任曉蕾，李婷婷，黃琳，張海英（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京100044）

保肝藥對結(jié)核初治患者肝損傷預(yù)防作用的Meta分析

任曉蕾＊，李婷婷，黃琳，張海英#（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京100044）

目的：系統(tǒng)評價(jià)保肝藥對抗結(jié)核藥肝損傷的預(yù)防作用。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），納入比較結(jié)核患者預(yù)防性保肝治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，并應(yīng)用RevMan 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入13個(gè)RCT，合計(jì)2310例患者。全部為中文文獻(xiàn)，Jadad改良量表評分均為1～3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果表明，對結(jié)核初治患者，預(yù)防性保肝治療組的肝損傷人數(shù)少于常規(guī)抗結(jié)核組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；未報(bào)道保肝藥臨床應(yīng)用相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：基于納入文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果，認(rèn)為對結(jié)核初治患者在抗結(jié)核治療的同時(shí)加用保肝藥，可減少肝損傷的發(fā)生。但由于納入研究質(zhì)量所限，降低了該系統(tǒng)評價(jià)結(jié)論的可靠性，尚需開展更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心、大樣本RCT以進(jìn)一步證實(shí)。

保肝藥；結(jié)核；肝損傷；預(yù)防；Meta分析

結(jié)核病的治療原則是“早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合”，應(yīng)用抗結(jié)核藥進(jìn)行化療是治療結(jié)核病的最有效手段之一。整個(gè)化療方案分為強(qiáng)化和鞏固2個(gè)階段。在聯(lián)合用藥和長期治療過程中，抗結(jié)核藥會(huì)出現(xiàn)許多毒副作用，常見的有肝臟毒性、皮膚損害、胃腸道失調(diào)和神經(jīng)系統(tǒng)病變。其中肝毒性的發(fā)生率居首位，對人體影響最大，也是結(jié)核病患者停止化療最常見的原因之一[1]。有Meta分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用異煙肼和利福平出現(xiàn)肝毒性的幾率是2.6%，單用異煙肼和利福平發(fā)生肝毒性的幾率分別是1.6%和1.1%[2]。很多患者在抗結(jié)核的治療過程中，出現(xiàn)不同程度的肝功能損害，嚴(yán)重者被迫停藥進(jìn)行保肝治療，這不僅會(huì)影響結(jié)核病的治療，而且可能直接危及患者生命。我國是結(jié)核病高發(fā)的大國，患者數(shù)量眾多，結(jié)核病嚴(yán)重影響人民健康，是我國重點(diǎn)防治疾病之一。目前很多結(jié)核病患者在應(yīng)用抗結(jié)核藥的同時(shí)還輔以保肝藥。本研究旨在通過系統(tǒng)評價(jià)的方法評價(jià)在我國保肝藥對結(jié)核初治患者肝損傷的預(yù)防作用及在抗結(jié)核治療的同時(shí)常規(guī)加用保肝藥是否可以降低肝損害的發(fā)生率，以期為臨床用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。（2）研究對象：確診的結(jié)核初治患者，臨床試驗(yàn)納入患者的年齡、性別不限。既往無基礎(chǔ)肝病，治療前肝功能正常且HBsAg等肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性。（3）干預(yù)措施：在給予世界衛(wèi)生組織規(guī)定的初治抗結(jié)核方案治療的同時(shí)，試驗(yàn)組預(yù)防性給予保肝藥，對照組僅給予初治抗結(jié)核方案治療。（4）測量指標(biāo)：肝功能檢查。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)。（1）單純描述性研究，無對照的臨床試驗(yàn)。（2）研究對象未明確為初治的結(jié)核患者，或包括復(fù)治的結(jié)核患者。（3）治療前存在肝功能不正常的患者。（4）治療前存在HB-sAg等肝炎病毒標(biāo)志物陽性的患者。（5）存在其他無法比較的混雜因素。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）（1978－2011年8月）及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1979－2011年8月）。進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)，中文檢索詞主要有結(jié)核、肝損傷、預(yù)防、防治等。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)評價(jià)

1.3.1 資料提取。由2名評價(jià)員獨(dú)立根據(jù)預(yù)定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并通過討論解決分歧。提取資料項(xiàng)目包括方法學(xué)、隨機(jī)分配的病例數(shù)、人口學(xué)特征、干預(yù)和對照措施的種類、劑量、測量指標(biāo)的變化、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.3.2 質(zhì)量評價(jià)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評價(jià)。該法對Jadad法[3]進(jìn)行了改良，對納入研究是否進(jìn)行了分配隱藏進(jìn)行評價(jià)，以補(bǔ)充Jadad評分的不足。具體方法如下：隨機(jī)序列的產(chǎn)生恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；分配隱藏恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；盲法恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用相對危險(xiǎn)度（Relative risk，RR），以95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示。當(dāng)檢驗(yàn)無異質(zhì)性（P＞0.1，Ι2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；如果研究間存在異質(zhì)性（P≤0.1，Ι2≥50%）時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；若異質(zhì)性過大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析。如數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達(dá)方式不符合標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)員盡量與原作者聯(lián)系獲取；對表述不清或無法分析的數(shù)據(jù)，聯(lián)系到原作者之前不采用。

