王 琳，楊興花

（大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院有機(jī)藥化教研室，云南 大理671000）

大蒜（Garlic）為百合科蔥屬草本植物大蒜（Allium Sativum L.）的地下鱗莖，性味辛，溫通達(dá)，入脾、心、肺經(jīng)。《本草綱目》記載：“搗汁飲治吐血心痛”，具有行滯氣、暖脾胃、消淤積之功效［1］。大蒜素（Garlicin，Alli min，Allicin），又名大蒜新素（Allitride），是大蒜球莖中分離出的一種化合物，為大蒜的主要有效成分，化學(xué)名為二烯丙基三硫化物（Diallyl Trisulfide，DATS），我國(guó)于1981年首次合成了該化合物。19世紀(jì)巴斯德首先發(fā)現(xiàn)大蒜具有抗菌活性，此后越來(lái)越多的研究證明，大蒜素具有獨(dú)特的藥理活性容易透過(guò)磷脂膜和紅細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而與一些膜內(nèi)巰基化合物相互作用，發(fā)揮其藥理作用［2］。近年來(lái)，隨著大蒜素在臨床上應(yīng)用的展開(kāi)，國(guó)內(nèi)外對(duì)大蒜素的藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行了多方面的研究，發(fā)現(xiàn)大蒜素對(duì)心腦血管系統(tǒng)、病原微生物、腫瘤、肝臟以及糖代謝等方面具有重要作用［3～4］。近年來(lái)，大蒜素在防治心血管疾病領(lǐng)域的研究日漸受到重視［5～6］，本文就大蒜素在心血管疾病中的藥理作用作一綜述。

1 大蒜素的藥理作用

1.1 擴(kuò)張血管與降血壓 隨著大蒜素研究的深入，有關(guān)大蒜素降低高血壓和擴(kuò)張血管方面的藥理作用報(bào)導(dǎo)也越來(lái)越多。聶曉敏等［7］發(fā)現(xiàn)大蒜素可增加一氧化氮合酶（i NOS）活性，提高體內(nèi)一氧化氮（NO）水平，并認(rèn)為大蒜素舒張血管的效應(yīng)正是通過(guò)激活i NOS及增加NO水平而實(shí)現(xiàn)的。體外研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可通過(guò)NO產(chǎn)生舒血管作用，并提高血小板內(nèi)及胎盤(pán)絨毛膜組織和絨毛膜癌組織中i NOS和NO水平［8～9］。進(jìn)一步的體內(nèi)研究也表明，大蒜素的舒血管作用與增加NO水平有關(guān)。臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，二烯丙基三硫化物治療冠心病心絞痛的作用與升高患者血漿中NO水平有關(guān)。血漿NO水平與原發(fā)性高血壓發(fā)病危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［10］。NO是心血管疾病的氣體信使分子，是一種很強(qiáng)的活性物質(zhì)，可以有效擴(kuò)張血管降低血壓，是臨床上治療心絞痛的主要藥物。李海聰?shù)龋?1］研究也發(fā)現(xiàn)大蒜素片可防止心肌缺血再灌注期間NO水平，表明大蒜素可提高血清NO水平。賈海忠等［12］觀察大蒜素對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛高血壓的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大蒜素即刻給藥組在給藥1h后，舒張壓和收縮壓均明顯下降，且降壓速度比葛根素快。大蒜素的降壓機(jī)制尚不十分清楚，很多學(xué)者推測(cè)可能是通過(guò)鈣拮抗，擴(kuò)張外周血管起作用，也有可能是協(xié)同產(chǎn)生降壓作用。

