李世軍 陳惠萍 涂遠茂 陳櫻花 張麗華 劉志紅

POEMS綜合征是以多系統(tǒng)損害為特征的臨床綜合征，以多發(fā)性神經(jīng)病變、臟器腫大、內(nèi)分泌病變、單克隆免疫球蛋白和皮膚改變(polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，monoclonal gammopathy and skin changes，POEMS)為特點。POEMS綜合征的病因及發(fā)病機制尚不清楚，有作者認為可能與單克隆漿細胞異常增生有關［1，2］。POEMS綜合征臨床并不多見，有關其腎臟損害的研究更少，至今僅有零星報道［3－5］，國內(nèi)僅見個案報告［6，7］。因此，臨床醫(yī)師往往對該綜合征認識不足，容易漏診、誤診。本文通過對12例POEMS綜合征臨床表現(xiàn)和腎臟損害的特征進行分析，以期提高對POEMS綜合征相關腎臟損害的認識。

對象和方法

研究對象 2008年12月至2012年4月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院住院的12例POEMS綜合征患者(6例患者分別在神經(jīng)內(nèi)科和血液科，余6例在全軍腎臟病研究所)。采用2003年Dispenzieri等提出診斷標準［2］。主要標準:(1)多發(fā)性神經(jīng)病變;(2)單克隆漿細胞增生性異常。次要標準:(1)硬化性骨病變;(2)Castleman病;(3)臟器腫大;(4)水腫;(5)內(nèi)分泌病變;(6)皮膚改變;(7)視乳頭水腫。符合2條主要標準和至少1條次要標準即可診斷為POEMS綜合征。本組12例均符合以上標準。

方法 回顧性分析患者病史，記錄入選患者的年齡，性別，病程，臨床表現(xiàn)，腹部B超，X線胸片及肌電圖等結(jié)果;實驗室檢查包括尿沉渣紅細胞計數(shù)、24h尿蛋白定量、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)，血常規(guī)，血清白蛋白、膽固醇、血清肌酐、尿酸，血清IgG、IgA水平，自身抗體，血尿輕鏈水平，免疫固定電泳和骨髓穿刺結(jié)果。

腎臟病理 2例患者因尿檢基本正常，未行腎活檢。4例患者在B超引導下行腎活檢術，標本均進行常規(guī)光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。光鏡:重點觀察腎小球、間質(zhì)及血管病變。免疫熒光:冰凍切片行 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q 及輕鏈染色，觀察各種免疫球蛋白、補體及輕鏈在腎臟的沉積部位、強度和分布特點。電鏡組織以3.75%冷戊二醛固定，1%四氧化鋨后固定，70～80 nm超薄切片，醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色，置于Hitachi 7500電子顯微鏡下觀察。

統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用百分比表示。

結(jié) 果

臨床特點12例患者中男性9例，女性3例，平均44.5±9.2歲。發(fā)病至確診時間為18.4±13.2月，以肢體麻木，乏力為首發(fā)癥狀者6例(50%)，全身水腫為首發(fā)癥狀者6例(50%)。所有患者早期均誤診，誤診時間4～36月，其中誤診為慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)4例，糖尿病伴周圍神經(jīng)病變2例，慢性腎小球腎炎6例。

神經(jīng)病變患者在病程中均有不同程度的周圍神經(jīng)病變，以肢體麻木、疼痛和無力多見，其中雙下肢受累12例(100%)，肌力0～Ⅳ級，6例(50%)患者在病程中有雙上肢肌力下降，肌力Ⅳ級，伴腱反射減弱或者消失。所有患者肌電圖檢查均顯示神經(jīng)源性損害，10例患者有手套、襪套樣感覺減退(表1)。

臟器腫大11例患者有臟器腫大，其中脾腫大11例(91.7%)，淋巴結(jié)腫大4例(33.3%)，肝臟腫大4例(33.3%)，雙腎腫大6例(50%)(表1)。

內(nèi)分泌異常所有患者均有內(nèi)分泌異常，其中甲狀腺功能減退 10例(83.3%)，糖尿病 6例(50%)。男性患者中，性功能減退者7例(7/9，77.7%)，檢查示睪酮降低和雌二醇升高，男性乳腺增生有4例(4/9，44.4%)。2例育齡期女性出現(xiàn)閉經(jīng)(表1)。

單克隆免疫球蛋白本組9例(75%)患者檢出單克隆免疫球蛋白，5例為IgA，4例為IgG型，均為λ輕鏈。其余3例患者行血清蛋白電泳，但未行免疫固定電泳檢查，未能確定M蛋白類型。尿本周氏蛋白均為陰性，1例患者胸椎骨質(zhì)破壞，手術標本提示漿細胞瘤。骨髓穿刺細胞學檢查均為正常，漿細胞比例均在0～4%，無一例＞4%。

