趙琳琳(綜述)，王守俊(審校)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，鄭州450052)

垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄運(yùn)送至垂體后葉，以及分泌的促垂體激素釋放激素部分或完全無法通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉，使得垂體前葉激素缺乏所致的臨床綜合征［1］。PSIS發(fā)病率很低，國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道活產(chǎn)新生兒發(fā)病率為 1/10 000～1/4000［2］，國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道出生率約為 0.5/10 萬［3］。有研究報(bào)道PSIS男性發(fā)病率高于女性［1，4-5］，多無家族史［5］。最常見表現(xiàn)為生長激素缺乏癥，可合并多種垂體前葉激素缺乏，垂體后葉功能多無受損。

1 發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前多認(rèn)為與圍生期創(chuàng)傷、窒息史有關(guān)［1-6］，胎位異常(如臀先露、足先露等)可導(dǎo)致產(chǎn)程延長，胎兒頭顱受產(chǎn)道擠壓時(shí)間延長，顱內(nèi)垂體柄可能被牽拉，使垂體柄過度移位而被鞍隔或者鞍背斷裂;出生后窒息所致的低氧血癥或低灌注也可能引起垂體柄及垂體前葉受損，導(dǎo)致體內(nèi)多種激素缺乏［6］;也有發(fā)病遺傳學(xué)假說認(rèn)為與胚胎發(fā)育障礙有關(guān)［1，7-8］，致病基因仍然沒有明確，這是由于目前PSIS患者很少進(jìn)行基因測定及評(píng)價(jià)與該病的相關(guān)性。目前文獻(xiàn)報(bào)道較多的與垂體發(fā)育相關(guān)的基因有:PROP1、POU1F1、HESX1、LHX4、SOX3、OTX2［9-12］。Fernandez-Rodriguez等［13］報(bào)道在26例確診的垂體柄發(fā)育不全的患者中進(jìn)行POUR1、HESX1、LHX4基因測定均未發(fā)現(xiàn)突變。也有文獻(xiàn)報(bào)道基因片段17q21.31微缺失綜合征有可能與 PSIS的發(fā)病相關(guān)［14］。另外，尚有報(bào)道一些非先天發(fā)病的患者系外傷所致［15-16］。

2 臨床表現(xiàn)

PSIS的主要臨床表現(xiàn)為垂體前葉功能減退癥狀，這是由于垂體柄是垂體門脈循環(huán)及下丘腦垂體束的必經(jīng)之路，是聯(lián)系下丘腦和垂體前后葉的紐帶，垂體柄斷裂、闕如或變細(xì)，使得下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄運(yùn)送至后葉、分泌的促垂體激素釋放激素部分或完全無法通過垂體門脈系統(tǒng)，從而導(dǎo)致垂體發(fā)育不良及垂體激素缺乏。絕大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為垂體前葉功能減退癥狀，而垂體后葉激素缺乏少見，這可能是因?yàn)閿嗔巡课灰陨蠚埩舻纳窠?jīng)分泌物質(zhì)累積形成一個(gè)異位的垂體后葉，可以將下丘腦視上核和室旁核分泌的抗利尿激素輸送到血液中起到代償作用。當(dāng)異位的垂體后葉代償功能不足時(shí)，臨床則表現(xiàn)出多飲、多尿的尿崩癥狀［17］，外傷引起的多垂體激素缺乏往往合并尿崩癥，或者僅有尿崩癥［15］。垂體前葉激素中生長激素缺乏最常見，所導(dǎo)致的骨齡落后、矮小身材往往是該病的首發(fā)表現(xiàn)，也是就診的主要原因;且PSIS患者生長激素為永久性完全缺乏，一項(xiàng)對(duì)成年P(guān)SIS患者生長激素重新測定評(píng)估的研究發(fā)現(xiàn)，PSIS患者存在永久性生長激素缺乏［1，18］。其次為促性腺激素缺乏，主要表現(xiàn)為性器官發(fā)育不良、第二性征缺失，男性主要表現(xiàn)為隱睪癥、小陰莖以及已達(dá)青春期年齡而無陰毛、胡須、喉結(jié)等第二性征;女性主要表現(xiàn)為幼稚外陰、原發(fā)性閉經(jīng)及乳房不發(fā)育或發(fā)育不良［19］。促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏見于部分PSIS患者，TSH缺乏主要表現(xiàn)為垂體性甲狀腺功能減退癥，缺乏較輕者可表現(xiàn)為皮膚干燥、毛發(fā)稀少、怕冷無汗［2］，缺乏重者少見，主要出現(xiàn)智力低下，黏液性水腫;腎上腺功能減退程度較輕，癥狀不明顯，臨床上很少報(bào)道，往往在確診該病后經(jīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)。PSIS患兒有時(shí)會(huì)合并其他畸形，如合并胼胝體發(fā)育不全、面部畸形等［14］。

