王團(tuán)結(jié)（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒科，河南衛(wèi)輝 453100）

氨芐西林和舒巴坦組合（注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）已獲美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于靜脈給藥[1]，適用于治療腹腔內(nèi)、皮膚和/或皮膚結(jié)構(gòu)、婦科感染。該藥物組合有效針對(duì)各種微生物，包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌、克雷伯菌屬、金黃色葡萄球菌和擬桿菌屬[2]。筆者研究了氨芐西林/舒巴坦在腹腔內(nèi)感染、皮膚和/或皮膚結(jié)構(gòu)感染、眶周-眶隔前和面部蜂窩組織炎的中國(guó)患兒的藥動(dòng)學(xué)和安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀包括UV230Ⅱ紫外-可見檢測(cè)器（上海茸研儀器有限公司）。

1.2 試藥

注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉（美國(guó)輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：H20100707，規(guī)格：每支0.75 g，含量：含氨芐西林0.50 g與舒巴坦0.25 g）；內(nèi)標(biāo)：頭孢唑林（華北制藥廠，批號(hào)：20040326，規(guī)格：每支0.5 g）；氨芐西林（美國(guó)輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：88007，規(guī)格：每支1.5 g）；舒巴坦（美國(guó)輝瑞制藥有限公司，CA登記號(hào)：68373-14-8，規(guī)格：每支200 mg）。

2 方法與結(jié)果

2.1 受試對(duì)象選擇

將2007年2月－2010年3月，未經(jīng)過抗生素治療的腹腔內(nèi)感染、皮膚和/或皮膚結(jié)構(gòu)感染、眶周-眶隔前和面部蜂窩組織炎的住院患兒（＜12歲）共計(jì)56例（男38、女18）納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)氨芐西林和舒巴坦過敏；（2）腎功能障礙；（3）血清：肌酐＞2.5 mg·dL－1，尿素氮＞0.50 mg·dL－1，肌酐清除率＜50 mL·min－1·1.73 m－2；（4）身患絕癥；（5）具有可能干涉任何不良反應(yīng)的潛在疾?。唬?）免疫性疾病或中性粒細(xì)胞功能障礙（如慢性肉芽腫?。?、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×109·L－1、血小板計(jì)數(shù)＜100×1012·L－1和血紅蛋白水平＜90 g·L－1；（7）腦膜炎；（8）有驚厥史；（9）血糖異常。其中，25例皮膚和/或皮膚結(jié)構(gòu)感染、30例腹腔內(nèi)感染以及1例眶周-眶隔前和面部蜂窩組織炎。15例患兒年齡介于1～6歲，18例患兒年齡介于6.1～10歲，23例患兒年齡介于10.1～12歲。56例患兒根據(jù)年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原則分成3組：注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉組19人，氨芐西林組19人，舒巴坦組18人。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

2.2 試驗(yàn)方案

在這些開放標(biāo)簽藥動(dòng)學(xué)研究中，基于研究員確定的感染嚴(yán)重程度選擇劑量，劑量為37.5～72 mg·kg－1的注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉（2∶1）每6 h通過輸液器（常州市遠(yuǎn)東醫(yī)療器材廠有限公司，藥（械）準(zhǔn)字：2008第3150231號(hào)）靜脈滴注1次，滴注時(shí)間超過15～40 min[3]。注射最高劑量為72 mg·kg－1（2∶1），q6h，至少進(jìn)行4次給藥以保證穩(wěn)態(tài)[4]。

2.3 血樣采集

給藥前0 h以及開始輸液后0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h時(shí)采集血液樣本。對(duì)于某些患者，第1次藥動(dòng)學(xué)研究后至少1天的第2次給藥間隔期間，于第0、0.25、2.0、6.0 h時(shí)再次采集血液樣本。

2.4 血清與血漿樣本比較[5]

采用帶紫外檢測(cè)器的高效液相色譜儀測(cè)定血清或血漿中氨芐西林和舒巴坦?jié)舛?，?yàn)證了該測(cè)定方法，并發(fā)現(xiàn)這2種生物樣品相當(dāng)?；谫|(zhì)量控制的目的，血清樣本和血漿樣本包括了標(biāo)準(zhǔn)樣本和患者樣本，故認(rèn)為2種測(cè)定方法相當(dāng)，因此從血清樣本中獲得的患者數(shù)據(jù)可與從血漿樣本中獲得的患者數(shù)據(jù)合并。所有患者于早晨8：00－10：00空腹采血5 mL于采血管內(nèi)，將其臨床檢測(cè)剩余的血清或血漿（＞3 mL）用來試驗(yàn)。

