何世聰(綜述)，李橋川(審校)

(1.廣西陸川縣中醫(yī)院內科，廣西陸川537700;2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液科，南寧530027)

近年來隨著我國人口老齡化的加速，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的發(fā)病率、病死率不斷增高，CHF作為各種心臟病進展加重的一種綜合征往往合并貧血，長期以來CHF與貧血間的關系一直被忽視，臨床上較注重糾正心力衰竭的治療而貧血易被醫(yī)師忽視或僅作一般性的對癥處理。最近研究表明，貧血發(fā)生率與CHF的分級程度呈正相關，而且可以影響CHF的臨床療效、再住院率、病死率及其預后［1-2］。通過積極地糾正貧血可以改善CHF患者的心功能、腎功能甚至降低患者住院率，提高生活質量。

1 CHF的流行病學特征

CHF是各種心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因，其發(fā)病率較高。我國心血管健康多中心合作研究結果表明成年人CHF發(fā)病率為0.9%，其中男性為0.7%、女性為1.0%［3］。2007年美國心臟協(xié)會統(tǒng)計CHF患者年花費約33億美元，CHF已經成為一個重要的公共衛(wèi)生課題［4］。近年來研究表明，心力衰竭(包括慢性收縮性心力衰竭、舒張性心力衰竭)或急性心力衰竭患者臨床上常合并有貧血［5-8］?？傮w而言，CHF患者合并貧血比例約為30%，頑固性和難治性心力衰竭患者合并貧血達50%以上，CHF合并貧血具有發(fā)病較廣泛的流行病學特征。

2 CHF與貧血的關系

WHO定義男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)＜130 g/L和絕經后女性Hb＜120 g/L為貧血美國腎臟病基金會定義男性和女性均Hb＜120 g/L為貧血。近年來研究CHF合并貧血的患者發(fā)現(xiàn)，貧血的程度與心力衰竭的嚴重程度及預后相關，貧血是影響CHF預后的獨立危險因素，可使患者病死率增加［9］。貧血的程度，發(fā)生率升高隨心功能分級升高而增加，發(fā)生率升高CHF患者血液的Hb水平越低，則其預后越差，再次住院率增加［10］。CHF合并貧血患者由于抵抗力下降，易反復感染，慢性炎性因子可抑制骨髓造血系統(tǒng)的造血。已知有20%～40%的CHF患者存在中度以上慢性腎病，致使腎功能不全、促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌不足，從而造成貧血加重［11］。另外，貧血時機體應激性分泌腎上腺素、去甲腎上腺素及血管緊張素，使腎血管收縮而致腎缺血、慢性腎纖維化甚至導致腎衰竭，腎衰竭時尿毒素可致心肌損害。因此，CHF、腎衰竭和貧血三者密切相關，相互影響，共同參與疾病的發(fā)展和轉歸。

3 CHF的發(fā)病原因及機制

CHF患者合并貧血的發(fā)病原因及機制復雜，可由多種因素引起貧血，主要有以下幾方面。

3.1 EPO因素 CHF患者EPO相對或絕對分泌不足或抵抗引起貧血。EPO是由腎臟生成的一種單鏈糖蛋白肽類激素，國外學者報道腎臟是控制和生成EPO的主要器官，但并不儲存EPO，而是在機體需要時合成，EPO的主要功能是維持紅細胞生成和組織氧氣運輸。由于紅細胞沒有細胞核、核糖體及線粒體等細胞成分，不能通過自身分裂、分化獲得數(shù)量上的增加，EPO作為促使造血干細胞分化的重要激素對紅細胞生成有決定性作用。CHF患者常伴有心排血量減少、腎血流量減少，導致腎臟慢性缺血缺氧、腎功能減退，從而影響腎臟合成EPO激素的分泌，造成EPO相對或絕對分泌不足，甚至出現(xiàn)抵抗，CHF可以引起腎臟EPO生成減少或抵抗導致腎性貧血［12］。

3.2 造血物質缺乏 CHF患者常伴有胃腸道淤血和黏膜水腫，影響蛋白質、鐵、維生素B12和葉酸等造血物質的正常吸收，引起營養(yǎng)不良性貧血。另外，CHF患者常服用阿司匹林等抗血小板凝集藥物，可造成消化道隱匿性、慢性失血，導致失血性貧血。近年來研究表明，心力衰竭患者常有鐵調節(jié)異常，導致機體鐵缺乏及缺鐵性貧血［13］。動物實驗研究提示鐵調節(jié)系統(tǒng)異常與心力衰竭合并貧血有關，血清鐵調素濃度檢測能更好地反映心力衰竭患者的貧血情況［14］。CHF患者可因造血物質吸收不良和(或)機體鐵的利用障礙引起貧血。

3.3 慢性腎功能不全 CHF患者由于機體血流動力學和神經內分泌變化，繼而引起各系統(tǒng)、器官損害，對腎臟主要表現(xiàn)為慢性腎功能不全，造成EPO合成不足。慢性腎功能不全與CHF同時存在時增加了貧血的風險。研究表明中、重度腎功能不全患者腎小球濾過率進行性下降與EPO生成減少和血紅蛋白進行性下降呈線性相關［15］。同時，腎小球濾過率下降與心力衰竭患者病死率增加相關。心-腎系統(tǒng)在病理生理方面有協(xié)同性，并可能形成惡性循環(huán)，貧血、慢性腎功能不全都是CHF死亡和住院風險增加的獨立預測因子［16-17］。

