侯學(xué)會, 趙立魁, 張京玉

(1. 鄭州牧業(yè)工程高等專科學(xué)校 質(zhì)量檢測與管理系，河南 鄭州 450011；2. 河南中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，河南 鄭州 450008)

隨著人類對光學(xué)純化合物的需求日益增加，開發(fā)廉價高效的手性助劑從而獲得大量光學(xué)純化合物已經(jīng)成為研究熱點之一。糖及其衍生物以其自身含有多個手性碳原子而成為倍受親睞的手性源。通過合成與結(jié)構(gòu)改造，由糖可以獲得多種新型手性助劑,并將其應(yīng)用于不對稱合成[1～3]。

手性β-氨基醇類化合物在手性藥物的制備中是一類重要的手性砌塊[4]，也是活性藥物分子合成中的一類重要的中間體[5]。由于消旋體的β-氨基醇的兩個異構(gòu)體在生物體內(nèi)表現(xiàn)出不同的藥理活性[6～10]，在生物活性分子的合成中作為手性助劑、手性拆分試劑和中間體被廣泛應(yīng)用，已引起人們相當(dāng)?shù)闹匾暋?/p>

本文以蔗糖(1)為起始原料，經(jīng)縮水、水解和縮合反應(yīng)合成了一種新型的C12糖——2-[1R-(1,4 ∶3,6-二縮水果糖)]-異甘露醇(6， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。以6為手性拆分劑，研究了其對消旋β-氨基醇[(R，S)-7a和(R，S)-7b]的拆分，并對拆分條件進(jìn)行了優(yōu)化。

CompabR 4″3″2″-6″5″HOCH211″C10″H2 3″2″-6″5″

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示顯微熔點儀(溫度未校正)；Perkin EImer 341型旋光儀；Bruker DPX400(400 MHz)型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Waters Q-TOF Micro型高分辨質(zhì)譜儀(ESI)；Rigaku R-AXIS-Ⅳ型面探儀；色譜分離用快速柱層析和薄層色譜法(HPLC采用Aiglient 1100 Series，手性柱用OD-H柱)。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3,6 ∶1′,4′ ∶3′,6′-三縮水-4-氯-4-脫氧半乳蔗糖(2)的合成

冰水浴冷卻下，在反應(yīng)瓶中加入1 6.8 g(2 mmol)的吡啶(30 mL)溶液和新蒸SOCl23 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)2 h;于115 ℃反應(yīng)4 h;用5%NaOH溶液調(diào)至中性，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取， 合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸干后加入甲醇30 mL和5%KOH溶液10 mL，于80 ℃反應(yīng)2 h。過濾，濾餅干燥得白色固體24.4 g，收率72%；1H NMRδ： 5.48(d,J=2.4 Hz, 1H， 1-H), 3.74(m, 1H, 2-H), 4.31(d,J=5.6 Hz, 3-H), 4.44(d,J=1.2 Hz, 1H， 4-H), 4.47(m, 1H, 5-H), 4.09(d,J=10.4 Hz, 1H， 6-Ha), 4.02(dd,J=2.8 Hz, 10.4 Hz, 1H, 6-Hb), 3.81(d,J=7.6 Hz, 1H， 1′-Ha), 3.70(d,J=7.6 Hz, 1H， 1′-Hb), 4.46(d,J=3.6 Hz, 1H， 3′-H), 4.59(dd,J=1.2 Hz, 3.6 Hz, 4′-H), 4.56(s, 1H, 5′-H), 3.92(d,J=8.4 Hz, 1H， 6′-Ha), 3.87(d,J=8.4 Hz, 1H， 6′-Hb)；13C NMRδ： 90.4(C1), 70.2(C2), 82.6(C3), 58.2(C4), 77.6(C5), 67.8(C6), 72.5(C1′), 110.2(C2′), 75.7(C3′), 78.2(C4′), 82.2(C5′), 72.2(C6′)； HR-MS: Calcd for C12H15O7Cl 306.050 6， found 329.040 6{[M+Na]+}, 331.037 7{[M+2+Na]+}。

