謝雁鳴 蔡博婧 田 峰 易丹輝 虞 鯤 康 澍 李建鵬 崔慶榮

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是目前患病率最高的慢病之一，在40～65歲婦女中有很高的患病率。如何判別PMOP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)其危險(xiǎn)因素采取有效的預(yù)防性干預(yù)措施，是防治PMOP的關(guān)鍵。由于中醫(yī)證候要素的復(fù)雜性，以及危險(xiǎn)因素與骨密度(bone mineral density，BMD)定性診斷之間可能存在著某種非線性關(guān)系，運(yùn)用logistic回歸模型等線性模型擬合效果不佳。廣義偏線性模型(generalized partial linear model，GPLM)是廣義線性模型(generalized linear model，GLM)的擴(kuò)展，有機(jī)結(jié)合廣義線性模型的優(yōu)點(diǎn)與連續(xù)數(shù)值變量的非參數(shù)特點(diǎn)，增加判別模型的靈活性，避免因非參數(shù)形式過多而造成的估計(jì)困難，可以清楚地展示出特定變量的非線性作用。本文運(yùn)用GPLM進(jìn)行40～65歲絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)判別模型探索性研究。

資料與方法

1．資料來(lái)源 2009年3月至8月，在上海市和北京市社區(qū)進(jìn)行PMOP高危人群篩選，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)問卷調(diào)查。研究人員在上海社區(qū)發(fā)放問卷1101份，返回問卷1027份，其中合格問卷1001份，占90.92%;在北京社區(qū)發(fā)放問卷800份，返回問卷763份，其中合格問卷739份，占92.38%。

2.研究方法

(1)PMOP調(diào)查問卷的設(shè)計(jì)

在課題組前期研究基礎(chǔ)上，根據(jù)量表學(xué)和臨床流行病學(xué)方法，結(jié)合骨質(zhì)疏松癥專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，制定了《40～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及證候調(diào)查問卷》。整個(gè)問卷包括一般信息、生活習(xí)慣、發(fā)病相關(guān)因素、軀體狀況、臨床體征等五個(gè)領(lǐng)域的內(nèi)容，共65個(gè)條目，為封閉式設(shè)計(jì)。在調(diào)查實(shí)施前，由獨(dú)立的中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)對(duì)問卷內(nèi)容進(jìn)行論證，認(rèn)為符合醫(yī)學(xué)倫理要求。

(2)調(diào)查人群篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn) ①女性;②年齡40～65歲;③意識(shí)清楚，可用言辭表達(dá)，有閱讀能力，與調(diào)查人員溝通無(wú)障礙者;④經(jīng)調(diào)查人員說明研究目的后，本人愿意接受問卷調(diào)查和BMD檢測(cè)，并在“卷首頁(yè)”簽名同意者。

排除標(biāo)準(zhǔn) ①藥物或其他疾病(如糖尿病、化膿性脊髓炎、腎炎、甲亢等)引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;②有惡性腫瘤、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，影響中醫(yī)證候判斷者;③精神障礙、認(rèn)知障礙者。

(3)PMOP診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南:西醫(yī)疾病部分》〔1〕中的 PMOP定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，取腰椎 L1-L4、股骨頸、股骨全區(qū)3個(gè)部位的最小T值，T值≥M-1SD為骨量正常，M-1SD～－2.0SD為骨量減少，≤M-2.0SD以上為骨質(zhì)疏松癥。

(4)統(tǒng)計(jì)分析方法和軟件

運(yùn)用前期分析篩選出與PMOP發(fā)病相關(guān)的重要危險(xiǎn)因素和中醫(yī)癥狀為協(xié)變量，以BMD定性診斷為結(jié)局變量(骨量正常和骨質(zhì)疏松)，建立基于 GPLM的PMOP判別模型。數(shù)據(jù)建模通過SAS 9.2實(shí)現(xiàn)。

Marlene Muller〔2〕對(duì) GPLM 進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹，模型公式為:

其中，G(·)為連接函數(shù);U表示一個(gè)含有有限的p個(gè)協(xié)變量的向量，可以包含分類數(shù)值協(xié)變量和連續(xù)數(shù)值協(xié)變量，主要構(gòu)成模型中的參數(shù)部分;T是一個(gè)含有q個(gè)由連續(xù)數(shù)值變量構(gòu)成的協(xié)變量向量，m(T)為模型中的非線性部分。

