到靶劑量。

由于本研究樣本不夠大，美托洛爾緩釋片是否能減少收縮功能保留的心衰患者的心血管事件的發(fā)生還需進一步的大樣本研究。

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