中國人民解放軍第305醫(yī)院內(nèi)分泌科 王彤 祝開思

作為一類重要的口服降糖藥物，磺脲類藥物從開始被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床到現(xiàn)在已有50多年的歷史，并以其確切的降糖效果在臨床工作中得以廣泛應(yīng)用。目前磺脲類藥物共分為3代，第一代包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲和妥拉磺脲；第二代包括格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲(克糖利)等；格列美脲為第三代。本文擬就磺脲類藥物的具體作用機(jī)制進(jìn)行深入探討。

胰內(nèi)降糖機(jī)制

磺脲類藥物主要作用于胰島B細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道(KATP)，該通道是由調(diào)節(jié)亞基磺脲類受體(SUR)和通道形成亞基內(nèi)向整流鉀通道(Kir)按1:1比例組成的異源性八聚體(SUR/Kir6.x)，通過促使該通道關(guān)閉促進(jìn)胰島素釋放是磺脲類藥物的主要作用機(jī)制?；请孱愃幬镆约捌咸烟?通過轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化、氧化代謝產(chǎn)生ATP)均可通過此機(jī)制刺激胰腺B細(xì)胞釋放胰島素[1,2]。因不同的磺脲類藥物與SUR受體結(jié)合的部位和親和力有所不同，其作用強(qiáng)度和作用時(shí)間也不同。現(xiàn)有研究表明，磺脲類藥物刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素的分子機(jī)制包括以下兩條途徑：①依賴KATP途徑：磺脲類藥物通過特異性結(jié)合于B細(xì)胞膜上的SUR受體，使K+通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)K+外流受阻，細(xì)胞內(nèi)K+升高，使細(xì)胞膜去極化，從而觸發(fā)L-型電壓依賴性Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加，胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，促進(jìn)內(nèi)含胰島素原的囊泡和細(xì)胞膜結(jié)合及囊泡內(nèi)容物外吐，從而完成了刺激胰島B細(xì)胞向外分泌胰島素的過程。這一過程可能由Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶(CaMK)介導(dǎo)。②不依賴KATP通道的途徑：近年來發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物對(duì)胰島B細(xì)胞分泌作用并不僅僅局限于與B細(xì)胞膜上SUR結(jié)合的KATP途徑。有研究表明，用[3H]標(biāo)記的格列美脲和用[3H]標(biāo)記的格列本脲可與B細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種相對(duì)分子質(zhì)量為65000的蛋白(gSUR)結(jié)合，使分泌顆粒內(nèi)的pH值明顯降低，引起分泌顆粒的胞吐分泌，從而增加胰島B細(xì)胞的胰島素釋放量。通過對(duì)B細(xì)胞的電壓鉗研究還證實(shí)，磺脲類藥物可不通過關(guān)閉KATP而直接加強(qiáng)Ca2+依賴的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲類藥物具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用。Renstrom等[2]認(rèn)為其分子機(jī)制如下：胰島素分泌顆粒膜上的V-型質(zhì)子泵(V-H+-ATPase)負(fù)責(zé)將H+泵入分泌顆粒內(nèi)使顆粒內(nèi)環(huán)境酸化，同時(shí)顆粒膜上的ClC-3氯離子通道將Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入顆粒內(nèi)以保持電中性，磺脲類藥物與胰島素分泌顆粒膜上的gSUR結(jié)合后，引起與之偶聯(lián)的ClC-3氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的V-H+-ATPase協(xié)同作用，分別將細(xì)胞漿中的Cl-和H+轉(zhuǎn)運(yùn)入分泌顆粒內(nèi)，使顆粒內(nèi)的微環(huán)境極度酸化，從而引起胰島素儲(chǔ)存顆粒的胞吐作用增強(qiáng)，增加胰島素分泌。分泌顆粒內(nèi)pH值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件。

胰外降糖機(jī)制

磺脲類藥物除對(duì)B細(xì)胞具有直接刺激作用外，還具有很多胰腺外作用。它可以增加脂肪細(xì)胞和胰島素的結(jié)合，放大胰島素的外周作用，同時(shí)可以減少肝糖輸出[3]。近年采用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%)，但也有研究者認(rèn)為，此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，不同磺脲類藥物具有各自獨(dú)特的胰外作用途徑。