1.2 降血脂 實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)：大蒜素具有降血脂、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗血小板聚集和降低冠狀動(dòng)脈阻力等作用，能防治動(dòng)脈粥樣硬化（AS）［13～14］?，F(xiàn)在臨床上常用的調(diào)血脂藥有兩類，一類是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，另一類是影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物。他汀類是臨床常用的調(diào)血脂藥，屬于羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其降血脂的作用優(yōu)越。朱曼薇等［15］觀察大蒜新素（即二烯丙基三硫化物）與氟伐他汀對(duì)高脂血癥患者血脂的影響，發(fā)現(xiàn)2組患者治療前甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇（TC）、和高密度脂蛋白（HDL）平均值間差別有顯著性意義，2組患者治療后該4項(xiàng)平均值間差別無(wú)顯著性意義，說(shuō)明大蒜新素的降血脂效果與他汀類降血脂效果相似。徐彩菊等［16］研究大蒜粗提物作為保健食品的降脂減肥作用。結(jié)果表明，大蒜粗提物0.2、0.4和1.2 g／kg劑量組能明顯降低高血脂大鼠血清膽固醇（TC）含量；0.4、1.2 g／kg劑量組能明顯降低血清甘油三酯（TG）含量，同時(shí)也明顯降低肥胖大鼠的體重、增重和體內(nèi)脂肪濕重；1.2 g／kg劑量組能明顯降低肥胖大鼠的體脂比，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝有關(guān)。胡獻(xiàn)國(guó)［17］指出，大蒜中的大蒜素能夠降低血液中有害膽固醇含量，能預(yù)防動(dòng)脈硬化，降低血糖和血脂。美國(guó)科學(xué)家曾對(duì)400例冠狀動(dòng)脈硬化且發(fā)生過(guò)一次心肌梗死的患者進(jìn)行試驗(yàn)，一半人每日服加大蒜汁的牛奶，另一半人服不加蒜汁的牛奶，3年后后者死亡率較前者高1倍。加大蒜汁組既降低了血壓，又減少了心臟病的發(fā)病率。張庭廷等［18］探討了大蒜素的降血脂作用及其機(jī)制，將50只昆明種小鼠隨機(jī)分成5組：對(duì)照組、高脂飼料組（模型組）和小、中、大劑量大蒜素＋高脂飼料組，測(cè)定大蒜素對(duì)血清TG、TC、HDL和LDL水平及體外對(duì)肝臟3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A（HMG－Co A）還原酶活性的影響，并進(jìn)行離體膽固醇微膠粒形成實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，大蒜素可明顯降低喂以高脂飼料小鼠的血清的TC、TG和LDL水平及提高HDL含量，其作用與劑量呈正相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)中，大蒜素可抑制膽固醇微膠粒的形成，表明其具有顯著的降血脂效應(yīng)。這可能是由于促進(jìn)了脂蛋白之間的代謝與轉(zhuǎn)化；也可能是因?yàn)橐种屏肆u甲戊二酰Co A還原酶的活性，減少了肝臟膽固醇的合成或促進(jìn)了血清和肝臟三酰甘油的分解。另有文獻(xiàn)報(bào)道大蒜提取物、大蒜制劑、大蒜聯(lián)合其他食物（如：大蒜合并魚(yú)油可顯著降低TG，HDL－C、LDL－C／HDL－C水平，改善血脂和脂蛋白代謝；大蒜和生姜聯(lián)合使用后，可降低VLDL和抗動(dòng)脈硬化能力）均有很好的血脂調(diào)節(jié)作用［19～21］。

1.3 抗心律失常 黎啟華等［22］應(yīng)用大蒜素治療132例不同病因、不同類型的心臟早搏患者，所有病例停用抗心律失常藥5個(gè)半衰期（t 1／2），在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上用大蒜素注射液60 mg加5%葡萄糖注射液500 mL緩慢靜脈滴注，每天1次，連用5 d。經(jīng)大蒜素注射液治療5 d后，心臟期前收縮明顯減少，有效率達(dá)88%，治療后24 h總心率下降不明顯，但P－R間期和Q－T間期顯著延長(zhǎng)。作者估計(jì)，大蒜素抗心律失常的機(jī)制可能是通過(guò)延長(zhǎng)心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期而發(fā)揮抗心律失常的作用。也有研究表明［23］，大蒜素可拮抗血管緊張素Ⅱ致人心房肌細(xì)胞膜G型鈣電流峰值電流密度的增加，呈濃度依賴性地抑制心肌細(xì)胞L型鈣通道，拮抗人心房肌細(xì)胞鈣超載，產(chǎn)生減輕心房肌細(xì)胞電位重構(gòu)的作用。鄧春玉等［24］報(bào)道，大蒜素對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞膜鈣通道有明顯的抑制作用，并呈濃度依賴性。大蒜素能使心肌細(xì)胞鈣通道電流－電壓曲線明顯上移和失活曲線明顯左移，但對(duì)激活電位、峰電位和翻轉(zhuǎn)電位以及鈣電流激活曲線、失活再?gòu)?fù)活曲線和頻率依賴性均無(wú)明顯影響［25］，故大蒜素能抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的4相舒張期除極速率而降低自律性，并抑制電動(dòng)位0相最大上升速率和振幅，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，從而發(fā)揮其抗心律失常作用。王玉英等［26］采用激光掃描共聚焦顯微鏡法測(cè)定心房肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋，發(fā)現(xiàn)50μmol／L的大蒜素對(duì)心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣熒光強(qiáng)度和光密度值無(wú)明顯的直接影響，但可顯著減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的人心房肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，推測(cè)大蒜素可能是通過(guò)其抗氧化活性而抑制人心房肌細(xì)胞Ca2＋超載，為其應(yīng)用于防治心房顫動(dòng)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。曹立軍等［27］研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素在低濃度（0.005 g／L）下，能增強(qiáng)心肌收縮力，但隨著濃度的升高，當(dāng)達(dá)0.05 mg／mL時(shí)，可使心肌收縮抑制，且在濃度高于0.05 mg／mL時(shí)，它的心肌收縮抑制作用更加明顯，表現(xiàn)出劑量依賴性。由此可見(jiàn)，大蒜素在高濃度時(shí)才具有明顯的鈣拮抗作用，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意其對(duì)心臟收縮力的濃度－效應(yīng)變化規(guī)律，慎用于心功能不全的患者。Matin N［28］報(bào)道大蒜素有減慢竇性心率、抑制心肌收縮、抗心律失常的作用。國(guó)內(nèi)有關(guān)專家指出，大蒜素通過(guò)延長(zhǎng)心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期、降低自律性，起到抗心律失常的作用，因而可用于以快速心率為基礎(chǔ)的心律失常，如早搏、心動(dòng)過(guò)速等，可作為輔助療法。