3 診斷

PSIS的診斷除具備上述臨床表現(xiàn)外，還包括必要的輔助檢查。近年來磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在診斷PSIS方面起到了重要作用。鞍區(qū)MRI特征表現(xiàn):①垂體柄橫斷、明顯變細(xì)或顯示不清;②垂體后葉異位及空泡蝶鞍;異位的垂體后葉是PSIS的特征性標(biāo)志;③垂體體積小;此即MRI三聯(lián)征［19-21］。其次為內(nèi)分泌功能評(píng)價(jià)，生長激素測定包括生長激素激發(fā)試驗(yàn)，患者生長激素峰值一般低于10 μg/L;骨齡測定往往呈落后骨齡。垂體性腺軸測定主要包括性激素測定、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)興奮試驗(yàn)，性激素測定一般為促性腺激素(包括黃體生成素、卵泡刺激素)和性激素(包括雌二醇、孕酮、睪酮)缺乏;促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，Gn-RH)興奮試驗(yàn)和HCG興奮試驗(yàn)分別用于了解垂體對(duì)下丘腦激素、性腺靶器官對(duì)垂體激素的反應(yīng)強(qiáng)弱，以指導(dǎo)下一步治療。垂體甲狀腺軸功能通過測定TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離四碘甲狀腺原氨酸，總?cè)饧谞钕僭彼帷⒖偹牡饧谞钕僭彼?，該軸系受損時(shí)常表現(xiàn)在游離四碘甲狀腺原氨酸低于正常而不伴TSH升高［22］。垂體腎上腺皮質(zhì)軸功能測定主要包括促腎上腺皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇節(jié)律(08:00，16:00)及24 h尿游離皮質(zhì)醇測定，該軸系受損時(shí)測定值一般均低于正常。當(dāng)然，在醫(yī)療條件允許的情況下也可對(duì)PSIS患者進(jìn)行基因測定，以進(jìn)一步明確該病的發(fā)病機(jī)制。

4 治療

PSIS是一種特殊的垂體功能減退癥，其治療原則也基本相同，即激素替代治療。垂體的結(jié)構(gòu)決定其功能，損傷的垂體已不能通過藥物或手術(shù)使其恢復(fù)功能，對(duì)于確診的PSIS患者，激素替代治療為唯一有效的方法，而且激素的種類和劑量應(yīng)該全面、合理［23］。在臨床工作中，通過患者臨床表現(xiàn)和垂體相關(guān)激素測定來制訂具體的治療方案。

PSIS最常見的臨床表現(xiàn)為生長激素缺乏癥，其治療主要為重組人生長激素替代治療，具體用法為每日0.1 U/kg 或每周0.5～0.7 U/kg，每晚睡前皮下注射，具體療程根據(jù)患者實(shí)際身高及骨齡而異［23］，有文獻(xiàn)報(bào)道PSIS患者采用生長激素替代治療效果明顯，尤其在治療第1年［24］。其次為促性腺激素缺乏，由于發(fā)病年齡往往較小，多為青少年甚至嬰幼兒，所以要綜合考慮患者生殖器官發(fā)育、第二性征以及生殖能力等多方面。關(guān)于PSIS促性腺激素缺乏的治療，目前文獻(xiàn)少有報(bào)道。而單從這一軸系受損來看，與低促性腺性性腺功能減退癥(hypogonadotropic hypogonadodism，HH)相似，都是垂體接收不到下丘腦GnRH脈沖式的刺激而使得促性腺激素(黃體生成素、卵泡刺激素)分泌不足引發(fā)的一系列性腺功能減退癥狀。故對(duì)于PSIS所致促性腺激素缺乏者，可參考HH的治療。治療目的首先是促進(jìn)和維持第二性征和性功能，其次對(duì)于渴望生育患者恢復(fù)其生育能力。目前，臨床尚缺乏規(guī)范的治療指南，諸多文獻(xiàn)報(bào)道的治療方案不一。