2 果

2.1 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有13項(xiàng)研究[4～16]共2310例患者納入本Meta分析，其中試驗(yàn)組1191例，對照組1119例，全部為中文文獻(xiàn)。所有納入研究的試驗(yàn)組和對照組均采用了初治抗結(jié)核方案治療，試驗(yàn)組預(yù)防性給予保肝藥，對照組不預(yù)防性給予保肝藥。各研究應(yīng)用的保肝藥有所不同，主要包括聯(lián)苯雙酯、護(hù)肝片、葡醛內(nèi)酯、肌苷、肝泰樂、復(fù)方甘草酸苷、水飛薊賓、甘草酸二銨、當(dāng)飛利肝寧膠囊等。納入研究的基本特征見表1（表1中T代表試驗(yàn)組，C代表對照組）。13項(xiàng)研究中1項(xiàng)[16]隨機(jī)化方法采用數(shù)字隨機(jī)表法，1項(xiàng)[11]按照單雙號(hào)日期，1項(xiàng)[12]按照就診先后順序，其余均未描述隨機(jī)分組的具體方法、是否進(jìn)行了分配隱藏及失訪或退出情況。除1項(xiàng)研究[12]采用雙盲法（未交待具體方法）外，其余研究均未提及是否采用盲法。Jadad改良量表評分均為1～3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.2 Meta分析結(jié)果

表1 納入研究的特征Tab 1 General characteristics of included studies

2.2.1 轉(zhuǎn)氨酶異常人數(shù)。4項(xiàng)研究[4～6，8]報(bào)道了觀察結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)氨酶異常的人數(shù)，其中1項(xiàng)研究[6]隨機(jī)分為治療甲組和治療乙組，采用不同的保肝藥和常規(guī)抗結(jié)核組比較。對上述4項(xiàng)研究的5組數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.51），合并效應(yīng)量[RR＝0.24，95%CI（0.14，0.39），P＜0.00001]，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明預(yù)防性保肝治療組的轉(zhuǎn)氨酶異常人數(shù)少于常規(guī)抗結(jié)核組。失效安全數(shù)Nfs＝K[（Z2－1.6452）]/1.6452（P＝0.05），計(jì)算得Nfs＝53，也就是說53個(gè)陰性的研究結(jié)果才可使本結(jié)論逆轉(zhuǎn)，這一數(shù)值遠(yuǎn)大于本研究納入的獨(dú)立試驗(yàn)數(shù)，說明發(fā)表偏倚的影響可能很小。

2.2.2 膽紅素異常人數(shù)。4項(xiàng)研究[4～6，8]報(bào)道了觀察結(jié)束時(shí)膽紅素異常的人數(shù)，其中1項(xiàng)研究[6]隨機(jī)分為治療甲組和治療乙組，采用不同的保肝藥和常規(guī)抗結(jié)核組比較。對上述4項(xiàng)研究的5組數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.99），合并效應(yīng)量[RR＝0.17，95%CI（0.05，0.55），P＝0.004]，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明預(yù)防性保肝治療組的膽紅素異常人數(shù)少于常規(guī)抗結(jié)核組。計(jì)算得Nfs＝10，這一數(shù)值與納入的獨(dú)立試驗(yàn)數(shù)相差不大，說明存在一定的發(fā)表偏倚。

2.2.3 肝損害人數(shù)。10項(xiàng)研究[6，7，9～16]報(bào)道了觀察結(jié)束時(shí)總體的肝損害人數(shù)，其中1項(xiàng)研究[6]隨機(jī)分為治療甲組和治療乙組，采用不同的保肝藥和常規(guī)抗結(jié)核組比較。對上述10項(xiàng)研究的11組數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.12），合并效應(yīng)量[RR＝0.39，95%CI（0.31，0.49），P＜0.00001]，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明預(yù)防性保肝治療組的肝損害人數(shù)少于常規(guī)抗結(jié)核組。計(jì)算得Nfs＝277，這一數(shù)值遠(yuǎn)大于本研究納入的獨(dú)立試驗(yàn)數(shù)，說明發(fā)表偏倚的影響可能很小。

2.2.4 暫?？菇Y(jié)核治療人數(shù)。5項(xiàng)研究[10～12，15，16]報(bào)道了因肝損害暫停抗結(jié)核治療的人數(shù)，對上述5項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.22），合并效應(yīng)量[RR＝0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.00001]，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明預(yù)防性保肝治療組因肝損害暫停抗結(jié)核治療的人數(shù)少于常規(guī)抗結(jié)核組。計(jì)算得Nfs＝55，這一數(shù)值遠(yuǎn)大于本研究納入的獨(dú)立試驗(yàn)數(shù)，說明發(fā)表偏倚的影響可能很小。

2.2.5 肝功能恢復(fù)正常的平均時(shí)間。1項(xiàng)研究[11]報(bào)道了肝功能恢復(fù)正常的平均時(shí)間，但是僅報(bào)道了平均值而無標(biāo)準(zhǔn)差，其中預(yù)防性保肝治療組經(jīng)停用抗結(jié)核藥并繼續(xù)保肝治療平均13.7d肝功能恢復(fù)正常，常規(guī)抗結(jié)核組經(jīng)停用抗結(jié)核藥并繼續(xù)保肝治療平均19.2d肝功能恢復(fù)正常。