1.4 降低缺血心肌耗氧，保護(hù)心肌 近年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大蒜素對(duì)缺血性心臟病具有較好的治療作用。利用兔離體心臟灌注模型顯示大蒜素具有IP樣作用，可以保護(hù)心肌細(xì)胞，縮小心肌梗死面積，其機(jī)制可能是通過(guò)蛋白激酶C（PKC）起作用。大蒜素具有強(qiáng)大的抗自由基活性，認(rèn)為這可能也是大蒜素抗心肌細(xì)胞損傷機(jī)制之一。史春志等［29］通過(guò)建立大鼠在體心肌缺血、再灌注損傷模型，設(shè)正常對(duì)照組、缺血、再灌注損傷組、大蒜素預(yù)適應(yīng)組；各組均測(cè)定大鼠心肌梗死范圍（IS／AAR%，TTC法）、再灌注后血清肌酸磷酸肌酶同工酶 MB（CK－MB）、心肌組織丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）含量，并應(yīng)用DNA瓊脂糖凝膠電泳及原位末端標(biāo)記法檢測(cè)各組凋亡細(xì)胞及凋亡指數(shù)（AI），比較各組間差異發(fā)現(xiàn)大蒜素有明顯抗大鼠心肌缺血／再灌注損傷作用，其作用機(jī)制可能與抗心肌細(xì)胞凋亡作用有關(guān)。李俊明等［30］在探討大蒜素對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠缺血再灌注心肌梗死面積及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）表達(dá)的影響時(shí)，采用心冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎法制作大鼠在體缺血再灌注模型，觀察心肌梗死范圍，結(jié)果顯示，大蒜素可明顯減少該模型大鼠心肌梗死面積，并使心肌中PPARα顯著上調(diào)。賈海忠等［31］研究了大蒜素對(duì)心肌缺血再灌注心冠脈血流量和血氧的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大蒜素可以降低心肌耗氧量、對(duì)心肌具有藥物性缺血預(yù)適應(yīng)作用、可防止心肌缺血再灌注損傷。傅俊英等［32］研究發(fā)現(xiàn)大蒜素在實(shí)驗(yàn)性兔心肌梗死模型能夠模擬缺血預(yù)處理延遲保護(hù)作用。

1.5 抑制血小板聚集 大蒜素有明顯抑制血小板的活性，降低紅細(xì)胞壓積和TG的作用，大蒜精油幾乎完全抑制血栓素（TXA2）的生成并證明了這是由于抑制血小板內(nèi)的過(guò)氧化酶系統(tǒng)，使花生四烯酸沿血小板的脂氧化酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，從而抑制了血小板聚集，阻斷了血栓素的合成［33］。另有文獻(xiàn)報(bào)道［34］大蒜及其提取物可通過(guò)作用于血小板粘附、聚集和纖溶過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)，發(fā)揮其抗血小板聚集的良好作用。杜金行［35］觀察大蒜素對(duì)腦局灶缺血大鼠血小板活化功能及其結(jié)構(gòu)的影響。與空白組相比，大蒜素大劑量組（10 mg／kg）和小劑量組（5 mg／kg）均可顯著抑制藥物誘導(dǎo)的血小板聚集（P＜0.01）；大劑量組顯著優(yōu)于小劑量組（P＜0.05）；大小劑量組均可明顯降低模型大鼠血漿血栓烷B2（TXB2）的含量，降低TXB2／6－keto－PGF1α（6－酮－前列腺素）比值；與空白組比較，顯著升高血漿中6－keto－PGF1α水平（小劑量組P＜0.05；大劑量組P＜0.01）；可明顯抑制血小板活化過(guò)程中超微結(jié)構(gòu)的改變，且有一定的量效關(guān)系。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，大蒜素能明顯改善動(dòng)脈血栓（MCAT）模型大鼠的神經(jīng)癥狀，縮小大鼠腦梗死范圍；大蒜素體內(nèi)給藥還對(duì)腺苷二磷酸（ADP）和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯的抑制作用，可顯著降低模型大鼠血漿中血小板顆粒膜蛋白－140（GMP－140）與血管性血友病因子（V WF）的水平［36］。同時(shí)大蒜素對(duì)體內(nèi)膽固醇值和纖維蛋白原量的增加具有抑制作用，可提高纖維蛋白溶解活性，表明大蒜素能有效地減輕或消除冠心病心絞痛患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和血栓的形成。

2 結(jié)語(yǔ)

大蒜素作為從天然藥物中提取分離出的一個(gè)單體化合物，它具有易得、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易合成、生物活性作用明顯、藥理作用廣泛等特點(diǎn)。除具有抗腫瘤、抗病毒、抗微生物、保護(hù)肝臟、提高機(jī)體免疫力等多種藥理作用外，還具有抗衰老、抗?jié)?、預(yù)防心腦血管疾病、降低膽固醇、降血壓和血脂、降低血糖、抗血小板聚集等多種藥理作用，且不良反應(yīng)少，使用安全，有良好的臨床應(yīng)用前景。

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