莫玉俏(綜述)，茹美艷(審校)

(海南省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，?？?70311)

在我國(guó)，早產(chǎn)指妊娠滿28周至不足37周(體質(zhì)量1000～2499 g)的分娩者。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，早產(chǎn)的發(fā)生率為5%～15%，因地區(qū)和人種等有所不同［1］，且有逐年增高的趨勢(shì);早產(chǎn)兒因孕周小，出生體質(zhì)量低，各器官發(fā)育不完善，因此具有較高的發(fā)病率、病死率和后遺癥，是新生兒窒息、圍生兒死亡、低出生體質(zhì)量?jī)和腿踔堑闹匾蛑唬?5%～90%的新生兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)［2］。早產(chǎn)的病因尚不明確，目前普遍認(rèn)為早產(chǎn)是由內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng)參與并相互作用而產(chǎn)生的綜合征。因此，臨床上應(yīng)積極地進(jìn)行早產(chǎn)指標(biāo)預(yù)測(cè)，以便能盡早發(fā)現(xiàn)并治療早產(chǎn)，現(xiàn)將近年來(lái)研究較多的早產(chǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)歸納分析如下。

1 季節(jié)、區(qū)域和胎兒性別

有研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)發(fā)生率不但隨著季節(jié)的變化而變化，還隨著區(qū)域的不同而變化。秋冬季是自然早產(chǎn)率發(fā)生的高峰期，比春季多發(fā)10%［3］，也明顯高于夏季，而春季與夏秋季間及秋季與冬季間無(wú)明顯差別［4］。Posaci等［5］報(bào)道，自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生在秋冬季節(jié)多見(jiàn)，秋冬季節(jié)比春夏季多發(fā)50%，這可能與氣候變化有關(guān)，季節(jié)氣壓變化易誘發(fā)早產(chǎn)，氣候的變化也容易引起孕婦體內(nèi)激素水平的變化，引起宮縮誘發(fā)早產(chǎn);也可能是與氣候變化使孕婦運(yùn)動(dòng)少或易發(fā)陰道炎癥等促使胎膜早破有關(guān)，其中的影響尚需在臨床上收集大量樣本進(jìn)行進(jìn)一步的分析與研究［6］。另有關(guān)于華南漢族女性基因與早產(chǎn)的相關(guān)性研究指出，位于第6號(hào)染色體上的腫瘤壞死因子α基因在早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，腫瘤壞死因子α基因-308位點(diǎn)和+488位點(diǎn)多態(tài)性與早產(chǎn)危險(xiǎn)性有關(guān)［7］。澳大利亞白人女性的腫瘤壞死因子α基因-308G→A和+488G→A基因型與早產(chǎn)相關(guān)，而非裔美國(guó)女性和歐裔美國(guó)女性則表示無(wú)關(guān)，這可能與腫瘤壞死因子α基因-308位點(diǎn)和+ 488位點(diǎn)突變頻率在不同種族和地域間存在差異有關(guān)。調(diào)查顯示，有家族早產(chǎn)史、孕期陰道炎、胎膜早破等環(huán)境因素與早產(chǎn)易患基因的交互作用能增加早產(chǎn)的發(fā)生率。另有研究發(fā)現(xiàn)，胎兒性別也與早產(chǎn)有關(guān)，妊娠男性胎兒更容易發(fā)生早產(chǎn)，這可能與母體的免疫反應(yīng)有關(guān)，認(rèn)為是由母體對(duì)滋養(yǎng)層受損的免疫反應(yīng)不同引起，妊娠男性胎兒比女性胎兒的滋養(yǎng)層損害嚴(yán)重，故易發(fā)早產(chǎn)［8-9］。在目前的早產(chǎn)發(fā)生率有升高趨勢(shì)的情況下，應(yīng)建立早產(chǎn)的季節(jié)模式及了解胎兒性別對(duì)早產(chǎn)和妊娠的影響，以利于防治早產(chǎn)。