2.2.6 不良反應(yīng)。3項(xiàng)研究[9～11]報(bào)道了治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)研究[9]報(bào)道在治療過程中常規(guī)抗結(jié)核組發(fā)生3例肝衰竭，預(yù)防性保肝治療組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[10]報(bào)道在預(yù)防性保肝治療組中有2例出現(xiàn)輕度低鉀血癥，經(jīng)對癥治療后低血鉀很快得到糾正；1項(xiàng)研究[11]報(bào)道未發(fā)現(xiàn)預(yù)防性保肝藥物組的不良反應(yīng)。

3 論

我國是結(jié)核病高發(fā)的國家，世界衛(wèi)生組織推行的短程化療方案為大量患者解除了病痛，然而抗結(jié)核藥引起肝損害屢見不鮮，有的甚至導(dǎo)致肝衰竭，有時(shí)不得不中斷抗結(jié)核化療，如何減少肝損害是結(jié)核病治療過程中必須面對的問題。聯(lián)合用藥和足程用藥是結(jié)核病化療的原則和特點(diǎn)，目前化療藥仍然以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素為主，其中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均對肝臟有明顯的毒副作用，而三者聯(lián)合用藥更增加肝損害的發(fā)生[7]。一項(xiàng)調(diào)查研究[1]顯示，近年來保肝藥在預(yù)防和治療抗結(jié)核藥引起的肝損傷中的應(yīng)用呈明顯的上升趨勢。在抗結(jié)核治療的初期（即強(qiáng)化期）更容易出現(xiàn)肝臟損害[17]，隨著服藥時(shí)間的延長，肝內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生足夠的微粒體酶對藥物進(jìn)行代謝解毒[18]。在抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)藥物性肝損害，早期無明顯癥狀，即使有納差、乏力、惡心嘔吐等癥狀也無特異性，易與結(jié)核中毒癥狀和胃腸道反應(yīng)混淆，除定期檢查肝功能是早期發(fā)現(xiàn)肝損害的重要手段外，在抗結(jié)核藥的治療過程中，是否預(yù)防性輔以肝臟保護(hù)劑，尤其是在強(qiáng)化期加用保肝藥是一個(gè)非常值得探討的問題。此外，保肝藥種類眾多，作用機(jī)制各不相同，選擇何種保肝藥更為合理也是需要我們進(jìn)一步研究的問題。

抗結(jié)核藥導(dǎo)致肝損傷的危險(xiǎn)因素有[13]：高齡、嗜酒、營養(yǎng)不良、乙型肝炎病毒（HBV）攜帶、既往肝病病史等。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，對無上述危險(xiǎn)因素的結(jié)核初治患者，預(yù)防性保肝治療組的肝損害人數(shù)少于常規(guī)抗結(jié)核組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未報(bào)道保肝藥臨床應(yīng)用相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于本系統(tǒng)評價(jià)所用資料均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)（灰色文獻(xiàn)一般指非公開出版的文獻(xiàn)），部分結(jié)果計(jì)算的Nfs數(shù)值較小，提示可能存在發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果的研究不易發(fā)表、納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低有關(guān)。因此，對上述Meta分析結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，若想得出具有說服力的最終結(jié)論，尚需開展更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心、大樣本RCT以進(jìn)一步證實(shí)。

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Meta-analysis of Preventive Effects of Hepatoprotective on Liver Damage in Patients Undergoing Initial Treatment for Tuberculosis

REN Xiao-lei，LI Ting-ting，HUANG Lin，ZHANG Hai-ying（Dept.of Pharmacy，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the protective effect of hepatoprotective on liver injury induced by antituberculosis drugs.METHODS：We searched CBM and CNKI.RCTs on prophylactic liver-protecting treatment for tuberculosis patients were involved and compared，and the quality of included studies was evaluated and Meta-analysis was performed by Rev-Man5.1software.RESULTS：13RCTs were included，involving 2310patients.All included studies were Chinese literatures with low quality and Jadad score of 1～3points.Results of Meta-analysis indicated that the number of patients with initial treatment of tuberculosis who

prophylactic liver-protecting treatment additionally was less than that of conventional antituberculosis group.There were statistical differences（P＜0.05）.Serious adverse drug reactions（ADRs）induced by hepatoprotective hadn’t been reported.CONCLUSION：According to the Meta-analysis’s result，hepatoprotective could greatly decrease the incidence of liver damage for patients with initial treatment for tuberculosis who receive antituberculosis treatment.However，the evidence is not reliable due to the general low methodological quality of RCTs.Further reasonably designed and strictly implemented，multiple-center and large-scale RCT should be carried out.

Hepatoprotective；Tuberculosis；Liver damage；Prevention；Meta-analysis

R969.4；R975+.5；R978.3

A

1001-0408（2012）34-3223-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.19

2011-09-01

2011-09-28）