(2) 2-甲氧基-O-1′,4′ ∶3′,6′-二縮水-β-D-呋喃果糖-3,6-縮水-4-氯-4-脫氧-α-D-半乳吡喃糖(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 3.06 g(10 mmol)的甲醇(20 mL)溶液和5%H2SO45 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)2 h(TLC檢測)。濃縮至干，加入乙酸乙酯析晶，過濾，濾餅干燥得白色固體3 3.11 g，收率92%；1H NMR(CDCl3)δ： 5.21(d,J=2.5 Hz, 1H， 1-H), 4.05(dd,J=2.6 Hz, 5.2 Hz, 1H, 2-H), 4.52(d,J=5.2 Hz, 1H， 3-H), 4.73(s, 1H, 4-H), 4.43(m, 1H, 5-H), 4.15(d,J=3.8 Hz, 1H， 6-Ha), 4.24(d,J=3.8 Hz, 1H， 6-Hb), 3.65(d,J=10.1 Hz, 1H， 1′-Ha), 4.11(d,J=10.1 Hz, 1H， 1′-Hb), 4.10(m, 1H, 3′-H), 4.60(t,J=5.1 Hz, 1H, 4′-H), 4.30(m, 1H, 5′-H), 3.92(dd,J=5.8 Hz, 9.5 Hz, 1H, 6′-Hb), 3.68(dd,J=5.7 Hz, 9.5 Hz, 1H, 6′-Ha), 3.39(s, 3H， OCH3);13C NMRδ： 110.2(C2′), 92.9(C1), 82.7(C3′), 82.3(C4′), 81.5(C3), 77.6(C5), 72.2(C6′), 71.7(C5′), 70.5(C2), 69.3(C1′), 68.0(C6), 58.3(C4), 49.8(OCH3)； HR-MS(ESI): Calcd for C13H19O8Cl： 338.076 8, found 361.065 2{[M+Na]+}。

(3) 2,2-二甲氧基-1,4 ∶3,6-二脫水果糖(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入33.4 g(10 mmol)的甲醇(30 mL)溶液和10%H2SO410 mL，攪拌下于40 ℃反應(yīng)2 h。減壓濃縮至1/4，置冰箱中冷凍析晶，過濾，濾餅干燥得無色透明晶體41.8 g，收率96%；1H NMR(CDCl3)δ： 4.55(t,J=4.7 Hz, 1H, 6-Ha), 4.37(d,J=3.9 Hz, 1H， 3-H), 4.36(m, 1H, 5-H), 4.05(d,J=10.3 Hz, 1H， 1-Ha), 3.96(dd,J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 1H, 4-H), 3.52(t,J=8.4 Hz, 1H， 6-Hb), 3.50(d,J=10.3 Hz, 1H， 1-Ha), 3.30(s, 3H, OCH3), 3.26(s, 3H, OCH3);13C NMR(CDCl3)δ： 108.7(C2), 81.7(C3), 81.4(C4), 71.4(C5), 71.2(C6), 68.6(C1), 50.8(OCH3), 48.8(OCH3)。

(4) 1,4 ∶3,6-二脫水果糖(5)的合成

在反應(yīng)瓶中加入43.8 g(20 mmol)的乙腈(30 mL)溶液，1 mol·L-1鹽酸1 mL，攪拌下于40 ℃反應(yīng)30 min。減壓濃縮至干，用乙酸乙酯溶解，用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得淡黃色黏稠物52.8 g，收率97%；1H NMR(D2O)δ： 3.42(t,J=8.8 Hz, 1H, 6-Ha), 3.55(d,J=9.6 Hz, 1H, 1-Hb), 3.69(d,J=9.6 Hz, 1H, 1-Ha), 3.90(dd,J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H, 6-Hb), 4.08(d,J=4.4 Hz, 1H, 3-H), 4.27(m, 1H, 5-H), 4.51(t,J=4.4 Hz, 1H, 4-H);13C NMR(D2O)δ： 71.6, 72.4, 75.2, 82.5, 85.4, 101.6(C2, C=O); HR-MS: Calcd for C6H8O4144.042 3, found 185.043 0{[M+H2O+Na]+}。

(5)6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 1.44 g(10 mmol)的氯仿(10 mL)溶液和催化量的甲醇鈉，攪拌下回流反應(yīng)6 h。濃縮后用無水乙醇重結(jié)晶得白色固體61.15 g,收率80%；1H NMRδ： 4.87(dd,J=4.8 Hz, 6.8 Hz, 1H, 4′-H), 4.39～4.41(m, 2H, 3-H, 4-H), 4.26(d,J=6.8 Hz, 1H， 3′-H), 4.10～4.15(m, 2H, 5，5′-H), 3.92(s, 1H, 1′-H), 3.95(d,J=8.8 Hz, 1H， 1-Ha), 3.82(dd,J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 1H， 6′-Ha), 3.79(m, 1H, 6-Ha), 3.54(dd,J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 6′-Hb), 3.42(d,J=8.8 Hz, 1H， 1-Hb), 3.38(m, 1H, 6-Hb);13C NMRδ： 212.8(C2′), 83.2(C2), 81.4(C4), 81.0(C1′), 80.3(C4′), 79.7(C3), 78.4(C3′), 72.5(C6′), 72.3(C1), 72.2(C5), 71.8(C6), 71.3(C5′)； HR-MS: Calcd for C12H16O8288.084 5, found 289.090 1{[M+H]+}。