當(dāng)結(jié)局變量Y為取值0或1的二分類變量時(shí)，參數(shù)部分的協(xié)變量矩陣為U，非參數(shù)部分只有一個(gè)協(xié)變量T時(shí)，GPLM模型可以寫作:

其中，P表示在給定U和T下結(jié)局變量Y取值為1的概率。

結(jié) 果

1.GPLM模型非參數(shù)部分的選擇

多項(xiàng)logit模型篩選出來(lái)的西醫(yī)危險(xiǎn)因素和支持向量機(jī)方法篩選出來(lái)的中醫(yī)癥狀變量中，肉類膳食、魚類膳食、飲用咖啡、是否變矮、是否絕經(jīng)、畏寒、目睛干澀、齒搖、納呆、腹脹、胸脅苦滿、夜尿次數(shù)、下肢抽筋、下肢骨痛等是二分類變量，每天鍛煉時(shí)間、懷孕次數(shù)、生產(chǎn)次數(shù)、骨折次數(shù)、駝背是多分類等級(jí)變量，考慮其與BMD定性診斷呈線性關(guān)系，放入?yún)?shù)部分。年齡、體重指數(shù)和絕經(jīng)年限是連續(xù)性數(shù)值變量，可能與BMD定性診斷之間存在非線性關(guān)系。為探索其非線性效應(yīng)，運(yùn)用SAS 9.2軟件PROC GAM過程步對(duì)三個(gè)變量的非參數(shù)形式分別進(jìn)行檢驗(yàn)，設(shè)置method=gcv，plots=components(commonaxes)，epsscore=1e-6，結(jié)果見表1。

表1 GPLM模型非參數(shù)變量的檢驗(yàn)

年齡和體重指數(shù)檢驗(yàn)的值均接近0，且P值缺失，說明這兩個(gè)變量與BMD定性診斷沒有明顯的非線性關(guān)系，而絕經(jīng)年限與BMD定性診斷間存在明顯的非線性效應(yīng)，因此將絕經(jīng)年限設(shè)為GPLM模型的非參數(shù)部分，年齡和體重指數(shù)則放入?yún)?shù)部分。

2．GPLM模型參數(shù)部分估計(jì)

按α=0．05的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于參數(shù)部分變量運(yùn)用“逐步后退法”剔除，直到所有的參數(shù)估計(jì)都通過假設(shè)檢驗(yàn)，GPLM模型參數(shù)部分的估計(jì)結(jié)果見表2。

從表2中可知，體重指數(shù)的系數(shù)為－0.15805，與PMOP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，體重指數(shù)每增加1，發(fā)生PMOP的風(fēng)險(xiǎn)概率是增加之前的Exp(－0.15805)=0.85381倍。是否絕經(jīng)、下肢抽筋和下肢骨痛的系數(shù)分別為:1.14182，0.36149和0.32267，與 PMOP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān);已絕經(jīng)婦女發(fā)生PMOP的風(fēng)險(xiǎn)概率是未絕經(jīng)婦女的Exp(1.14182)=3.1325倍;有“下肢抽筋”癥狀的婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率比沒有該癥狀的婦女要高，比值比(odds ratio，OR)=Exp(0.36149)=1.4355;有“下肢骨痛”癥狀的婦女發(fā)生PMOP的風(fēng)險(xiǎn)概率比沒有該癥狀的婦女要高，OR=Exp(0.32267)=1.3808。

表2 GPLM模型線性部分參數(shù)估計(jì)

3．GPLM模型非參數(shù)部分估計(jì)

經(jīng)檢驗(yàn)絕經(jīng)年限對(duì)在模型中的非線性效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=13.5948，P=0.0012)。

為直觀展現(xiàn)“絕經(jīng)年限”對(duì)PMOP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率的非線性效應(yīng)，繪制smoothing component plots圖，如圖1所示。

