于小鳳， 夏洪城， 陳美琳， 羅 明， 蘇 亞

(江蘇大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

黃酮類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化等作用[1]。黃酮結(jié)構(gòu)中的5-位羥基對(duì)其生物活性具有重要的作用[2～3]。

研究[4]表明，黃酮類化合物的抗細(xì)菌和抗真菌作用在于3-位芳甲?；鶊F(tuán)的存在。為此，本文以2′,6′-二羥基苯乙酮(1)為起始原料，設(shè)計(jì)并合成了3-芳甲?；?5-羥基黃酮衍生物(4a～4d)和5-羥基黃酮衍生物(4e～4h)(Scheme 1)。 1與芳酰氯(2a～2h)經(jīng)O-?；虰aker-VenKataraman重排制得(3a～3e)；3在濃硫酸的催化下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)合成了4a～4d或4e～4h(其中4b,4d和4e為新化合物)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。4的合成，為其生物活性篩選奠定基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)；Bruker ARX-300 MHz或Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Finnigan LCQ型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)。

所用試劑均為分析純;其中丙酮經(jīng)干燥處理。

1.2 合成

(1)3的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入1 4.5 g(30 mmol)，無(wú)水碳酸鉀30 g(220 mmol)及丙酮150 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加2 60 mmol,滴畢,回流反應(yīng)12 h。冷卻，抽濾，濾餅用少量丙酮洗滌,加入10%乙酸530 mL中，充分?jǐn)嚢?，有大量CO2氣體放出，有黃色固體沉淀析出，攪拌至沉淀完全折出(2 h);抽濾，濾餅用水洗，干燥后經(jīng)丙酮重結(jié)晶得黃色固體3a～3h。

CompabcdefghAr - - -MeO -Cl -Cl - -F -NO2

Scheme1

(2) 4的合成通法

在錐形瓶中加入3 25 mmol和濃硫酸36.6 mL，冰浴冷卻下攪拌反應(yīng)4 h。倒入大量冰水中，析出白色固體，抽濾，濾餅加入5%碳酸鉀溶液(150 mL)中，煮沸1 h;冷卻，析出固體,抽濾，濾餅用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇重結(jié)晶)=4 ∶1]重結(jié)晶得黃色固體4a～4d或4e～4h)。

4a: 產(chǎn)率73.1%, m.p.173 ℃～174 ℃(173 ℃～174℃[18])；1H NMRδ： 6.89(d,J= 8.4 Hz， 1H), 7.06(d,J=8.4 Hz， 1H)， 7.96(m， 2H), 7.37～7.68(m， 9H)。

4b: 產(chǎn)率64.9%, m.p.186 ℃～187 ℃；1H NMRδ: 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 6.88(m, 2H), 7.14(m, 4H), 7.29(m, 3H), 7.59(m, 2H)； ESI-MSm/z: 39, 65, 91, 108, 119, 137, 235, 263, 279, 353, 370。

4c: 產(chǎn)率69.3%, m.p.190 ℃～192 ℃(189 ℃～190 ℃[18])； 1H NMRδ： 3.47(s, 3H), 3.73(s, 3H), 6.82(d,J=8.29 Hz, 2H), 6.91～7.00(m, 4H), 7.77(d,J=7.76 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(m, 3H); ESI-MSm/z: 403。

4d: 產(chǎn)率53.6%, m.p.>280 ℃;1H NMRδ： 12.12(s, 1H), 6.96(dd,J=0.69 Hz, 0.81 Hz, 1H), 6.87(dd,J=0.81 Hz, 0.84 Hz, 1H)， 7.19～7.38(m, 7H)， 7.60(t, 1H), 7.45～7.53(m, 2H); ESI-MSm/z: 411。

4e: 產(chǎn)率56.8%, m.p.172 ℃～173 ℃;1H NMRδ： 12.46(s, 1H), 7.91(s, 1H)， 7.78(d,J=7.59 Hz, 1H)， 6.72(s, 1H), 7.45～7.60(m, 3H), 7.02(d,J=8.37 Hz, 1H), 6.84(d,J=8.2 Hz, 1H); ESI-MSm/z: 273。

4f: 產(chǎn)率55.7%, m.p.181 ℃～182 ℃(183 ℃～185℃[5]);1H NMRδ： 2.44(s, 3H), 6.70(s, 1H), 6.80(d,J=8.37 Hz, 1H), 6.99(d,J=8.37 Hz, 1H)， 7.32(d,J=8.22 Hz, 2H), 7.53(t, 1H), 7.80(d,J=8.22 Hz, 2H), 12.61(s, 1H); ESI-MSm/z: 253。