(6) (R，S)-7a和(R，S)-7b的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入苯酚4.7 g(10 mmol)的丙酮(50 mL)溶液，碳酸鉀1.38 g(10 mmol)和環(huán)氧氯丙烷0.78 mL(10 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)6 h。過濾，濾液減壓蒸干，加入過量的濃氨水,于室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測)。除去過量的氨水，蒸干后用乙醇重結(jié)晶得白色固體(R，S)-7a6.68 g，收率80%；1H NMRδ： 7.28(m, 2H, 3″,5″-H), 6.94(m, 1H, 4″-H), 6.91(m, 2H, 2″，6″-H), 3.84(m, 1H, 9″-H), 3.94(m, 1H, 9″-H), 3.72(m, 1H, 8″-H), 2.69(m, 1H, 7″-H), 2.58(m, 1H, 7″-H)；13C NMRδ： 158.9(C1″), 129.6(C3″, C5″), 120.6(C4″), 114.6(C2″, C6″), 70.6(C8″), 70.3(C9″), 45.0(C7″); HR-MS: Calcd for C9H13NO2167.094 6, found 168.102 8{[M+H]+}， 190.086 6{[M+Na]+}。

用類似的方法合成白色固體(R，S)-7b(乙酸乙酯重結(jié)晶)，收率96%;1H NMR(D2O)δ： 7.18(d,J=8.6 Hz, 2H, 3″，5″-H), 6.92(d,J=8.6 Hz, 2H， 2″，6″-H), 4.21(m, 1H, 8″-H), 4.08(dd,J=3.9 Hz, 10.3 Hz, 1H, 9″-H), 4.03(dd,J=5.5 Hz, 10.2 Hz, 1H, 9″-H), 3.73(t,J=6.6 Hz, 2H， 11″-H), 3.23(dd,J=3.8 Hz, 13.2 Hz, 1H, 7″-H), 3.11(dd,J=8.3 Hz, 13.2 Hz, 1H, 7″-H), 2.74(t,J=6.6 Hz, 1H， 2H， 10″-H)；13C NMR(D2O)δ： 156.8(C1″), 132.6(C4″), 130.6(C3″,5″), 115.2(C2″,6″), 70.1(C9″), 66.6(C8″), 63.0(C11″), 42.2(C7″), 37.3(C10″); HR-MS: Calcd for C11H17NO3211.120 8, found 212.126 5{[M+H]+}。

1．3 拆分反應(yīng)

(1) 噁唑啉8a的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入6 2.82 g(9.8 mmol)的甲醇(40 mL)溶液，(R，S)-7a1.67 g(20.0 mmol)及催化量的對甲基苯磺酸(TsOH)，攪拌下于室溫反應(yīng)20 h。蒸干后用乙酸乙酯重結(jié)晶得8a，或用甲醇重結(jié)晶得(S)-7a。

用類似的方法合成8b和(S)-7b。

8a： 白色固體，產(chǎn)率98%(6計)；1H NMR(CDCl3)δ： 7.29(m, 2H, 3″,5″-H), 6.98(t,J=7.4 Hz, 1H， 4″-H), 6.92(d,J=8.4 Hz, 2H， 2″，6″-H), 4.67(t,J=4.4 Hz, 1H， 4′-H), 4.65(d,J=6.4 Hz, 1H， 3-H), 4.45(t,J=6.0 Hz, 1H， 4-H), 4.39(m, 1H, 8″-H), 4.31(dd,J=6.0 Hz, 11.6 Hz, 1H， 5′-H), 4.26(d,J=4.4 Hz, 1H， 3′-H), 4.18(d,J=10.6 Hz, 1H， 1-Ha), 4.14(dd,J=5.2 Hz, 9.6 Hz, 1H， 5-H), 4.13(d,J=10.6 Hz, 1H， 1-Hb)， 4.08(dd,J=5.6 Hz, 9.6 Hz, 6″-Ha), 4.08(s, 1H, 1′-H), 4.00(dd,J=6.4 Hz, 9.4 Hz, 6′-H), 3.98(dd,J=5.6 Hz, 9.6Hz, 9″-Hb), 3.93(dd,J=4.8 Hz, 9.4 Hz, 1H， 6-Hb), 3.85(dd,J=4.8 Hz, 9.4 Hz, 1H， 6-Ha), 3.64(dd,J=6.4 Hz, 9.4 Hz, 1H， 6′-H), 3.30(dd,J=7.2 Hz, 12.0 Hz, 1H, 7″-Hb), 3.22(dd,J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 1H, 7″-Ha);13C NMR(CDCl3)δ： 158.3(C1″), 129.5(C3″,5″), 121.3(C4″), 114.5(C2″,6″), 105.1(C2′), 85.3(C3′), 84.0(C3), 82.1(C1′), 81.6(C4), 81.2(C4′), 79.5(C2), 77.2(C1), 75.5(C8″), 75.3(C6′), 73.7(C6), 72.7(C5), 70.8(C5′), 68.5(C9″), 47.3(C7″); HR-MS: Calcd for C21H27NO9437.168 6, found 438.174 0{[M+H]+}。

