郝建陽，陳瑞玲

1、北京市仁和醫(yī)院藥劑科，北京 102600；2、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京100050

磺胺類抗菌藥為比較常用的一類藥物，具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速，有的能通過血腦屏障滲入腦脊液，較為穩(wěn)定、不易變質(zhì)等優(yōu)點[1]，但副作用較多，其中以過敏反應(yīng)和腎損害最常見。以后隨著各類抗生素及合成抗菌藥的問世，磺胺類抗菌藥的治療地位逐漸被取代，醫(yī)師對這類藥物處方逐漸減少，因此許多醫(yī)師常忽略詢問患者的磺胺藥過敏史，但需要注意的是，多種藥物與磺胺類抗菌藥結(jié)構(gòu)相似，可能與之存在交叉過敏反應(yīng)。因此，忽視患者磺胺類抗菌藥過敏史可能不利于多種藥物的安全使用。

1 磺胺類過敏反應(yīng)

我們常說的磺胺過敏主要是指對磺胺類抗菌藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)屬磺酰芳胺類(sulfonylarylamines)，即磺酰氨基與帶有N4伯胺基的苯環(huán)相連。其實任何含有磺酰氨基(-SO2NH2)的化合物都可以稱之為磺胺藥物[2]，其特征是都有一個直接與苯環(huán)連接的二氧化硫和含氮結(jié)構(gòu)基團，含有此類基團的藥物和磺胺類抗菌藥之間可能存在交叉過敏反應(yīng)?；前奉愡^敏反應(yīng)主要有兩型：一種是由IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)，一般是在接觸藥物后的1～3d內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為皮膚、黏膜過敏反應(yīng)，紅斑、蕁麻疹、皰疹、紫癜甚至剝脫性皮炎，光敏性皮炎、濕疹等，尤其是再次接觸致敏藥物時也可能發(fā)生更嚴(yán)重的反應(yīng)如血管性水腫、過敏性休克等。另一種是由毒性代謝物引起的反應(yīng)，通常在患者使用藥物后的7～14 d，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、非特異性皮疹、肝壞死(低于0.1%)，伴有頭痛、惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能不良等。

2 磺胺類藥物分類

磺胺類藥物主要有以下幾類，在這些藥品的說明書中一般都規(guī)定為“磺胺類藥過敏者禁忌使用”。

2.1 磺胺類抗菌藥 磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶等，包括口服和注射劑。像磺胺醋酰鈉滴眼液、磺胺嘧啶銀軟膏等外用磺胺類抗菌藥也有此禁忌證的規(guī)定。

2.2利尿劑 噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪，非噻嗪類如吲達帕胺，袢利尿藥如呋塞米、托拉塞米、布美他尼等，為氨苯磺胺的衍生物，結(jié)構(gòu)中含有磺酰氨基。吲達帕胺和托拉塞米說明書中明確規(guī)定“磺胺類藥過敏者禁忌使用”，其余三個藥說明書警告“和磺胺類藥有交叉過敏的可能”，提示如果對磺胺類藥物有過敏的患者使用這些藥物也有可能發(fā)生過敏反應(yīng)。王志剛[3]報道一例磺胺藥物過敏患者用呋塞米注射液3d后出現(xiàn)周身散在暗紅色斑丘疹，部分區(qū)域有水皰形成，伴劇烈疼痛，停用后好轉(zhuǎn)，考慮為呋塞米所致的磺胺類藥物交叉過敏反應(yīng)。

2.3 磺酰脲類降糖藥 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特、格列美脲，此類藥含對氨基苯磺酰氨基。顧楓等[4]報道一例磺胺藥過敏患者服用降糖藥格列喹酮2 d后周身出現(xiàn)散在皮疹，雙肺呼吸音粗，考慮為磺胺類藥物的交叉過敏反應(yīng)。殷曉偉等[5]報道一例磺胺藥過敏患者服用格列吡嗪片2 d后出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，四肢及軀干出現(xiàn)充血性皮疹，顏面及四肢水腫，與患者30年前磺胺藥過敏癥狀相似，也為磺胺類藥物的交叉過敏反應(yīng)。所以凡有磺胺類藥物過敏史的糖尿病患者最好選用二甲雙胍、阿卡波糖、羅格列酮、胰島素等非磺酰脲類降糖藥。2.4 抗痛風(fēng)藥 丙磺舒，結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基。本藥物還可作為抗生素治療的輔助用藥，與青霉素氨芐西林等同用時，可提高血藥濃度并維持較長時間。

