梁 毅，丁 越（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009）

藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)的研究

梁 毅＊，丁 越（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009）

目的：為藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展清潔驗(yàn)證工作提供參考。方法：闡述清潔驗(yàn)證的概念及其重要性，并結(jié)合實(shí)例探討在藥品生產(chǎn)過(guò)程中如何開(kāi)展設(shè)備清潔和清潔驗(yàn)證工作。結(jié)果與結(jié)論：在清潔及清潔驗(yàn)證工作中應(yīng)正確選擇清潔標(biāo)記物、清潔溶劑、清潔方法，確定殘留物限度以及允許殘留物最低限度的分析方法和取樣方法，并對(duì)分析方法、取樣方法進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證是降低藥品污染、提高藥品質(zhì)量的有效途徑，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視這項(xiàng)工作。

藥品生產(chǎn)；清潔；清潔驗(yàn)證；關(guān)鍵點(diǎn)

1988年，美國(guó)一家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的制劑——消膽胺樹(shù)脂由于受到農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑的污染從市場(chǎng)上被召回。該企業(yè)并沒(méi)有生產(chǎn)殺蟲(chóng)劑，怎么會(huì)被污染的呢？經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，是生產(chǎn)該制劑的原料藥受到了農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑生產(chǎn)中少量中間體和降解物質(zhì)的污染。為該制劑提供原料藥的企業(yè)在生產(chǎn)原料藥的過(guò)程中，使用了殺蟲(chóng)劑生產(chǎn)線的回收溶媒桶，該回收溶媒桶又重復(fù)地用于貯存該原料藥生產(chǎn)中產(chǎn)生的回收溶媒。由于原料藥供應(yīng)企業(yè)沒(méi)有對(duì)這些溶媒桶進(jìn)行有效的監(jiān)控，沒(méi)用對(duì)貯存的溶媒進(jìn)行有效的檢驗(yàn)，也沒(méi)有對(duì)桶的清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，因此用于該制劑生產(chǎn)中的原料藥的回收溶媒受到了交叉污染。而被殺蟲(chóng)劑污染的部分原料藥運(yùn)到了另一地點(diǎn)的制劑生產(chǎn)企業(yè)，使該企業(yè)的流化床干燥器中的物料袋受到了殺蟲(chóng)劑的污染，從而造成各批產(chǎn)品的污染。

此次事件，使得美國(guó)FDA對(duì)于潛在交叉污染的問(wèn)題日益重視。一種藥品生產(chǎn)結(jié)束后，對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔是防止交叉污染的必要手段。與此同時(shí)，只有對(duì)清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證才能確保該清潔方法能有效地將活性物質(zhì)清除到規(guī)定限度，而不會(huì)對(duì)下一批次品種造成污染。本文通過(guò)對(duì)清潔驗(yàn)證相關(guān)概念的闡述，結(jié)合實(shí)例來(lái)具體分析實(shí)際的清潔驗(yàn)證工作的開(kāi)展。

1 清潔驗(yàn)證的概念及重要性

清潔驗(yàn)證就是通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)[1]。新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）中對(duì)清潔驗(yàn)證的相關(guān)要求如下：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。清潔驗(yàn)證對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)的重要性不言而喻。

2 實(shí)施清潔和清潔驗(yàn)證工作的關(guān)鍵點(diǎn)

清潔驗(yàn)證在歐美國(guó)家實(shí)行已久，然而我國(guó)的藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施清潔驗(yàn)證工作的情況還不容樂(lè)觀，對(duì)于如何開(kāi)展清潔驗(yàn)證工作還有一些盲點(diǎn)，下面將通過(guò)一個(gè)例子來(lái)具體闡述該如何開(kāi)展清潔和清潔驗(yàn)證工作。

假設(shè)：某藥廠的反應(yīng)罐（2000L的搪玻璃罐，假設(shè)表面積達(dá)到10.5m2）進(jìn)行以下化學(xué)反應(yīng)：

