史蕾 龐東岳 張弘弘 陳小紅 唐梅 胡吉 董吉祥

2型糖尿病(T2DM)是一種全身代謝性疾病，其引起的并發(fā)癥幾乎累及機(jī)體各個(gè)組織，骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是糖尿病在骨骼系統(tǒng)中出現(xiàn)的最常見的一種并發(fā)癥。老年人和T2DM患者是OP的高危人群，已有報(bào)道指出老年男性T2DM合并OP的發(fā)生與骨形成能力不足有關(guān)[1]，而老年女性患者由于自身生理特點(diǎn)，OP的發(fā)生率遠(yuǎn)高于同齡男性。由于OP易致骨折，致殘性高，使患者治療和康復(fù)更為困難，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)外研究表明糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis，DO)的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到50% ～60%，而確診需進(jìn)行骨密度測(cè)定，但存在一定的限制。骨標(biāo)志物不僅可以用來(lái)監(jiān)測(cè)OP患者治療的時(shí)效性和療效，還可以用于預(yù)測(cè)骨折的風(fēng)險(xiǎn)[2]。Ⅰ型前膠原氨基末端(N端)前肽(PINP)、Ⅰ型前膠原氨基末端(C端)前肽(PICP)和25-羥維生素D3是反映骨形成的敏感指標(biāo)，而抗酒石酸堿性磷酸酶(TrACP-5b)為反映骨質(zhì)吸收的敏感指標(biāo)。本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)骨形成、骨吸收指標(biāo)研究，分析絕經(jīng)后女性T2DM患者骨代謝特點(diǎn)及相關(guān)因素，以進(jìn)一步早期發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)骨量減少和OP的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2011年3月至7月我院內(nèi)分泌科住院女性中老年病人，符合下列要求:(1)按照1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM。(2)排除其他可引起繼發(fā)性O(shè)P的疾病:甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病等。(3)無(wú)長(zhǎng)期臥床史，未服用糖皮質(zhì)激素、維生素D3、鈣劑等影響骨代謝藥物。(4)排除40歲前絕經(jīng)者、行卵巢切除術(shù)者。入選病例44例，年齡49～89歲，平均(66.0±10.8)歲。選取2011年3月我院50例女性體檢健康者作為對(duì)照組，平均年齡(67.3±7.1)歲。

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)檢測(cè):對(duì)入選患者記錄年齡、病程，并于空腹8 h后抽取靜脈血后運(yùn)用全自動(dòng)生化分析進(jìn)行血鈣、血磷、血肌酐等指標(biāo)分析。采用美國(guó)biorad公司產(chǎn)糖化血紅蛋白(HbA1c)分析系統(tǒng)及試劑檢測(cè)HbA1c，ELISA 法測(cè)定 25-羥維生素 D3、TrACP-5b、PINP、PICP。25-羥維生素 D3、TrACP-5b 檢測(cè)試劑盒均由英國(guó)IDS Ltd公司生產(chǎn)。PINP、PICP試劑盒由瑞士羅氏公司生產(chǎn)。

1.2.2 分組標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)是否患有糖尿病分為T2DM組及健康對(duì)照組。T2DM組按糖尿病病程分為＜10年組(T2DM 1組)及≥10年組(T2DM 2組)。T2DM組按HbA1c水平分為 ＜8%組(T2DM 3組)及≥8%組(T2DM 4組)。目前臨床上建議中老年HbA1c水平控制在＜8%為宜。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:各計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組均數(shù)之間的比較用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并對(duì)相關(guān)因素做相關(guān)分析。以上均通過(guò)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2 結(jié)果

2.1 生化指標(biāo)比較 T2DM組25-羥維生素D3、PICP明顯減低(P＜0.05和P＜0.01);而TrACP-5b升高(P＜0.05)，見表1。與T2DM 1組比較，T2DM 2組患者PINP、PICP水平明顯減低，TrACP-5b明顯升高(P均＜0.05);與 T2DM組3組比較，T2DM 4組患者PINP、PICP明顯減低(P＜0.05或 P ＜0.01)，TrACP-5b明顯升高(P＜0.05)，見表2。

表1 T2DM組與對(duì)照組資料比較

表1 T2DM組與對(duì)照組資料比較

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項(xiàng)目 T2DM組(n=44) 對(duì)照組(n=50)年齡(歲)66.00±10.80 67.30±7.10血鈣(mmol/L) 2.19±0.21 2.18±0.25血磷(mmol/L) 1.12±0.26 1.15±0.05雌二醇(pmol/L) 24.06±8.33 28.87±3.78 25-羥維生素D3(nmol/L)31.29±12.21* 53.20±11.48 TrACP-5b(U/L) 3.03±0.84* 2.60±0.55 PINP(ng/ml) 44.50±23.30 35.80±3.80 PICP(pg/ml) 402.7±186.5＊＊493.3±67.0