皮膚改變 所有患者均有皮膚色素沉著，多毛4例，白甲8例(表1)。

腎臟損害8例(66.7%)少量蛋白尿(＞0.4 g/24h)，僅2例患者蛋白尿＞1.0 g/d，1例尿沉渣紅細胞計數(shù)325萬/ml(多形性)，其余患者無鏡下血尿。6例(50%)患者血清肌酐升高，11例(91.7%)患者有高尿酸血癥，血清白蛋白均在正常范圍。7例患者行腎小管功能檢查，6例患者NAG升高，1例RBP升高(表2)。

表1 POEMS綜合征患者的臨床表現(xiàn)

表2 POEMS綜合征患者的實驗室檢查結(jié)果

其他 心包積液7例(58.3%)，胸腔積液9例(75%)，腹腔積液11例(91.7%)。1例患者血紅蛋白＞170 g/L，5例(41.7%)患者血小板＞300×109/L。

腎臟病理

光鏡 腎小球體積均增大，腎小球直徑最大者達256.25±4.04μm(正常值177±8.4μm)，2例腎小球呈分葉狀改變。本組患者腎小球系膜溶解和內(nèi)皮細胞病變突出。3例患者存在不同程度的腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細胞及基質(zhì)增生，節(jié)段系膜區(qū)疏松，腎小球毛細血管外周袢與袢融合，呈“瘤”樣改變(此為系膜溶解的后果)PASM-Masson染色節(jié)段外周袢“雙軌”，外周袢嗜銀性減弱甚至非嗜銀。高度擴張的腎小球毛細血管袢內(nèi)皮細胞成對，泡沫變性(圖1A)。1例患者除存在腎小球球性廢棄及與上述描述相同的病變外，腎小球包囊腔呈囊樣擴張，毛細血管袢則被擠壓至血管極，造成袢開放不佳、皺縮狀(圖1B)。另1例組織學改變?yōu)閺浡氀軆?nèi)增生性病變，但仍可見節(jié)段系膜溶解。4例行腎活檢的患者組織學特殊染色均未見腎小球系膜區(qū)、毛細血管袢內(nèi)皮下、基膜內(nèi)和膜上嗜復紅物沉積。腎小管-間質(zhì)病變非特異，既存在慢性病變，也見急性病變。慢性病變包括大片的腎小管萎縮，基膜增厚，未萎縮的小管則代償性擴張，內(nèi)見巨大蛋白管型;急性病變包括灶性腎小管上皮細胞扁平、刷狀緣脫落，偶見管腔內(nèi)嗜堿性物質(zhì)。間質(zhì)纖維化，浸潤細胞灶性聚集等，小動脈內(nèi)膜增厚、泡沫變性，節(jié)段或全層透明變性。

免疫熒光 免疫球蛋白染色均陰性，僅1例患者C3陽性，腎組織輕鏈κ、λ染色均為陰性。

電鏡 腎小球內(nèi)皮細胞病變突出，低倍鏡觀察可見腎小球彌漫外周袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，增寬的內(nèi)皮下區(qū)域中可見細胞碎屑、紅細胞和無定形的物質(zhì)，節(jié)段區(qū)域尚可見插入的系膜基質(zhì);腎小球毛細血管袢腔內(nèi)除內(nèi)皮細胞外，尚見紅細胞;腎小球系膜區(qū)系膜基質(zhì)密度下降，外周毛細血管袢錨定點疏松，致使袢與袢融合，呈高度擴張的“瘤”樣改變(圖1C)。腎小球足細胞病變非特異性，包括廣泛足突融合(＞50%)和微絨毛化，足細胞胞質(zhì)內(nèi)可見吞噬性溶酶體和擴張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。電鏡觀察4例患者也未見電子致密物在腎小球系膜區(qū)、毛細血管袢基膜內(nèi)皮下和基膜膜上、膜內(nèi)沉積。

圖1 POEMS綜合征患者腎活檢的病理改變

討 論

POEMS綜合征是一種少見的臨床綜合征，累及多系統(tǒng)多器官。本組發(fā)病平均44.5±9.2歲，男女比例3∶1，與文獻報告基本一致［2］。POEMS 綜合征早期診斷困難，易誤診為慢性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、糖尿病及慢性腎小球腎炎;本組患者從起病到確診平均為18.4±13.2月，1例患者3年后才得以確診，半數(shù)患者的首發(fā)癥狀多為乏力、水腫、麻木，所有患者均有明顯的周圍神經(jīng)病變。因此，周圍神經(jīng)病變是POEMS綜合征診斷最主要的依據(jù)之一。本組患者臟器腫大、多漿膜腔積液均較文獻報告更為多見，本組中有半數(shù)患者雙腎體積增大，以往研究則很少報告(表3)。本組患者內(nèi)分泌病變也遠較文獻報告常見(表3)，表現(xiàn)為多個內(nèi)分泌功能異常，以甲狀腺功能低下最為常見，其次是男性性功能減退，女性閉經(jīng)，半數(shù)患者同時有糖尿病。POEMS綜合征常伴有血小板增多和紅細胞增多癥，本組中血小板增多占41.7%，但紅細胞增多少見，可能與腎功能受損有關。因此，周圍神經(jīng)病變，臟器腫大，內(nèi)分泌病變同時出現(xiàn)是臨床診斷POEMS綜合征的重要線索，需引起注意。