3.4 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 正常情況下腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血漿容量和血細胞比容起平衡調節(jié)作用，主要通過改變腎小管周圍氧的張力，即EPO分泌的調節(jié)因子來增加EPO的分泌［18］。正常情況下血管緊張素Ⅱ可減少腎血流和近端腎小管的重吸收而增加EPO分泌，刺激正常早期紅系祖細胞的增殖。CHF伴高血壓患者，由于長期服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，從而干擾了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血漿容量和血細胞比容的調控，導致EPO生成減少和Hb降低。另外，血液造血抑制因子由腎素-血管緊張素轉化酶降解，而CHF合并貧血患者的造血抑制因子水平顯著升高，可能是血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑導致貧血的原因之一［19］。

3.5 炎性細胞因子 由于CHF患者大多年齡較高、機體抵抗力低下，且合并其他多種基礎疾病，患者因長期肺淤血、體循環(huán)淤血及胃腸道淤血，導致反復的肺部感染、心內膜炎、胃腸道及膽管感染，嚴重者甚至出現(xiàn)腸源性細菌感染，血液可以培養(yǎng)出大腸埃希菌等。反復感染導致血液中炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素1和白細胞介素6呈持續(xù)激活狀態(tài)，循環(huán)中的炎性細胞因子可以抑制腎臟對EPO的分泌，同時減少運鐵蛋白合成、增加肝細胞對鐵的攝取、阻止鐵向紅細胞前體的運送，導致骨髓造血系統(tǒng)對 EPO刺激作用產生抵抗而致骨髓抑制性貧血［20］。

3.6 稀釋性貧血 CHF患者由于腎臟血流長期不足，組織缺血缺氧激活醛固酮系統(tǒng)分泌大量醛固酮，醛固酮具有保鈉保水排鉀的特點，引起機體及組織細胞水鈉潴留導致循環(huán)血量增多，造成血液稀釋性貧血。國外學者一項對37例非臥床貧血患者直接測定血漿容量放射性標記清蛋白的技術證明血細胞比容低的患者中46%有正常血細胞容積，說明CHF患者因血容量擴張引起血液稀釋性貧血有較高的發(fā)生率［21］。CHF患者長期水鈉潴留導致心臟循環(huán)負荷增加、心肌代償性肥厚，引起心瓣膜關閉不全，心力衰竭加重病情惡化。

3.7 骨髓造血功能異常 CHF患者多為老年人，可因老年性骨髓造血功能低下而致貧血。Westenbrink等［22］使用相同劑量EPO治療CHF患者貧血與非CHF患者貧血，結果發(fā)現(xiàn)前者對造血系統(tǒng)細胞的反應性明顯低于后者，表明CHF合并貧血患者的骨髓造血功能受到抑制。這也是有些頑固性心力衰竭患者，盡管使用了積極的抗貧血治療及抗心力衰竭治療仍難以糾正貧血、改善心力衰竭的原因。

4 CHF的治療進展

隨著CHF合并貧血的重要性被認識，其臨床治療研究也取得了一定進展。首先，對伴有造血必需物質(如蛋白質、鐵及維生素B12等)缺乏者，需給予補足;其次，使用EPO替代性治療;最后，在抗心力衰竭治療的同時，提高機體免疫能力、避免患者反復感染，積極改善腎血流防止腎功能惡化，對合并高血壓者避免選用或長期大劑量使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑。

4.1 EPO的使用 EPO主要由腎臟合成，是最早發(fā)現(xiàn)并運用于臨床的造血生長因子之一，其具有特異性調控骨髓紅系祖細胞分裂、分化、增殖和成熟功能，并能維持和增加機體血液循環(huán)中的紅細胞數(shù)量［23］。EPO治療CHF合并貧血可以促進機體造血功能、提高血紅蛋白量，同時對心血管也有保護作用［24］。Silverberg等［25］和Mancini等［26］使用EPO治療CHF合并貧血患者，提示可以改善患者心功能、降低住院率及增加運動耐量。郭?。?7］、繆京莉等［28］和張消克等［29］的研究也證實使用EPO治療CHF患者可以改善貧血狀態(tài)、穩(wěn)定腎功能、保護心臟、降低病死率及改善患者預后，EPO用法為每次5000～10 000 U，每周皮下注射，酌情增加至每周2次或減少至每2～3周1次，使Hb維持在男性120 g/L，女性110 g/L。

4.2 鐵劑 CHF合并貧血患者容易有鐵的相對或絕對不足，Anand［30］研究表明CHF合并貧血患者有5%～21%伴有鐵缺乏，不但影響血細胞生成數(shù)量及其成熟度，而且會降低骨骼肌細胞生物能量供給、降低患者運動耐量。鐵的補充可以口服鐵劑150 mg/d或每周靜脈滴注右旋糖酐鐵100～250 mg+生理鹽水100 mL，直至血紅蛋白濃度達120 g/L，改口服鐵劑維持。在使用鐵劑的同時也應注意糾正鐵的利用障礙問題。

5 結語

雖然CHF合并貧血的流行病學、發(fā)病機制、相互關系、治療方法與疾病轉歸等方面得到臨床醫(yī)師的重視，但貧血對心臟結構和功能的影響機制及難治性貧血的問題目前仍不樂觀。主要存在的問題有CHF合并貧血患者，貧血治療的目標值以多少為宜，EPO及鐵劑的起止時間和劑量是否需要個體化，應用EPO療效不佳患者可能存在EPO抵抗、貧血難于糾正如何處理，長期應用EPO紅細胞增多是否會導致高黏血癥、血栓形成及高血壓等不良反應。這些問題均需要臨床進一步研究、解決。

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