2.2 T2DM 組 HbA1c與 PINP、PICP、TrACP-5b 相關(guān)性分析 HbA1c與PINP、PICP、TrACP-5b存在顯著相關(guān)性(P＜0.05);而雌二醇與PINP、PICP、25-羥維生素D3、TrACP-5b無(wú)明顯相關(guān)性，見表3。

3 討論

DO是繼發(fā)性O(shè)P，其患病率報(bào)道不一，國(guó)內(nèi)外報(bào)道為9.8%～66.8%，其差異很大的原因可能與測(cè)定方法、納入對(duì)象和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)[3]。對(duì)于正常健康女性，絕經(jīng)后年數(shù)越久，發(fā)生OP的風(fēng)險(xiǎn)性越大[4]。近來(lái)的研究顯示PINP、PICP是骨形成更為特異和敏感的指標(biāo)，不受激素影響[5]。TrACP-5b主要是由破骨細(xì)胞釋放，檢測(cè)血清中TrACP-5b的水平可以反映體內(nèi)破骨細(xì)胞的活性和骨吸收狀態(tài)。TrACP-5b由于其特異性高，結(jié)果不受晝夜變化，飲食，肝、腎等疾病的影響，已經(jīng)成為第二代骨吸收的生化標(biāo)志物，對(duì)早期的骨質(zhì)檢測(cè)和降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用。Duarte等[6]研究證實(shí)糖尿病狀態(tài)與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)，并最終導(dǎo)致OP。一些大型臨床試驗(yàn)研究也明確顯示了糖尿病與OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。

表2 T2DM 1組/T2DM 2組、T2DM 3組/T2DM 4組各計(jì)量資料比較(珋)

表2 T2DM 1組/T2DM 2組、T2DM 3組/T2DM 4組各計(jì)量資料比較(珋)

注:T2DM 2組與T2DM 1組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;T2DM 4組與T2DM 3組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

項(xiàng)目 T2DM 1組(n=20) T2DM 2組(n=24) T2DM 3組(n=22) T2DM 4組(n=22)年齡(歲) 64.50±11.00 67.40±10.60 67.10±13.00 65.00±8.70糖尿病病史(年) 5.40±2.30 17.10±5.20＊＊ 10.40±7.20 10.90±7.00血鈣(mmol/L) 2.15±0.16 2.22±0.25 2.14±0.68 2.23±0.23血磷(mmol/L) 1.12±0.30 1.12±0.23 1.15±0.28 1.09±0.28 HbA1c(%) 8.93±2.60 9.05±1.29 6.96±1.73 10.68±2.01雌二醇(pmol/L) 24.05±9.75 24.08±6.96 24.75±6.91 23.46±9.58 25-羥維生素D3(nmol/L) 32.87±14.69 26.71±9.33 34.39±13.77 26.31±11.00 TrACP-5b(U/L) 2.09±0.72 3.57±0.95* 2.67±0.68 3.29±0.98△PINP(ng/m l) 51.60±20.40 33.00±8.90* 45.70±15.70 21.10±5.10△△PICP(pg/m l) 459.3±160.1 314.9±109.0* 419.8±151.7 358.3±154.0△