2.5 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑塞來昔布，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含苯磺酰氨基，也被列為對磺胺過敏者禁忌使用范圍。羅非昔布的結(jié)構(gòu)中含砜，但是不含磺酰氨基，故無交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生。尼美舒利結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基，也有和磺胺類藥發(fā)生交叉過敏的報道。

2.6 碳酸酐酶抑制劑 乙酰唑胺、醋甲唑胺、布林佐胺滴眼液，結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基。布林佐胺滴眼液(派立明)是一種磺胺藥，雖然是眼部滴用，但仍能被全身吸收，因此磺胺藥的不良反應(yīng)在眼部滴用時仍然可能出現(xiàn)。

2.7 抗麻風(fēng)病藥 氨苯砜，二乙酰氨苯砜等，結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基。由氨苯砜所導(dǎo)致的超敏反應(yīng)稱作氨苯砜綜合征，是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，其與磺胺類藥物有交叉過敏，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝損害、溶血、粒細(xì)胞減少等。通常在服用氨苯砜4～6w后發(fā)生，又稱“5周皮炎”。

2.8 復(fù)方制劑 含上述藥物的復(fù)方制劑，如厄貝沙坦氫氯噻嗪片，氯沙坦鉀氫氯噻嗪，纈沙坦氫氯噻嗪，復(fù)方鹽酸阿米洛利(含氫氯噻嗪)，珍菊降壓片(含氫氯噻嗪)，消渴丸(含格列本脲)等。

2.9 糖精 糖精是一種O-甲苯磺胺的衍生物，是磺胺類人工合成甜味劑，作為片劑和液體制劑中常用的甜味劑，它與磺胺類抗菌藥之間的交叉過敏反應(yīng)以及皮膚反應(yīng)已有報道，由于在藥物說明書中通常沒有標(biāo)出，所以更要引起臨床醫(yī)師的注意。美國兒科學(xué)會建議有磺胺藥過敏史的兒童應(yīng)該避免使用糖精[6]。

3 有關(guān)磺胺類抗菌藥交叉過敏問題的爭論

患者對磺胺類抗菌藥過敏，對其他磺胺類藥物過敏的危險就會增加，即交叉過敏反應(yīng)。雖然說明書中規(guī)定有磺胺藥過敏史者禁用，也有不少發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的個例報道，但這種交叉過敏反應(yīng)的比率到底有多大，它和無磺胺類藥物過敏史的患者過敏反應(yīng)發(fā)生率有沒有區(qū)別，一直沒有一個設(shè)計良好的試驗結(jié)果來證實。2005年Strom等人[7]通過研究分析，評價磺胺類藥物發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的可能性。其結(jié)果顯示，給予磺胺類非抗菌藥物發(fā)生過敏反應(yīng)的比率有磺胺過敏史的患者較無過敏史者高(95%CI=2.1～3.7)。其研究也發(fā)現(xiàn)同樣情況下，若給予的是青霉素則過敏反應(yīng)的比率也較無過敏史者高(95%CI=3.5～4.3)。然而，分析有磺胺過敏史的患者分別使用無抗菌作用的磺胺藥物及青霉素發(fā)生過敏反應(yīng)的比率，則顯示使用青霉素組有較高比率的過敏反應(yīng)發(fā)生(95%CI=0.5～0.9)。而若比較有磺胺藥物既往過敏史及青霉素既往過敏史患者再給予無抗菌作用的磺胺藥物，其發(fā)生過敏反應(yīng)的比率在青霉素組也較高(95%CI=0.5～0.8)。通過以上研究可以看出，雖然有磺胺過敏史的患者，給予磺胺類非抗菌藥物發(fā)生過敏反應(yīng)的比率較無過敏史者高，但這也可能不是含有磺胺結(jié)構(gòu)的原因，而受其他因素的影響。同時還認(rèn)為青霉素過敏者也可能是磺胺類抗菌藥交叉過敏的高危人群。

根據(jù)以上研究結(jié)果，臨床在使用非抗菌類磺胺藥物時，不但要關(guān)注患者是否有磺胺類抗菌藥過敏史，而且對既往有其他藥過敏的患者也要提高警惕，謹(jǐn)慎使用。