8b： 白色固體，收率96.3%；1H NMR(D2O)δ： 7.13(d,J=8.5 Hz, 2H， 3″，5″-H), 6.83(d,J=8.5 Hz, 2H， 2″，6″-H), 4.60(d,J=5.4 Hz, 1H， 3′-H), 4.54(t,J=4.5 Hz, 1H， 4-H), 4.35(m, 1H, 8″-H), 4.26(m, 2H, 3，3′-H), 4.25(dd,J=5.2 Hz, 9.3 Hz, 1H, 5-H), 4.11(m, 1H, 5′-H), 3.99(dd,J=3.4 Hz, 10.2 Hz, 1H, 9″-Hb), 3.97(s, 1H, 1′-H), 3.90(dd,J=3.4 Hz, 10.2 Hz, 1H， 9″-Ha), 3.89(d,J=8.5 Hz, 1H， 1-Hb), 3.87(m, 1H, 6-Hb)， 3.84(d,J=8.5 Hz, 1H， 1-Ha), 3.81(dd,J=6.0 Hz, 8.5 Hz, 1H, 6′-Ha), 3.65(t,J=6.6 Hz, 2H， 11″-H), 3.42(dd,J=6.0 Hz, 8.5 Hz, 6′-Hb), 3.41(m, 1H, 6-Ha), 3.09(dd,J=7.4 Hz, 12.4 Hz, 1H， 7″-Hb), 3.03(dd,J=4.2 Hz, 12.4 Hz, 1H， 7″-Ha), 2.66(t,J=6.6 Hz, 1H， 10″-H);13C NMR(D2O)δ： 156.3(C1″), 131.9(C4″), 130.1(C3″,5″), 115.0(C2″,6″), 104.6(C2′), 85.5(C3′), 83.6(C4′), 81.0(C3), 80.8(C2), 80.7(C1′), 80.6(C4), 75.3(C8″), 74.6(C1), 72.0(C5), 71.2(C6), 70.8(C6′), 70.5(C5′), 69.2(C9″), 62.5(C11″), 45.6(C8″), 36.8(C10″); HR-MS: Calcd for C23H31NO10481.194 8, found 482.202 6{[M+H]+}。

(2) (R)-7a和(R)-7b的合成

2 結(jié)果與討論

從分子結(jié)構(gòu)上看，6具有八個手性中心，由兩個背靠背的“V”字型縮水果糖環(huán)構(gòu)成，具有很強的手性因素和剛性。當(dāng)分子中的羰基與其他具有手性因素的分子發(fā)生反應(yīng)時，其自身表現(xiàn)出較強的立體選擇性和手性誘導(dǎo)性，即(S)-7與6反應(yīng)的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于(R)-7與6的反應(yīng)。在研究6與(R，S)-7反應(yīng)生成相應(yīng)噁唑啉衍生物時，其高度立體選擇性得以體現(xiàn)：(R，S)-7與6的羰基在適當(dāng)?shù)臈l件下反應(yīng)時，只得到了(R)-8a[(S)-8a極少]，發(fā)生反應(yīng)的異構(gòu)體的絕對構(gòu)型通過XRD確定(圖1)。為了深入探討6的立體選擇的特性，本文對其與(R，S)-7的差拆分和結(jié)果進(jìn)行深入地研究。對拆分條件進(jìn)行了優(yōu)化。

8a

8b圖1 8a和8b的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Molecular of 8a and 8b

2．1 拆分條件優(yōu)化(以7a為例)