化學(xué)反應(yīng)式為：A+B→C（D是雜質(zhì)），反應(yīng)介質(zhì)為乙醇。500kgA和440kg B，得到730kg C和大約10kg D。反應(yīng)用的溶劑乙醇大約1000L。一般來(lái)說(shuō)每批反應(yīng)會(huì)投入過(guò)量的A（530kg），所以最后混合物中還有殘留的A大約30kg。各物質(zhì)在幾種常見(jiàn)溶劑水、乙醇、丙酮中的溶解度見(jiàn)表1。

表1 各物質(zhì)在3種溶劑中的溶解度Tab 1 Substance solubility of 3kinds of solvents

2.1 清潔標(biāo)記物和清潔溶劑的選擇

清潔的過(guò)程就是溶解的過(guò)程，在實(shí)際生產(chǎn)中設(shè)備往往生產(chǎn)多個(gè)品種，各個(gè)品種間的理化性質(zhì)差異較大，因此，必須從各個(gè)組分中確定最難清潔的物質(zhì)作為參照物質(zhì)。一般選擇產(chǎn)品組中溶解度小、活性或毒性高的成分作為清潔標(biāo)記物。

清潔溶劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）在《殘留溶劑指南》中將溶劑分為3個(gè)級(jí)別，對(duì)其使用和殘留限度有明確的要求。隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對(duì)環(huán)境盡量無(wú)害或可被無(wú)害化處理。且滿足以上要求的前提下應(yīng)盡量廉價(jià)[1]。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，在水中有一定溶解度的盡量選擇水、熱水、堿性或酸性水；對(duì)于水不溶、極性小的物質(zhì)，首選乙醇，其次選擇異丙醇、乙酸乙酯、丙酮等三級(jí)溶劑[2]。此外，不提倡采用一般家用的清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)微生物污染不加控制、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組成。使用這類(lèi)清潔劑后，還會(huì)帶來(lái)另一個(gè)問(wèn)題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。

再來(lái)看上面的例子，反應(yīng)中使用的溶媒介質(zhì)是有機(jī)溶媒（乙醇），所以可以排除微生物的污染可能（一般只有存在水的系統(tǒng)才考慮微生物的污染可能性）。A可能最大殘留量為30kg，由于A易溶于乙醇，考慮到母液有1000L，殘留A基本上都會(huì)溶解在母液系統(tǒng)中；B用量少，且極易溶解于乙醇中，即便有少量殘留，肯定也就在反應(yīng)后殘留的母液中。所以可以排除A、B殘留的可能性。C、D在乙醇中的溶解度很低，均會(huì)析出固體而被轉(zhuǎn)移出去，但在容器壁上有殘留的可能。因此，對(duì)于下一個(gè)批次的生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，殘留物就只需要考慮C和D。C易溶解于丙酮，730kg的C最多需要73L的丙酮就可以完全溶解了；10kg的D需要的丙酮大概是100L。假設(shè)由于轉(zhuǎn)運(yùn)和操作的不方便，殘留的物質(zhì)占全部物質(zhì)的10%，那么只需要17.3L的丙酮就可以完全清洗設(shè)備了。由于反應(yīng)罐的容積為2000L，17.3L的溶劑量只能勉強(qiáng)蓋住反應(yīng)罐的底部，所以選擇反應(yīng)罐1/5～1/3的量的溶劑去洗滌，也就是最少400L的丙酮。綜上，400L的丙酮基本可以完全洗滌干凈殘留物質(zhì)。

2.2 清潔方法的選擇

藥品專(zhuān)用設(shè)備通常不需要?dú)埩趄?yàn)證，只做微生物的清潔驗(yàn)證，而對(duì)于共用設(shè)備必須做殘留驗(yàn)證。設(shè)備清潔方法由設(shè)備材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、幾何形狀等特點(diǎn)決定，易拆卸、可擦洗的設(shè)備，最好選擇擦洗法清潔；不易拆卸或拆卸后也無(wú)法擦洗的設(shè)備，只能用沖洗法清潔。沖洗法要求清潔溶劑能到達(dá)設(shè)備內(nèi)表面的各部位，被清洗的物質(zhì)必須能溶解在清潔溶劑中[2]。