2.5 色譜條件及血樣處理

色譜柱：反相C8（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：四丁基銨磷酸二氫鉀-乙腈水溶液（pH7.5）＝1.5∶1；測(cè)定波長(zhǎng)：290 nm；流速：0.3 mL·min－1；進(jìn)樣量：10 μL。血樣采用乙腈沉淀蛋白質(zhì)后，同時(shí)從血清或血漿中提取氨芐西林和舒巴坦，并加入頭孢唑林作為內(nèi)標(biāo)，通過2 mol·L－1氫氧化鈉和氯化汞的甲醇水溶液進(jìn)行柱后衍生化，再進(jìn)樣測(cè)定。

2.6 方法學(xué)驗(yàn)證

通過血漿和血清質(zhì)量控制樣本分析證明了方法的良好日間精密度，其中舒巴坦?jié)舛葹?.75、7.5、35、150 μg·mL－1，氨芐西林濃度為1.5、15、70、400 μg·mL－1。結(jié)果顯示，4種質(zhì)量控制樣本的舒巴坦、氨芐西林的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）范圍分別為0.5%～5.6%、1.1%～8.0%。同理，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線的日內(nèi)精密度：舒巴坦、氨芐西林的RSD分別為1.5%～8.6%、2.1%～12.0%。另通過比較對(duì)照品測(cè)得濃度的平均值與其標(biāo)準(zhǔn)濃度的平均值確定方法的回收率，結(jié)果4種濃度回收率為98.8%～99.2%。此外，制備系列含藥血樣進(jìn)樣測(cè)定，以藥物濃度（X）對(duì)色譜峰面積（Y）進(jìn)行線性回歸，分別得舒巴坦、氨芐西林回歸方程分別為：Y＝－62+210X（r＝0.9999）、Y＝－36+334X（r＝0.9999），結(jié)果表明，二者的血藥濃度分別在0.5～50 μg·mL－1、1～100 μg·mL－1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。對(duì)于濃度超過這些數(shù)值的待測(cè)樣本，則將該樣本使用人血漿或血清適當(dāng)稀釋后再進(jìn)行重新分析。舒巴坦、氨芐西林的定量限分別為0.5、1.0 μg·mL－1。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[6～8]

采用藥動(dòng)學(xué)軟件（WinNonlin）計(jì)算每個(gè)藥物（氨芐西林和舒巴坦）的血藥峰濃度（cmax）、給藥間隔時(shí)間τ（6 h）內(nèi)的藥-時(shí)曲線下面積（AUCτ）、清除率（CL）、半衰期（t1/2）以及穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）：cmax（μg·mL－1），根據(jù)數(shù)據(jù)視檢確定；AUCτ（μg·h·mL－1）采用線性梯形法確定；CL（mL·min－1·kg－1）根據(jù)公式CL＝劑量/AUCτ確定；t1/2（h）根據(jù)公式t1/2＝ln（2）/β確定，其中藥-時(shí)曲線斜率的自然對(duì)數(shù)即為β，采用線性最小二乘回歸數(shù)據(jù)計(jì)算消除速率常數(shù)；Vss（L·kg－1）根據(jù)公式Vss＝MRT×CL計(jì)算，其中平均滯留時(shí)間（MRT）的計(jì)算公式為AUMCτ/AUCτ+τ×cmin/β×AUCτ（AUMCτ為給藥間隔時(shí)間τ（6 h）內(nèi)的一階矩AUC，確定方式與AUCt類似，cmin為6 h時(shí)的濃度）。血清中氨芐西林和舒巴坦的平均藥-時(shí)數(shù)據(jù)符合單劑量給藥、開放二室模型。通過擬合模型的單劑量給藥曲線和應(yīng)用疊加法獲取模擬的多劑量水平。經(jīng)方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較（P＜0.05），線性回歸分析總清除率與年齡之間的關(guān)系。