首先來探討男性患者，治療開始年齡建議14歲，可先用雄激素治療以解決患兒第二性征發(fā)育和獲得性生活能力，若有生育要求則采用促性腺激素(卵泡刺激素/HCG或絕經(jīng)期促性腺激素/HCG)聯(lián)合治療，使其恢復(fù)合成分泌雄激素功能的同時(shí)啟動(dòng)精子發(fā)育和成熟［25］。楊念欽等［26］曾提出，HH 患者聯(lián)合使用HCG和卵泡刺激素治療能促進(jìn)第二性征發(fā)育，并可使部分睪丸恢復(fù)產(chǎn)生雄激素和生成精子功能，具體治療方案為采用HCG 2000 U肌內(nèi)注射，每周2次;卵泡刺激素75 U每周3次，聯(lián)合肌內(nèi)注射，連續(xù)用藥至少3個(gè)月。也有多個(gè)文獻(xiàn)提出聯(lián)合應(yīng)用HCG和絕經(jīng)期婦女尿促性腺激素來治療，具體方案為HCG 1500～2000 U，合用絕經(jīng)期促性腺激素75 U肌內(nèi)注射，每周2～3次，同時(shí)配合十一酸睪酮膠丸80 mg口服，每日2次，3個(gè)月為1個(gè)療程［27］。要注意不宜過早行雄激素替代治療，否則容易使部分患者失去睪丸恢復(fù)生精功能的機(jī)會(huì)［26-28］。近年來，GnRH脈沖治療也在進(jìn)行臨床試用，使用便攜式的程序可調(diào)式輸液泵，每90分鐘以脈沖形式進(jìn)行皮下或靜脈注射 GnRH(2～20 μg)，可誘導(dǎo)患者生成精子［29］，該種治療方案效果報(bào)道不一，且價(jià)格比較昂貴。對(duì)于女性患者，治療方案與男性大同小異，激素替代治療分為雌激素和外源性GnRH脈沖，重組卵泡刺激素、黃體生成素釋放激素類似物或HCG/人絕經(jīng)促性腺激素治療［24］。需要注意的是雌激素用量，要將其維持在正常生理濃度，避免各種不良反應(yīng)［24］。

盡管PSIS與HH患者性腺軸受損的臨床特征極為相似，醫(yī)師在臨床治療中可以參考HH的治療，但是具體的治療方案及療效仍有待進(jìn)一步的臨床觀察和研究。

PSIS患者中若出現(xiàn)甲狀腺軸和(或)腎上腺皮質(zhì)軸受損，同樣需要相應(yīng)的激素替代治療。有文獻(xiàn)報(bào)道在青春發(fā)育期前，TSH缺乏者應(yīng)用甲狀腺素［3～5 μg/(kg·d)］，促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏，給予氫化可的松［6～17 mg/(m2·d)］［29］，青春發(fā)育期后，補(bǔ)充至成人正常水平即可，同時(shí)要定期檢測甲狀腺功能及腎上腺皮質(zhì)功能調(diào)整藥量。需要注意的是，對(duì)于繼發(fā)性甲狀腺功能減退及繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者，應(yīng)先使用鹽皮質(zhì)激素后使用甲狀腺素，或者兩者同時(shí)使用，不宜先使用甲狀腺素后再使用鹽皮質(zhì)激素，以免誘發(fā)垂體前葉功能不全危象［30］。

5 結(jié)語

PSIS的發(fā)病機(jī)制可能與圍生期創(chuàng)傷、缺氧和基因突變、胚胎發(fā)育障礙有關(guān)，臨床表現(xiàn)的多樣性由垂體激素缺乏種類及缺乏程度決定。診斷除依靠特殊的臨床表現(xiàn)及內(nèi)分泌評(píng)估外，鞍區(qū)MRI所示的垂體闕如或明顯變細(xì)、垂體后葉異位、垂體前葉發(fā)育不良三聯(lián)征成為確診該病的重要手段。早期診斷、早期治療效果較好，治療主要為激素替代治療。明確的基因?qū)W發(fā)病機(jī)制和規(guī)范的治療方案有待進(jìn)一步的臨床研究與觀察。

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