表3 T2DM組HbA1c相關(guān)因素分析

本試驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)T2DM組PICP、25-羥維生素D3等骨形成指標(biāo)明顯低于正常對(duì)照組，而TrACP-5b等反映破骨細(xì)胞活性的指標(biāo)較對(duì)照組明顯升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這些進(jìn)一步明確了T2DM骨質(zhì)改變的特點(diǎn):骨形成下降、骨吸收增加。汪四虎等[8]對(duì)180例老年T2DM女性患者(其中OP患者65例，非OP患者115例)的OP相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是老年女性T2DM患者發(fā)生OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且隨著糖尿病病程的增加，OP發(fā)生率增加。而本研究中T2DM 2組與1組患者在年齡、性激素、血鈣、血磷、HbA1c、25-羥維生素D3上無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PINP、PICP的水平則明顯低于T2DM 1組，TrACP-5b則高于T2DM 1組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，這提示隨著糖尿病病程的加長(zhǎng)，骨形成水平降低，骨吸收增加，且與病程呈現(xiàn)獨(dú)立相關(guān)性，糖尿病本身對(duì)OP存在影響。T2DM 4組PINP、PICP明顯低于3組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，提示血糖控制不佳可降低骨質(zhì)形成速率，這可能與高血糖會(huì)在細(xì)胞水平抑制成骨細(xì)胞的分化與增殖、在分子水平減少Ⅰ型膠原分子的表達(dá)有關(guān)[9]，而25-羥維生素D3在2組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮為后者敏感性不如前者，同時(shí)與樣本量較小有關(guān)。T2DM 3、4組之間在血鈣、血磷水平無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而TrACP-5b存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，考慮與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(甲旁亢)所致甲狀旁腺激素(PTH)分泌增多產(chǎn)生的代償有關(guān)，這進(jìn)一步促進(jìn)了骨吸收，影響了骨代謝水平。糖尿病病史越長(zhǎng)對(duì)骨代謝的影響越大可能因?yàn)?長(zhǎng)期的糖尿病會(huì)促使鈣、磷代謝紊亂逐漸加重，而尿鈣排泄增加致繼發(fā)性甲旁亢，特別是患有糖尿病腎病時(shí)，腎功能減退，使維生素D3呈缺乏狀態(tài)，造成腸鈣吸收減少，血鈣降低，刺激PTH分泌增加，使骨吸收增強(qiáng)。隨著糖尿病病史的延長(zhǎng)，胰島功能越來(lái)越差導(dǎo)致胰島素分泌不足，胰島素分泌的不足又可通過(guò)多種途徑影響骨代謝，可能有以下機(jī)制:(1)胰島素在骨代謝過(guò)程中可通過(guò)成骨細(xì)胞表面存在的胰島素受體，刺激成骨細(xì)胞核苷的合成，從而促進(jìn)骨膠原的合成增加骨鈣沉積[10]。胰島素缺乏可導(dǎo)致骨基質(zhì)成熟和轉(zhuǎn)換下降，骨基質(zhì)分解，鈣鹽丟失，引起OP;(2)持續(xù)高血糖可抑制成骨細(xì)胞的增殖，改變成骨細(xì)胞對(duì)PTH和25-羥維生素D3的反應(yīng)性，糖尿病導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)內(nèi)的糖、蛋白質(zhì)和I型膠原合成減少[11]。

我們?cè)趯?duì)老年T2DM患者的診治中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者OP相關(guān)教育及檢測(cè)力度，并爭(zhēng)取嚴(yán)格控制血糖、提早使用PTH、維生素D等制劑促進(jìn)鈣沉積，以延緩DO發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。

[1]馮纓纓，鐘遠(yuǎn)，金俊.老年男性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝生化指標(biāo)分析[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2011，25(6):510-512.

[2]袁樂(lè)永，張吉才，譚瑩，等.十堰地區(qū)健康人群骨代謝標(biāo)志物參考范圍的建立[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2011，25(5):400-403.

[3]Leidig-Bruckner G，Ziegler R.Diabetes mellitus a risk for osteoporosis[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2001，109(Suppl 2):S493-S514.

[4]李慧林，朱漢民，程群，等.絕經(jīng)婦女絕經(jīng)后年限及年齡與骨量丟失率關(guān)系[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2007，13(7):502-504.

[5]Hernandez MV，Guanabens N，Alvarez L，etal.Immunocytochemical evidence on the effects of glucocorticoids on type I collagen synthesis in human osteoblastic cells[J].Calcif Tissue Int，2004，74(3):284-293.

[6]Duarte VM，Ramos AM，Rezende LA，etal.Osteopenia:a bone disorder associated with diabetes mellitus[J].J Bone Miner Metab，2005，23(1):58-68.

[7]Raska I Jr，Broulik P.The impact of diabetes mellitus on skeletal health:an established phenomenon with inestablished causes[J].Prague Med Rep，2005，106(2):137-148.

[8]汪四虎，黃大祥，吳方來(lái).老年女性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素分析[J].安徽醫(yī)藥，2010，14(8):948-949.

[9]Lu H，Kraut D，Gerstenfeld LC，etal.Diabetes interferes with the bone formation by affecting the expression of transcription factors that regulate osteoblast differentiation[J].Endocrinology，2003，144(1):346-352.

[10]Isaia GC，Ardissone P，Di SM，etal.Bonemetabolism in type 2 diabetesmellitus[J].Acta Diabetol，1999，36(1/2):35-38.

[11]Kumeda Y，Inaba M，Nishizawa Y.Secondary osteoporosis and its treatment-diabetes mellitus[J].Nihon Rinsho，1998，56(6):1579-1586.