圖1 絕經(jīng)年限的非線性效應(yīng)圖

4．GPLM模型的判別效果

接收者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)因其不受患病率和診斷截?cái)嘀档挠绊?、且綜合了靈敏度和特異度兩個(gè)指標(biāo)，成為評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確度的最佳指標(biāo)〔3〕。通過ROC曲線下面積(area under the ROC curve，AUC)可以直接反映診斷試驗(yàn)價(jià)值的大小〔4〕。這里運(yùn)用ROC曲線來(lái)評(píng)價(jià)模型的判別準(zhǔn)確性。用“是否絕經(jīng)”、“下肢抽筋”、“下肢骨痛”“體重指數(shù)”4個(gè)危險(xiǎn)因素和中醫(yī)癥狀作為協(xié)變量，與結(jié)局變量(BMD定性診斷)擬合線性logistic回歸模型，其AUC值為0.7536。擬合GPLM模型時(shí)加入了“絕經(jīng)年限”的非線性效應(yīng)，其AUC值為0.7971，提高了PMOP高危人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的判別準(zhǔn)確率，見表3。

表3 兩種模型的ROC曲線比較分析

經(jīng)檢驗(yàn)，帶有非線性效應(yīng)的GPLM模型要優(yōu)于線性 logistic回歸模型(χ2=21.9162，P ＜0.001)，見圖2。

圖2 logistic模型和GPLM模型的ROC曲線比較圖

討 論

1．GPLM 模型的優(yōu)點(diǎn)

在醫(yī)學(xué)研究中，GLM 模型〔5－7〕根據(jù)相關(guān)影響因素建立結(jié)局事件的判別模型，其應(yīng)用前提是事先假定協(xié)變量與結(jié)局變量為直線關(guān)系，會(huì)忽略協(xié)變量與結(jié)局變量之間可能存在的非線性效應(yīng)，得到不可靠的參數(shù)估計(jì)結(jié)果。GPLM是一種半?yún)?shù)模型，能夠準(zhǔn)確描述協(xié)變量與結(jié)局變量之間的關(guān)系，通過納入與結(jié)局變量之間存在非線性關(guān)系的連續(xù)數(shù)值協(xié)變量，增加模型的判別準(zhǔn)確性，又不會(huì)帶來(lái)因非參數(shù)形式過多而造成的估計(jì)困難，可以清楚地展示出特定變量的特殊效應(yīng)，若以線性形式假定，則不能發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)。將西醫(yī)危險(xiǎn)因素(是否絕經(jīng)和體重指數(shù))和中醫(yī)癥狀(下肢抽筋和下肢骨痛)作為線性變量，以非參數(shù)的形式靈活地處理絕經(jīng)年限這個(gè)非線性變量，建立基于GPLM的可以反映中醫(yī)病證結(jié)合特點(diǎn)的PMOP判別模型，從AUC值來(lái)看，在絕年限存在非線性效應(yīng)的情況下，運(yùn)用GPLM可以更準(zhǔn)確地判別PMOP高危人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2．GPLM 模型的不足

GPLM屬于半?yún)?shù)模型中的一種特殊形式，更適合處理非參數(shù)部分只有一個(gè)變量的情況，當(dāng)實(shí)際問題中所需要估計(jì)的非參數(shù)部分多于1個(gè)變量時(shí)，可以考慮運(yùn)用廣義可加模型〔8〕。本研究中只有“絕經(jīng)年限”存在非線性效應(yīng)，所以運(yùn)用GPLM模型是合適的。但是，由于現(xiàn)有的GPLM模型擬合和檢驗(yàn)只限于兩分類結(jié)局變量，尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)三分類結(jié)局變量判別模型的擬合，因此本研究只能對(duì)骨量正常和骨質(zhì)疏松兩部分人群進(jìn)行PMOP判別模型建構(gòu)，尚未能納入骨量減少人群的數(shù)據(jù)，因此在PMOP高危人群不同骨量狀態(tài)的判別上存在一定的局限性。同時(shí)，現(xiàn)有的ROC曲線擬合方法也是針對(duì)兩分類結(jié)局變量數(shù)據(jù)，目前尚無(wú)成熟的針對(duì)三分類結(jié)局變量判別模型的ROC曲線擬合方法，這些問題有待今后進(jìn)一步探索研究。

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