從上述的討論可看出，400L丙酮可以清洗干凈反應(yīng)罐。那么清潔方法是什么呢？方法1：一次將400L丙酮通入反應(yīng)罐中，關(guān)閉后進(jìn)行攪拌，盡可能讓丙酮接觸到反應(yīng)罐的所有面積，這是最差的清潔方式。方法2：參考方法1，多做幾次清潔工作，此方式較為浪費(fèi)。方法3：分幾次操作，第1次采用300L丙酮攪拌均勻30min后放料，第2次采用100L丙酮沖洗罐表面，也可以采用加熱和回流的方法來(lái)增加溶解度和清洗的覆蓋面。我們選擇方法3，并將其制定成一個(gè)固定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

2.3 殘留物限度的確定（如何判斷已清潔干凈）

2.3.1 殘留量限度——最低日治療量的1/1000。下批產(chǎn)品的最高日治療劑量中含有上批產(chǎn)品的量不應(yīng)超過(guò)上批產(chǎn)品的最低日治療劑量的1/1000[3]。在上例中，清潔干凈的標(biāo)準(zhǔn)即為殘留的01批物料量占比不超過(guò)02批物料總量的1/1000。如果02批物料的總量是740kg，1/1000就是0.74kg，即殘留的01批物料的C不能超過(guò)0.74kg。由于01批物料的D遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于主成分02批物料C的1/1000的含量，所以可以不考慮。因此，0.74kg的01批物料的C是我們?cè)试S的最大殘留量，那么在10.5m2的表面上如果這些物料是均勻分布的，每25cm2的殘留量為（0.74×1000×25）/（10.5×10000）＝0.176g＝176mg。

2.3.2 殘留物濃度限度為10mg·kg－1。將殘留物濃度限度定為10mg·kg－1是發(fā)達(dá)國(guó)家根據(jù)食品法規(guī)的習(xí)慣要求，對(duì)有毒物質(zhì)都以這種指標(biāo)規(guī)定其許可范圍。藥品清潔驗(yàn)證時(shí)規(guī)定由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的活性物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中的濃度不得高于10mg·kg－1，即下一批產(chǎn)品中含上一批產(chǎn)品活性物質(zhì)的量應(yīng)低于10mg·kg－1[3]。

一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于那些活性小、潛在毒性又大的物質(zhì)，我們可能會(huì)用10mg·kg－1作為清洗干凈的標(biāo)準(zhǔn)。以上述例子來(lái)說(shuō)，01批物料的C殘留在02批物料中不能超過(guò)02批總量的10mg·kg－1，02批物料的總量為740kg，則殘留物最大總量為740×10＝7400mg，反應(yīng)罐總內(nèi)表面積為10.5×10000＝10.5m2，則表面殘留物限度為7400mg/105000cm2，即每25cm2的殘留量為7400/105000×25＝1.76mg，也就是與前面的數(shù)據(jù)相差了100倍。

2.3.3 肉眼觀察限度——不得有可見(jiàn)的殘留物。有文獻(xiàn)稱(chēng)如果設(shè)備內(nèi)表面拋光良好，殘留物與設(shè)備表面有較大反差，目檢能發(fā)現(xiàn)低至1μg·cm－2的殘留物。雖然這是非常經(jīng)驗(yàn)化的數(shù)據(jù)，與個(gè)人的視力、照明、設(shè)備的尺寸形狀和觀察的角度等許多因素有關(guān)，不可能作為定量、半定量的依據(jù)，也無(wú)法驗(yàn)證，但目檢最簡(jiǎn)單，且能直觀、定性地評(píng)估清潔的程度，有助于發(fā)現(xiàn)已驗(yàn)證的清潔程序在執(zhí)行過(guò)程中發(fā)生的偏差，對(duì)于日常監(jiān)控是有價(jià)值的。因此，清潔規(guī)程中都要求在清潔完成或某些步驟完成后檢查不得有可見(jiàn)的殘留物[1]。