2 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)是41肽激素，主要功能是促進(jìn)腦垂體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放，其不僅廣泛分布于腦組織中，在人胎盤組織中也廣泛表達(dá)，妊娠晚期母體血漿可檢測(cè)到CRH，且隨孕齡增長(zhǎng)其表達(dá)水平逐漸增加，在妊娠28～37周血中CRH呈明顯上升趨勢(shì)，妊娠最后6～8周急劇升高，在分娩前達(dá)到高峰，可能是分娩發(fā)動(dòng)的重要因素之一［10］。研究顯示［11］，胎盤產(chǎn)生CRH釋放入外周血，刺激胎兒產(chǎn)生大量糖皮質(zhì)激素，后者進(jìn)一步刺激胎盤合成 CRH，形成胎盤CRH-胎兒垂體-胎兒腎上腺-胎盤CRH正反饋環(huán)路，該環(huán)路刺激產(chǎn)生大量糖皮質(zhì)激素，促進(jìn)前列腺素合成，引發(fā)子宮收縮，誘發(fā)分娩發(fā)動(dòng)［12-13］。研究表明早產(chǎn)的發(fā)生不僅與應(yīng)激有關(guān)，也與感染密切相關(guān)，認(rèn)為軀體性或心理性應(yīng)激，如感染、外界環(huán)境、社會(huì)狀況、心理因素和子宮胎盤缺血等都可促使皮質(zhì)醇分泌增加，上調(diào)磷脂酶A2與環(huán)氧合酶2的表達(dá)使前列腺素合成增加，共同誘發(fā)宮縮［14］。宮內(nèi)感染時(shí)，妊娠組織可產(chǎn)生一系列炎性細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10和腫瘤壞死因子α等，與CRH相互調(diào)節(jié)，相互刺激分泌。早產(chǎn)時(shí)胎盤CRH峰值前移，其水平明顯升高，從而提前誘發(fā)分娩發(fā)動(dòng)［15］。Dalenda等［16］報(bào)道，當(dāng)妊娠婦女血CRH＞684 ng/L，CRH濃度達(dá)到觸發(fā)分娩的閾值時(shí)，激活Cx43啟動(dòng)子，使細(xì)胞間的電耦聯(lián)和細(xì)胞耦聯(lián)加強(qiáng)，誘發(fā)分娩并促使分娩時(shí)子宮肌同步收縮，早產(chǎn)率則明顯增加［17-18］。因此，監(jiān)測(cè)孕婦CRH變化有望成為預(yù)測(cè)早產(chǎn)及預(yù)后的可靠指標(biāo)。研究表明Cx43的蛋白磷酸化狀態(tài)才是功能狀態(tài)，但CRH是否也會(huì)引起Cx43的磷酸化狀態(tài)的改變是一個(gè)值得深度探索的問(wèn)題。

3 超聲監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度聯(lián)合檢測(cè)胎兒纖維連接蛋白

隨著妊娠孕周的增加，宮頸長(zhǎng)度有所縮短，有研究［19］指出在妊娠24～28周時(shí)宮頸最長(zhǎng)，28～34周有所縮短。1964年，Bishop［20］制訂Bishop評(píng)分法以預(yù)測(cè)早產(chǎn)的發(fā)生，而決定Bishop評(píng)分的是宮頸擴(kuò)張程度和宮頸長(zhǎng)度，評(píng)分越高，說(shuō)明宮頸成熟度越好，越不容易發(fā)生早產(chǎn)。在臨床上一般以肛檢或陰檢進(jìn)行宮頸檢查評(píng)估早產(chǎn)，但不能準(zhǔn)確地反映宮頸有無(wú)縮短，反而可能會(huì)導(dǎo)致胎膜早破發(fā)生早產(chǎn)［21］。隨著超聲技術(shù)的快速發(fā)展，以超聲檢測(cè)宮頸長(zhǎng)度和形態(tài)成為一種預(yù)測(cè)早產(chǎn)的客觀指標(biāo)，而經(jīng)陰道測(cè)量宮頸長(zhǎng)度、觀察宮頸形態(tài)是目前首選的宮頸探查方法。因各文獻(xiàn)報(bào)道的入選標(biāo)準(zhǔn)不同，可預(yù)測(cè)的宮頸長(zhǎng)度臨界值為30、27、25、20、18 mm。宋蕾等［22］發(fā)現(xiàn)宮頸內(nèi)口擴(kuò)張、漏斗形成與早產(chǎn)有關(guān)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為79.4%，而宮頸長(zhǎng)度為25 mm是預(yù)測(cè)早產(chǎn)的最佳工作點(diǎn)。但并不是所有宮頸縮短的孕婦一定發(fā)生早產(chǎn)，對(duì)部分此類患者進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)后，保胎可維持至妊娠足月，因此經(jīng)過(guò)超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度可為臨床提早做好干預(yù)措施以防早產(chǎn)，可作為早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。近年來(lái)，不斷有學(xué)者研究檢查宮頸長(zhǎng)度聯(lián)合檢測(cè)胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin，fFN)是更有效的早產(chǎn)預(yù)測(cè)方法。fFN是由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞合成的一種糖蛋白，主要存在于母體的血液和羊水中，輔助胎盤黏附于子宮壁，但在孕早期，隨著孕囊種植和附著于子宮內(nèi)膜，fFN可出現(xiàn)于宮頸分泌物中［23］。正常孕婦妊娠22～35周，宮頸分泌物中fFN含量極低，如果fFN異常升高，意味著絨毛膜與蛻膜分離、絨毛膜與蛻膜界面的細(xì)胞外基質(zhì)遭到物理?yè)p傷或蛋白水解酶降解，預(yù)示著有早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［24］。經(jīng)過(guò)10多年的研究證實(shí)，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)已將fFN檢測(cè)推薦為產(chǎn)前診斷的常規(guī)項(xiàng)目。Hartmann等［25］提出兩步篩查法(即檢測(cè)fFN和進(jìn)行陰道超聲監(jiān)測(cè)宮頸變化)可提高預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確性。陳小寧等［26］研究也表明，如果宮頸長(zhǎng)度＜30 mm，同時(shí)fFN陽(yáng)性時(shí)，孕婦在1周內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的概率大大增加;若兩項(xiàng)均陰性時(shí)，94.44%可足月分娩［27］，因此聯(lián)合檢測(cè)宮頸長(zhǎng)度和fFN可提高早產(chǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率，是一種準(zhǔn)確性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單、快捷、無(wú)創(chuàng)傷的預(yù)測(cè)方法，被認(rèn)為是目前臨床預(yù)測(cè)早產(chǎn)最有價(jià)值的指標(biāo)，適宜在臨床上廣泛應(yīng)用，但目前仍缺乏大樣本、多中心的相關(guān)研究。