(1)r[n(6) ∶n(7a)]對拆分效果的影響

以甲醇為溶劑，反應(yīng)溫度25 ℃，其余反應(yīng)條件同1．3(1)，考察r對拆分效果的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，當(dāng)r=1．00 ∶0.45時，(R)-7a的收率38%，ee>99%，而(S)-7a的收率47.0%，ee僅78%；當(dāng)r=1．00 ∶0.50時,(R)-7a收率增加至45.0%，但ee值卻由>99%下降至95%。相比之下，(S)-7a的ee值則從79%升至92%；當(dāng)r=1．00 ∶0.51時，(R)-7a的ee值則降至87%，而(S)-7a的ee值則上升至>99%；r=1．00 ∶0.55時，(R)-7a的光學(xué)純度繼續(xù)下降(ee82%)， (S)-7a的光學(xué)純度仍保持在ee>99%水平，但是其收率明顯降低。

由此可見，(R)-或(S)-7a的光學(xué)純度在很大程度上依賴于r。隨著糖所占比例由低到高增加，(R)-7a的收率總體呈升高趨勢，而光學(xué)純度呈逐漸降低趨勢；但是對于(S)-7a，其收率雖然逐漸降低，而其光學(xué)純度卻呈升高趨勢。綜合考慮收率和光學(xué)純度，合成(R)-7a的最佳r=1.00 ∶0.49;合成(S)-7a的最佳r=1．00 ∶0.51。

表1 r對拆分效果的影響*Table 1 Effect of r on resolution

*25 ℃，r=n(6) ∶n[(R，S)-7a)]，aisolated yield based on the amount of racemates，bdetermined by HPLC using a chiralcel OD-H columns

表2 溫度對拆分效果的影響*Table 2 Effect of temperature on resolution

*r=1.00 ∶0.49,其余同表1

(2) 溫度對拆分效果的影響

r=1.00 ∶0.49，其余反應(yīng)條件同1．3(1)，考察拆分溫度對拆分效果的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，當(dāng)溫度為0 ℃時，(R)-7a的收率44.5%，ee值95%；而當(dāng)溫度由0 ℃升至5 ℃時，(R)-7a的收率雖然略有下降，但是ee值卻上升至>99%，反應(yīng)時間也有40 h減少到20 h；當(dāng)溫度繼續(xù)升至25 ℃時，(R)-7a的收率進(jìn)一步降低，但ee值仍保持在>99%，反應(yīng)時間僅用6 h；但當(dāng)溫度升至50 ℃時，(R)-7a的收率下降很多，而且光學(xué)純度也急劇下降(53%ee)。

表3 反應(yīng)溫度對拆分效果的影響*Table 3 Effect of reaction temperature on resolution

*r=1.00 ∶0.51,其余同表1

r=1.00 ∶0.51，其余反應(yīng)條件同1．3(1)，考察反應(yīng)溫度對拆分效果的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，當(dāng)溫度為0 ℃時，(S)-7a的收率45.5%，ee值為96%；而當(dāng)溫度由0 ℃升至5 ℃時，(S)-7a的收率雖然略有下降，但ee值卻上升至>99%，反應(yīng)時間僅為原來的二分之一；當(dāng)溫度由5 ℃升至25 ℃時，(S)-7a的收率40.1%，ee值仍保持在>99%的水平，所用反應(yīng)時間更短；當(dāng)溫度由25 ℃繼續(xù)升至50 ℃時，(S)-7a的收率進(jìn)一步降低，ee值也由>99%急劇下降至55%。

總之，在r=1.00 ∶0.51時，反應(yīng)溫度由0 ℃升至50 ℃的過程中，(S)-7a收率總體呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢，光學(xué)純度也經(jīng)歷一個由低到高再到低的過程，反應(yīng)時間隨溫度的升高也明顯縮短。

3 結(jié)論

以蔗糖為起始原料， 經(jīng)縮水、水解和縮合反應(yīng)制得一種新型C12糖——2-[1R-(1,4 ∶3,6-二縮水果糖)]-異甘露醇(6)。以6為手性拆分劑，在甲醇中于25 ℃對β-胺基醇(7)折分時，制備(R)-7a的最佳r=1.00 ∶0.49[(R)-7的收率40．5%， >99%ee)];制備(S)-7a的最佳r=1．00 ∶0.51[(S)-7的收率40．1%， >99%ee]。

該方法適用于具有β-氨基醇結(jié)構(gòu)單元的氨基醇消旋體的手性拆分，拆分效率高，操作簡便，拆分試劑成本低廉且可以回收利用，適合于大量制備。

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