2.8 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

第1次給藥間隔期間氨芐西林和舒巴坦的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

表1 第1次給藥間隔期間氨芐西林和舒巴坦的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s ）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of ampicillin and sulbactam at first interval of administration（±s ）

表1 第1次給藥間隔期間氨芐西林和舒巴坦的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s ）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of ampicillin and sulbactam at first interval of administration（±s ）

藥物注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉氨芐西林舒巴坦參數(shù)劑量/mg·kg-1cmax/μg·mL-1t1/2/h AUCτ/μg·h·mL-1CL/mL·min-1·kg-1Vss/L·kg-1cmax/μg·mL-1t1/2/h AUCτ/μg·h·mL-1CL/mL·min-1·kg-1Vss/L·kg-1年齡組/歲1～672.44±9.45233.44±87.450.89±0.03192.45±68.337.83±1.950.37±0.15121.34±60.240.97±0.0493.43±38.736.10±1.740.54±0.116.1～1065.56±11.35204.45±30.320.93±0.08182.43±35.396.73±0.920.28±0.0789.58±19.830.81±0.0678.73±20.636.02±1.580.45±0.0710.1～1267.62±9.66196.43±28.731.05±0.16199.54±38.336.73±0.520.36±0.0584.67±18.720.99±0.0988.63±13.635.77±0.990.45±0.08

由表1可知，3個(gè)年齡組的平均CL、Vss、t1/2相似（P＞0.05），提示劑量或性別不影響氨芐西林或舒巴坦的藥動(dòng)學(xué)。雖然氨芐西林和舒巴坦cmax隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)下降，但兩者相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.9 實(shí)測(cè)和預(yù)測(cè)的藥-時(shí)曲線

氨芐西林或舒巴坦實(shí)測(cè)和預(yù)測(cè)的藥-時(shí)曲線見圖1。

圖1 實(shí)測(cè)和預(yù)測(cè)的藥-時(shí)曲線Fig 1 Observed and predicted concentration-time curves

2.10 藥物清除率與患者年齡關(guān)系圖

氨芐西林或舒巴坦清除率與患者年齡之間的關(guān)系無顯著意義（P＞0.05），見圖2。

3 討論

注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療兒童皮膚和/或皮膚結(jié)構(gòu)感染[9]。許多最初對(duì)青霉素敏感的微生物產(chǎn)生耐藥性是由于產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶。舒巴坦是一種具有少量?jī)?nèi)在抗菌活性的β-內(nèi)酰胺酶，它主要通過不可逆使許多細(xì)菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶失活而發(fā)揮作用。由于舒巴坦口服后吸收差，因此需與氨芐西林結(jié)合，通過靜脈給藥治療各種感染。

圖2 藥物清除率與年齡關(guān)系圖Fig 2 Relationship of drug and clearance rate

日本和美國(guó)的研究均測(cè)定了注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉的藥動(dòng)學(xué)，包括不同年齡（2.4個(gè)月～17歲）、不同劑量（15～60 mg·kg－1）、不同給藥時(shí)間（從靜脈推注開始0～60 min）對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響以及測(cè)量血清中這些藥物的分析方法[3，6，7]。＜1周齡的嬰兒的氨芐西林、舒巴坦t1/2范圍分別為2～21、3～72 h。然而兒童的氨芐西林、舒巴坦t1/2范圍則均為0.8～1.0 h，并且與本文研究中觀察到的t1/2相當(dāng)，考慮原因可能為這些藥物主要由腎臟消除，由于新生兒腎功能不全而消除率下降[10]。本研究結(jié)果表明，中國(guó)患兒中氨芐西林和舒巴坦藥動(dòng)學(xué)與國(guó)外研究一致，氨芐西林cmax和AUC為舒巴坦的約2倍，正如其在靜脈給藥時(shí)的比例（2∶1）。

本研究結(jié)果表明，注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉的藥動(dòng)學(xué)與劑量和性別無關(guān)，在這些患者中該藥物的耐受性良好。這些數(shù)據(jù)可能有助于使用氨芐西林和舒巴坦治療患兒?；谒^察到的cmax值和已發(fā)表的最低抑菌濃度（MIC）數(shù)據(jù)，注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉可通過靜脈給藥于≥1歲患兒，給藥劑量為72 mg·kg－1（2∶1），q6h。下一步研究擬確定＜1歲患兒的給藥方案。

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