4 Toll樣受體4及協(xié)同分子

感染及炎性反應(yīng)與早產(chǎn)的關(guān)系一直以來(lái)都是圍生醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)患者外周血中促炎性因子表達(dá)明顯增加，可能參與早產(chǎn)的分娩發(fā)動(dòng)［28］。Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)是一種先天性免疫識(shí)別受體，特異識(shí)別脂多糖，與髓樣分化蛋白2及CD14協(xié)同，介導(dǎo)炎性反應(yīng)。TLR4在感染性早產(chǎn)患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中高表達(dá)，提示TLR4可能參與早產(chǎn)發(fā)動(dòng)［29］。易水晶等［30］研究也發(fā)現(xiàn)，TLR4、髓樣分化蛋白2在早產(chǎn)組表達(dá)水平高于足月分娩組，提示兩者可能通過(guò)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)并活化促炎因子參與早產(chǎn)的分娩發(fā)動(dòng);而髓樣分化蛋白2促進(jìn)外周血單個(gè)核細(xì)胞TLR4表達(dá)，擴(kuò)大炎性反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)組。足月自然分娩組CD14mRNA表達(dá)均高于足月剖宮產(chǎn)組，如果存在胎盤胎膜炎性反應(yīng)時(shí)，TLR4及協(xié)同分子活化核轉(zhuǎn)錄因子κB及一系列促炎因子，進(jìn)而介導(dǎo)免疫防御反應(yīng)［31］。因此，TLR4及協(xié)同分子的表達(dá)上調(diào)，為早產(chǎn)特別是感染性早產(chǎn)的早期預(yù)測(cè)、干預(yù)及治療提供新思路，但其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，如TLR4在脂多糖誘發(fā)的炎癥性早產(chǎn)中的作用尚不清楚，可能與胎盤中胞中表達(dá)的CD86有關(guān)，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步系統(tǒng)、全面的研究。

5 結(jié)語(yǔ)

早產(chǎn)是圍生醫(yī)學(xué)中一個(gè)重要而復(fù)雜的問(wèn)題，其發(fā)生率因地域和種族的不同存在明顯差異。目前普遍認(rèn)為是多因素綜合作用的結(jié)果，是一個(gè)精巧而復(fù)雜的體系，與年齡、社會(huì)環(huán)境、行為心理因素及內(nèi)分泌、炎癥免疫系統(tǒng)等密切相關(guān)。隨著對(duì)早產(chǎn)病因的深入探討，自發(fā)性早產(chǎn)的免疫發(fā)病機(jī)制逐漸引起關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)可能與免疫系統(tǒng)功能紊亂或異常激活有關(guān)，但與早產(chǎn)相關(guān)的免疫機(jī)制并未完全闡明，臨床診療過(guò)程中對(duì)此尚缺乏重視，且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1、孕激素受體、孕婦唾液雌激素的測(cè)定等也與早產(chǎn)有關(guān)，因此防治早產(chǎn)任重道遠(yuǎn)。

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