大量研究表明，格列美脲在離體培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞和肌肉中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用[4]。其擬胰島素信號(hào)是通過依賴吞飲小泡(Caveolae)/不溶于去污劑的富含糖脂筏(Detergent-insoluble glycolipidenriched rafts，DIGs)介導(dǎo)的。其可能的分子模式[4-6]為：格列美脲以一種不可飽和的和時(shí)間依賴的方式直接插入脂肪細(xì)胞/肌細(xì)胞細(xì)胞膜上的Caveolae/DIGs區(qū)緊靠糖基磷脂酰肌醇(GPI)-脂質(zhì)的部位，通過直接影響DIGs的結(jié)構(gòu)/組成和(或)通過誘導(dǎo)糖基磷脂酰肌醇(GPI)-磷脂酶C(PLC)的激活，使GPI-脂質(zhì)/蛋白從DIGs釋放，進(jìn)而引起特異性的DIG/Caveolae成分的重新分布。結(jié)果，?；姆鞘荏w酪氨酸激酶(non-RTK)，如pp59Lyn(一種非受體酪氨酸激酶)，從Caveolin分離并遷移至細(xì)胞膜的非DIG區(qū)而被解除抑制。這些過程伴隨著Caveolin的酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步使pp59Lyn和Caveolin間的相互作用失去穩(wěn)定或抑制它們重新結(jié)合。被活化non-RTK使胰島素受體底物(IRS)蛋白在特定的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而發(fā)動(dòng)代謝性的擬胰島素信號(hào)，通過磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)通路沿著IRS下游的胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)傳向脂質(zhì)和糖原合成途徑及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(GLUT)4轉(zhuǎn)位裝置。格列美脲還可激活細(xì)胞內(nèi)特異的蛋白磷酸化酶而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUT)4/1的轉(zhuǎn)位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，從而促進(jìn)外周組織的葡萄糖利用[6]。

格列喹酮和格列吡嗪可與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-?)緊密結(jié)合，并部分激活PPAR-?受體，通過改變外周組織的胰島素抵抗來發(fā)揮降糖作用[7]。

磺脲類藥物與非磺脲類促泌劑降糖機(jī)制的區(qū)別

氯茴苯酸類(即格列奈類)為非磺脲類促泌劑，主要包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，其與磺脲類藥物一樣均通過與胰島B細(xì)胞膜上的SUR受體結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)胰島素分泌作用，但格列奈類與磺脲類藥物與受體的結(jié)合位點(diǎn)不同，且格列奈類不進(jìn)入胰島B細(xì)胞內(nèi)，不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)(如前胰島素原)合成，且不引起胰島素的直接胞泌作用。與磺脲類相比，格列奈類具有“快開-速閉”的作用特點(diǎn)，與SUR結(jié)合、解離的速度均較迅速，因此起效迅速，持續(xù)作用時(shí)間短，又稱為“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”。此外，格列奈類對(duì)胰島B細(xì)胞膜上的SUR選擇性較高，而對(duì)心血管平滑肌上的SUR親和性相對(duì)較低。

磺脲類藥物的其他胰外作用機(jī)制

不同組織的KATP具有不同的SUR亞單位。胰島B細(xì)胞的KATP由Kir6.2與SUR1組成，心肌的KATP由Kir6.2與SUR2A組成，血管平滑肌的KATP由Kir6.2與SUR2B組成?；请孱愃幬锊粌H作用于胰腺KATP，也可同時(shí)作用于心肌KATP。當(dāng)磺脲類藥物與心肌Kir6.2/SUR2A受體結(jié)合時(shí)，使KATP通道關(guān)閉，影響了心肌的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制，不利于缺血時(shí)心臟的自我保護(hù)[8]。在生理情況下，由于心肌細(xì)胞內(nèi)ATP水平很高，KATP通道保持關(guān)閉。當(dāng)心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的ATP水平下降，導(dǎo)致KATP通道開放，加快心肌細(xì)胞的復(fù)極化，減少Ca2+內(nèi)流，也可以增加Na+與Ca2+交換而增加Ca2+的排出，從而減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)心肌造成的損害，保護(hù)心肌細(xì)胞，這個(gè)過程稱為心肌的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制。不同的磺脲類藥物對(duì)SUR的親和力各不相同。格列本脲與胰島B細(xì)胞和心肌的KATP通道都有很高的親和力，且不易與受體解離；甲苯磺丁脲和格列齊特對(duì)胰腺的Kir6.2/SUR1受體親和力高，而對(duì)心肌的Kir6.2/SUR2A受體親和力低，并且此類藥物與受體的結(jié)合快速可逆；格列美脲對(duì)SUR受體的選擇性也很高[9]。對(duì)于有缺血性心臟病的2型糖尿病患者，應(yīng)盡量選用對(duì)胰島B細(xì)胞的KATP通道有高度選擇性的磺脲類藥物。

磺脲類藥物中的格列齊特，由于具有獨(dú)特的氨基氮雜雙環(huán)辛烷結(jié)構(gòu)，具有清除自由基的能力，從而減少了氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此除降糖作用外，還可以減少血小板的反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮前列環(huán)素的合成，增加纖溶作用，改善血管內(nèi)皮功能[10,11]。

磺脲類藥物對(duì)胰島B細(xì)胞凋亡的影響

多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究認(rèn)為，第一代和第二代磺脲類藥物對(duì)胰島B細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡增加的作用，其主要機(jī)制是K+通道關(guān)閉后Ca2+內(nèi)流的超負(fù)荷和胰島B細(xì)胞活化后產(chǎn)生的大量自由基損傷，但目前仍存爭(zhēng)議[12,13]。部分基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)顯示，新型磺脲類藥物格列美脲具有較為獨(dú)特的一面，它與胰島B細(xì)胞結(jié)合力較弱，解離較快，能夠在脂肪細(xì)胞中激活PPAR-?，改善胰島素抵抗。但是格列美脲對(duì)胰島B細(xì)胞凋亡是否確實(shí)有保護(hù)作用還缺乏直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)[14,15]。

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