2.4 確定允許殘留物最低限度的分析方法和分析方法驗(yàn)證

殘留物檢測(cè)的分析方法對(duì)被檢測(cè)物質(zhì)應(yīng)有足夠的專(zhuān)屬性和靈敏度，在尋找分析方法的時(shí)候，最好是采用已有文獻(xiàn)報(bào)道或各國(guó)藥典已使用的方法，最低檢測(cè)限和最低檢測(cè)量能滿足檢測(cè)要求。常用方法主要有高效液相色譜法、紫外-可見(jiàn)分光光度法等[4]。

由于殘留物的限度很低，必須對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，要求就準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、線性和范圍及定量限等進(jìn)行驗(yàn)證。

（1）專(zhuān)屬性。專(zhuān)屬性是指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等）存在下，分析方法能準(zhǔn)確測(cè)出被測(cè)物的特性。對(duì)于清潔驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)做試驗(yàn)證明，在一個(gè)具有典型組成的殘留物中，分析方法對(duì)被測(cè)物的檢出不會(huì)受到其他組分的干擾[5]。通常采用的驗(yàn)證方法為：空白溶劑進(jìn)樣評(píng)價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評(píng)價(jià)系統(tǒng)干擾、棉簽浸泡的溶劑進(jìn)樣評(píng)價(jià)棉簽干擾。

（2）線性和范圍。線性指在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)，檢測(cè)結(jié)果與試樣中被測(cè)物的濃度（量）直接呈線性比例關(guān)系的能力；范圍指能達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精密度和線性，測(cè)試方法適用的試樣中被測(cè)物的高、低限濃度或量的區(qū)間[5]。定量檢查應(yīng)至少測(cè)試5個(gè)濃度，范圍包含清潔的最低限度和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98，濃度范圍應(yīng)達(dá)殘留物限度的50%～150%。

（3）準(zhǔn)確度。準(zhǔn)確度指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或認(rèn)可的參考值之間接近的程度，一般以回收率（%）表示。對(duì)于清潔驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，在某些情況下，回收率需要盡可能地接近100%，但是有的情況下，回收率低至50%也是可以接受的[5]。

（4）精密度。精密度指在規(guī)定的測(cè)試條件下，從同一均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度[5]。一般以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）的百分?jǐn)?shù)來(lái)表示，在清潔驗(yàn)證中，精密度要求RSD＜10%。淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度檢查。

（5）檢測(cè)限（LOD）和定量限（LOQ）。檢測(cè)限是指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最小量；定量限是指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被準(zhǔn)確測(cè)定的最小量。由于分析目的是要確定痕量的殘留物，所以LOD和LOQ是清潔驗(yàn)證需要關(guān)注的。傳統(tǒng)的方法是信噪比法，LOD一般是噪音的3倍量，LOQ一般是10倍量[5]。淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測(cè)限試驗(yàn)。

在上例中，我們要選擇的確定殘留物最低限度的分析方法必須敏感到能檢測(cè)到濃度很低的C的方法才可以。不管用哪種方法，只要是足夠敏感可以分析檢測(cè)到殘留物限度的方法就可以。由于LOD與分析方法的敏感度相關(guān)，所以這個(gè)分析方法一定要驗(yàn)證LOD的指標(biāo)，具體可以這樣做：配一個(gè)濃度的C，例如1mg·mL－1，然后等比例稀釋下去，比如0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.016、0.008、0.004mg·mL－1，假如發(fā)現(xiàn)到0.004mg·mL－1的時(shí)候，信噪比為3，那么這個(gè)濃度就是LOD。

2.5 取樣方法和取樣方法驗(yàn)證

確定了分析方法，接著就可以著手制定各取樣點(diǎn)的取樣方案，即確定取樣點(diǎn)位置、取樣面積、取樣方法、取樣數(shù)量等。常規(guī)的取樣方法有2種，一種是最終淋洗水取樣法，另一種是擦拭取樣法，具體如下[1]：