表3 POEMS綜合征患者臨床特征發(fā)生率的比較

水腫是POEMS綜合征腎臟損害最常見的臨床表現(xiàn)，蛋白尿輕至中度，腎功能不全具體的發(fā)病率并不清楚，Dispenzieri等［2］報道的99例患者中有4例因腎衰竭死亡。國內(nèi)一個中心的報告99例POEMS患者中有腎臟損害者占37%［9］，但均未行腎活檢。本組12例患者中少～中等量蛋白尿者為67%，腎功能不全者50%，高于國內(nèi)外文獻報告，可能與本組中有半數(shù)患者以慢性腎小球腎炎收入院有關。POEMS綜合征腎臟病變主要發(fā)生在腎小球，文獻報告的病理改變包括膜增生樣腎小球病變、微血管病變和系膜溶解等病變［3］。本組4例腎活檢中，3例患者有彌漫系膜溶解伴內(nèi)皮性細胞病變并見泡沫細胞，另1例患者主要表現(xiàn)為彌漫內(nèi)皮細胞病變伴泡沬樣變，同時也見系膜溶解。電鏡檢查未見電子致密物在腎小球各部位及腎小管基膜沉積。因此，腎小球內(nèi)皮細胞損傷與系膜病變(系膜區(qū)增寬、系膜細胞及基質(zhì)增生、系膜溶解)應是POEMS綜合征腎臟病理改變的主要特征［10］。盡管血液中可檢出M蛋白，但腎組織無κ或λ輕鏈沉積。

M蛋白是診斷POEMS綜合征兩條主要診斷標準之一，因此M蛋白是本病不可缺的特征。本組患者中血清M蛋白陽性率為75%，IgA型λ輕鏈為主，與國內(nèi)外文獻報告一致(表3)［2，8］。POEMS 中的“M”指單克隆漿細胞增生，而不僅僅代表 M蛋白，可通過血清M蛋白、尿本周氏蛋白或骨髓活檢組化染色等證實。Dispenzieri等［2］報道12例血清M蛋白和尿本周蛋白為陰性，但其骨髓活檢免疫組化染色 λ輕鏈陽性，作者認為其“M蛋白”仍為陽性。POEMS綜合征M蛋白多數(shù)為微量至少量，因此，早期常規(guī)蛋白電泳常難以發(fā)現(xiàn)，必須行免疫固定電泳才能發(fā)現(xiàn)，本組中有3例患者未能行免疫固定電泳，但其他指標均符合POEMS綜合征的標準。故診斷仍考慮POEMS綜合征，但仍需在隨訪中復查免疫固定電泳或行骨髓活檢免疫組化染色。

1996年，Watanabe等［11］報道 POEMS綜合征血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)明顯升高。近年研究認為，POEMS綜合征的多種癥狀與VEGF升高有關，VEGF通過受體作用于內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)皮細胞通透性增加，引起血管滲漏與水腫［12］，并認為血清VEGF水平是診斷和治療POEMS綜合征重要指標［13］，同時也有報道認為抗VEGF單克隆抗體對POEMS綜合征治療有效［14］。因此，POEMS綜合癥患者腎小球內(nèi)皮細胞和系膜病變可能與血清中高水平的VEGF致病作用有關。

POEMS綜合征可累及多個系統(tǒng)，癥狀出現(xiàn)順序不一，患者的首診科室可能是神經(jīng)科、內(nèi)分泌科、皮膚科和腎臟科。本組6例患者初步診斷為“腎炎”入院，經(jīng)反復檢查才確診。因此，對不明原因的水腫、多漿膜腔積液，而臨床又無大量蛋白尿及低蛋白血癥患者，需考慮水腫可能與血管通透性增加有關。尤其合并有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如乏力、肢體麻木等癥狀的患者，需仔細檢查皮膚、內(nèi)分泌及淋巴結(jié)。同時行常規(guī)行血清免疫固定電泳，如仍不能明確診斷，對可疑病例進一步行骨髓活檢及免疫組織化學染色，有助減少漏診與誤診。有條件的患者可通過腎活檢穿刺了解腎臟病變的性質(zhì)，有助POEMS綜合征的診斷［15］。

小結(jié):POEMS綜合征臨床累及多系統(tǒng)，癥狀復雜，容易漏診、誤診。腎臟損害并不少見，以少量蛋白尿多見，可伴有腎功能不全，病理改變以腎小球內(nèi)皮細胞和系膜病變突出，需引起臨床醫(yī)師注意。

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