4g: 產(chǎn)率47.2%, m.p.(Amorph)[19];1H NMRδ： 12.53(s, 1H), 7.93(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.23(m, 2H), 6.98(dd,J=0.84 Hz, 0.87 Hz, 2H), 6.82(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.68(s, 1H); ESI-MSm/z: 257。

4h: 產(chǎn)率54.1%, m.p.294 ℃～297 ℃(296 ℃～298℃[5])。

2 結(jié)果與討論

Baker-Venkataraman反應(yīng)[5～9]具有反應(yīng)較為溫和、操作簡(jiǎn)單、原料易得等優(yōu)點(diǎn)，一直是合成黃酮的常用方法?？捎檬宥〈尖沎9]、碳酸鉀[10]、有機(jī)鋰試劑[11，12]、相轉(zhuǎn)移催化劑[13]等代替氫氧化鉀、吡啶等經(jīng)典的堿性催化劑，不需分離純化鄰芳甲酰氧基苯乙酮中間體，直接處理可得到取代的1,3-丙二酮，進(jìn)而環(huán)合成黃酮。但由于有機(jī)鋰操作需在低溫下進(jìn)行，且試劑較貴；相轉(zhuǎn)移催化劑較貴，且常使用苯作為溶劑，毒性較大；叔丁醇鉀適合大量合成，但也較貴；相對(duì)面言，碳酸鉀作為催化劑具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)[14，15]。

本文在相關(guān)文獻(xiàn)[16]方法的基礎(chǔ)上，以1與2在丙酮和無(wú)水碳酸鉀中一步制得Baker-Venkataraman重排產(chǎn)物3。環(huán)合反應(yīng)采用濃硫酸冰浴反應(yīng)4 h代替硫酸、醋酸加熱反應(yīng)12 h的方法[14,15]方法，既縮短了反應(yīng)時(shí)間，又簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作。所得環(huán)合產(chǎn)物4用乙酸酯、乙醇重結(jié)晶即可。利用上述改進(jìn)的Baker-Venkataraman反應(yīng)，2與1反應(yīng)生成的主產(chǎn)物可能是5-羥基黃酮衍生物，也可能是3-芳甲?；?5-羥基黃酮衍生物。因此本論文以1與2反應(yīng)，分析產(chǎn)物的規(guī)律，并得到一系列黃酮類化合物進(jìn)行生物活性篩選，為新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

從反應(yīng)機(jī)理[20]可知，1與2經(jīng)Baker-Venkataraman重排可以得到5-羥基黃酮，也可以合成3-芳甲?；S酮。在文獻(xiàn)[5～7]方法中，1與不同位置取代的苯甲酰氯在堿性(氫氧化鉀或碳酸鉀)條件下經(jīng)Baker-Venkataraman重排得到的主產(chǎn)物為3-芳甲?；?5-羥基黃酮，但隨反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)[5]，5%碳酸鉀溶液中加熱回流[6]后得到的主產(chǎn)物則為5-羥基黃酮。本文間位、對(duì)位取代的苯甲酰氯(2e～2h)與1反應(yīng)得到5-羥基黃酮化合物。與文獻(xiàn)[5～7]不符，可能是因?yàn)樵跐饬蛩岜l件下環(huán)合，使反應(yīng)停留在Ⅰ階段。鄰位取代苯甲酰氯(2a～2d)與1反應(yīng)得到的主產(chǎn)物為3-芳甲?；?5-羥基黃酮，雖然是在相同的冰浴條件下環(huán)合，但由于鄰位取代基團(tuán)位阻的影響促使Ⅰ向Ⅱ轉(zhuǎn)變(Scheme 2)，進(jìn)而生成3-芳甲?；?5-羥基黃酮。

Scheme2

苯甲酰氯(1a)與1在Baker-Venkataraman重排后一步就直接生成3-芳甲?；?5-羥基黃酮，與文獻(xiàn)[5～7]報(bào)道相符。可見反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、空間位阻，甚至重結(jié)晶溶劑[8]對(duì)最終主產(chǎn)物的形成都會(huì)產(chǎn)生影響。

本文用改進(jìn)的Baker-Venkataraman重排法對(duì)5-羥基黃酮類衍生物的合成提供了一種簡(jiǎn)便的方法。

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