（1）最終淋洗水取樣。最終淋洗水取樣具有2點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：能夠?qū)^大表面進(jìn)行取樣；能夠?qū)Φ竭_(dá)不到的系統(tǒng)或日常無(wú)法拆卸的部位進(jìn)行取樣并作出評(píng)價(jià)[6]。缺點(diǎn)是當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效溶解殘留物時(shí)，或者殘留物不溶于水或干結(jié)在設(shè)備表面時(shí)，淋洗水就難以反映真實(shí)的情況。當(dāng)直接檢測(cè)淋洗水樣用于清洗方法驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)檢查是否直接檢測(cè)了淋洗水樣中的殘留物或污染物。如僅檢測(cè)淋洗水樣的水質(zhì)情況（即使符合藥典檢測(cè)方法），而不測(cè)定其可能存在的污染物，這種做法是不能接受的[6]。

（2）擦拭取樣。擦拭取樣優(yōu)點(diǎn)是能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過(guò)考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過(guò)程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來(lái)，能有效彌補(bǔ)淋洗取樣的缺點(diǎn)。缺點(diǎn)是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來(lái)說(shuō)比較復(fù)雜。

（3）取樣方法的驗(yàn)證。為保證清潔的有效性，應(yīng)該對(duì)取樣方法進(jìn)行驗(yàn)證。取樣方法一般通過(guò)回收率來(lái)確認(rèn)其有效性和重現(xiàn)性。

選擇與設(shè)備相同的板材，在數(shù)塊大小相同的區(qū)域內(nèi)，分別均勻噴灑已知濃度、不同體積的參照物質(zhì)對(duì)照液，并使其濃度范圍能涵蓋實(shí)際殘留濃度，干燥后用選定的清潔溶劑潤(rùn)濕擦拭回收活性成分[7]。一般回收率不低于50%，有的企業(yè)甚至要求不低于80%，多次取樣回收率的RSD不大于20%。檢驗(yàn)方法一般為薄層色譜法、紫外光譜法、高效液相色譜（HPLC）法。若為法定標(biāo)準(zhǔn)則不需進(jìn)行驗(yàn)證，其他方法需進(jìn)行驗(yàn)證。取樣過(guò)程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)藥簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到藥簽、樣品溶出（萃?。┻^(guò)程的全面考察。

在上例中，設(shè)定的清潔方法為：第1次采用300L的丙酮攪拌均勻30min后放料，然后第2次采用100L的丙酮。最終淋洗水取樣和擦拭取樣這2種方法我們均可以采用。

假設(shè)我們選擇擦拭取樣法，首先要考慮擦拭取樣法的代表性，要明確在反應(yīng)罐的什么位置進(jìn)行取樣、為什么要在這些位置取樣、是否綜合考慮了最難清潔的部位，將反應(yīng)罐的結(jié)構(gòu)圖畫(huà)出來(lái)，并在計(jì)劃取樣的位置做好圖示。另外，也要考慮到取樣方法的有效性，也就是要進(jìn)行取樣方法的驗(yàn)證。準(zhǔn)備一塊與待清潔設(shè)備材質(zhì)相同的25cm2（500mm×500mm）的板材，然后將已知量的C物質(zhì)溶解后噴灑在25cm2的板材表面，待晾干后用一個(gè)棉簽來(lái)回進(jìn)行擦拭（需要確定具體的擦拭路線、擦拭次數(shù)、力道大?。?。然后將這個(gè)棉簽溶解到指定體積的指定溶劑中去，分析這個(gè)溶劑中的C的濃度，計(jì)算出被擦拭出來(lái)的C的量和擦拭試驗(yàn)回收率。

在確認(rèn)擦拭方法有可以接受的回收率以后，就可以在先前選定的并經(jīng)過(guò)確認(rèn)的指定位置進(jìn)行擦拭取樣了。待反應(yīng)罐被清洗后，進(jìn)行取樣工作，選取一個(gè)面積為25cm2的區(qū)域，按照與之前取樣方法驗(yàn)證一樣的擦拭方法（擦拭路線、擦拭次數(shù)、力道大小都要一樣）進(jìn)行擦拭取樣。接著用一定體積的溶劑來(lái)溶解，進(jìn)行HPLC分析后就可得知我們選擇的具體位置的殘留量。再根據(jù)已確定的擦拭取樣回收率和殘留物限度，即可判斷該清潔方法能否將該設(shè)備有效地清潔干凈了。