4 磺胺類抗菌藥交叉過敏反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護和處理

4.1 藥學(xué)監(jiān)護 ⑴用藥前應(yīng)詢問患者有無磺胺藥過敏史，避免使用致敏藥物及上述結(jié)構(gòu)類似的藥物。對于有其他藥過敏史或過敏體質(zhì)的患者也應(yīng)給予特別監(jiān)護；⑵注意監(jiān)護藥疹的早期癥狀，及早診斷，立即停用可疑致敏藥物。應(yīng)注意與發(fā)疹性傳染病或感染引起的皮疹相鑒別；⑶注意復(fù)方藥物的組成成分，了解藥物中是否有磺胺類藥物，如瀉立停中含有顛茄、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶；⑷對于已發(fā)生磺胺類藥物過敏者，醫(yī)師或藥師應(yīng)明確告知患者本人且在病歷中顯著位置記載致敏藥物，以避免再用此藥或有交叉過敏反應(yīng)的藥物；⑸根據(jù)過敏反應(yīng)的輕重，應(yīng)給予相應(yīng)的處理。輕度過敏反應(yīng)須立即停用所服藥物，給予抗組胺藥物，如苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等，出現(xiàn)皮疹等可外用爐甘石洗劑、含糖皮質(zhì)激素乳膏等藥物。根據(jù)皮疹程度，可使用10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL用等量的5%～25%的葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射，每分鐘不超過2 mL；維生素C口服或靜脈滴注。重度過敏反應(yīng)，如大皰性表皮松解或剝脫性皮炎，應(yīng)給予嚴(yán)格的皮膚護理；使用抗生素防治繼發(fā)感染；早期使用糖皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍或地塞米松靜脈應(yīng)用；應(yīng)用H2受體拮抗劑，如西咪替丁靜脈點滴，既有抗過敏的作用，又能預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、防治上消化道出血；營養(yǎng)支持治療，注意水、電解質(zhì)平衡，補充白蛋白、輸全血或血漿。

過敏性休克是過敏反應(yīng)中嚴(yán)重且危及生命的一類疾病，搶救必須爭分奪秒。首先立即給予腎上腺素，腎上腺素能通過β受體效應(yīng)使支氣管痙攣快速舒張，通過α受體效應(yīng)使外周小血管收縮，還能對抗部分I型變態(tài)反應(yīng)的介質(zhì)釋放，是救治本癥的首選藥物，在病程中可重復(fù)應(yīng)用數(shù)次[8]；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗過敏，如地塞米松5～10 mg或氫化考的松100～200 mg加入生理氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液500 mL靜滴；使用組胺受體拮抗劑異丙嗪或苯海拉明肌注；根據(jù)病情可適當(dāng)選用血管活性藥物及補充有效循環(huán)血量以維持正常血壓；如發(fā)生急性喉頭水腫窒息時及早行氣管切開；加強護理、密切觀察生命體征變化，吸氧，吸痰等措施保持呼吸道通暢，必要時建立多路靜脈通道。

5 結(jié)論

磺胺類抗菌藥的交叉過敏反應(yīng)輕的表現(xiàn)為紅斑、蕁麻疹、黏膜過敏反應(yīng)，重的出現(xiàn)紫癜、剝脫性皮炎，更嚴(yán)重的可發(fā)生如血管性水腫、過敏性休克、多器官衰竭等反應(yīng)。主要是因為已致敏的機體接觸相應(yīng)的過敏物質(zhì)后，肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞迅速釋放大量的組胺、緩激肽、血小板活化因子等炎性介質(zhì)導(dǎo)致全身毛細(xì)血管擴張和通透性增加，血漿外滲致有效血容量下降，累及多種器官，常可危及生命[9]。所以有磺胺類抗菌藥過敏史的患者應(yīng)禁用或慎用具有磺酰氨基結(jié)構(gòu)的藥物，盡量避免相關(guān)的交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生。

[1] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:92.

[2] Johnson KK,Green DL,Rife JP,et al.Sulfonamide cross-reactivity:fact or fiction?[J].The Annals of Pharmacotherapy,2005,29:290-301.

[3] 王志剛. 呋塞米藥物過敏1例[J].軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報,2008,29(1):72.

[4] 顧楓,呂露.藥物交叉過敏反應(yīng)1例分析[J].臨床合理用藥,2010,3(8):4.

[5] 殷曉偉,周念東.磺脲類與磺胺類藥物交叉過敏1例[J].人民軍醫(yī),2005,4(2):123.

[6] Committee on Drugs of American Academy of Pediatric (1997).Inactive ingredients in pharmaceutical products [J]. Pediatrics,1997, 99(2): 268-278.

[7] Strom BL,Schinnar R,Apter AJ,et al.Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics.N Engl J Med,2003,349:1628-1635.

[8] 任小賀,趙志剛. 藥源性疾病與合理用藥[J].藥品評價,2010,7(8):34-37.

[9] 王玲,程立順,程鳳霞.過敏性休克23例分析[J].臨床合理用藥,2010,3(2):103-104.