3 其他需注意之處

清潔規(guī)程執(zhí)行記錄應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確地填寫(xiě)，必須保證清潔過(guò)程完全按照規(guī)程進(jìn)行。執(zhí)行清潔規(guī)程的人員應(yīng)當(dāng)是將來(lái)進(jìn)行正式操作的人員，取樣也應(yīng)由經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)并通過(guò)取樣驗(yàn)證的人員進(jìn)行。檢驗(yàn)方法應(yīng)按照預(yù)先開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證的方法進(jìn)行。所用的試劑、對(duì)照品、儀器等都應(yīng)符合預(yù)定要求。驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差均應(yīng)記錄在案，并由專(zhuān)門(mén)人員討論并判斷偏差的性質(zhì)，確定是否對(duì)驗(yàn)證結(jié)果產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響。

對(duì)已驗(yàn)證設(shè)備、清潔規(guī)程的任何變更以及諸如改變產(chǎn)品處方、增加新產(chǎn)品等可能導(dǎo)致清潔規(guī)程或設(shè)備變更的變更，應(yīng)有專(zhuān)門(mén)人員審核變更申請(qǐng)后決定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。當(dāng)以下情形發(fā)生時(shí)，應(yīng)進(jìn)行清潔規(guī)程的再驗(yàn)證：第一，清潔劑改變或清潔程序作重要修改；第二，增加生產(chǎn)相對(duì)更難清潔的產(chǎn)品；第三，設(shè)備有重大變更；第四，清潔規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于清潔驗(yàn)證的重視程度不夠，其現(xiàn)狀堪憂，某些企業(yè)甚至僅僅將驗(yàn)證工作當(dāng)作是應(yīng)付GMP檢查的臨時(shí)任務(wù)。事實(shí)上，做好清潔驗(yàn)證工作是藥品生產(chǎn)企業(yè)保證其藥品質(zhì)量的一個(gè)有效前提；同時(shí)，開(kāi)展合格的清潔驗(yàn)證工作也是企業(yè)節(jié)省能源、降低成本的有效途徑。我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該對(duì)此提高認(rèn)識(shí)，將清潔驗(yàn)證工作扎扎實(shí)實(shí)地落實(shí)到日常的藥品生產(chǎn)工作中。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：172、175、179、181.

[2] 黎 陽(yáng).淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證[J].中國(guó)藥事，2008，22（8）：654.

[3] 李 洪，尚春梅.設(shè)備清潔驗(yàn)證殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)的確定方法[J].遼寧醫(yī)藥，2002，1：18.

[4] 劉華本，陳曉平，范愿軍.制藥設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵步驟[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（5）：681.

[5] 陳雯秋.清潔驗(yàn)證中的分析方法驗(yàn)證[J].中國(guó)藥業(yè)，2005，14（4）：17.

[6] FDA.Guide To Inspections Validation Of Cleaning Processes[S].1997.

[7] 張愛(ài)琴，虞亞慶.藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔及清潔驗(yàn)證[J].常州實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，25（5）：316.

Key Points of Cleaning Validation of Drug Manufacturing Equipment

LIANG Yi，DING Yue（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To provide reference for drug manufacturers to carry out cleaning validation.METHODS：The concept and importance of cleaning validation were interpreted，and the way to carry out equipment cleaning and cleaning validation during the production process was investigated on the basis of examples.RESULTS&CONCLUSIONS：During cleaning and cleaning validation，cleaning makers，cleaning solvent，cleaning methods，residue limits and analytical methods should be selected correctly；besides，analytical methods and sampling methods should be validated.Cleaning validation is an effective way to reduce contamination and improve drug quality.Drug manufacturers should pay more attention to this job.

Drug manufacturing；Cleaning；Cleaning validation；Key point

F273；F763

C

1001-0408（2012）33-3073-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.33.01

＊副教授，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督。E-mail：ly606@sohu.com

2011-09-22

2012-02-07）