許小紅，張 林，張 巧，張 勇

（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，成都 6 1 0 0 8 3）

丙硫氧嘧啶緩釋微丸的制備及釋放度研究

許小紅＊，張 林，張 巧，張 勇

（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，成都 6 1 0 0 8 3）

目的：制備丙硫氧嘧啶緩釋微丸，并研究其體外釋放規(guī)律。方法：采用擠出滾圓法制備丙硫氧嘧啶緩釋微丸，以實(shí)際釋放速率與理想釋放速率相似因子（f2）為主要指標(biāo)，采用混料均勻設(shè)計法優(yōu)化處方?？疾燹D(zhuǎn)速（5 0、7 5、1 0 0 r·min－1）、釋放介質(zhì)（pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.0磷酸緩沖液、pH 6.8磷酸緩沖液、水）對藥物釋放的影響，并進(jìn)行釋藥模型擬合。結(jié)果：乙基纖維素、微晶纖維素及丙硫氧嘧啶的最優(yōu)配比為0.1∶0.2 5∶0.6 5，優(yōu)化處方釋放速率與理想釋放速率相似因子f2為7 1.0 4。3種轉(zhuǎn)速對藥物釋放無影響，f2均＞6 5，但5 0 r·min－1釋放速率較慢，能更好地模擬體內(nèi)環(huán)境；4種釋放介質(zhì)對藥物釋放無影響，f2均＞7 0。單指數(shù)模型及Higuchi方程擬合較好，藥物釋放以擴(kuò)散為主。結(jié)論：丙硫氧嘧啶緩釋微丸累積釋放度達(dá)到了設(shè)計要求，體外釋藥符合Fick擴(kuò)散機(jī)制。

丙硫氧嘧啶；緩釋微丸；制備；混料均勻設(shè)計；累積釋放度

丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil，PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥物，在水中極微溶解，在氫氧化鈉試液或氨試液中溶解；血中半衰期1～2 h，給藥間隔一般為6～8 h，需長期用藥[1]。制備緩釋制劑可降低給藥頻率，減少血藥濃度波動程度。微丸制劑口服后與胃腸道黏膜的接觸面積增大，可促進(jìn)藥物吸收，同時可減小或消除藥物對胃腸道的刺激性。

混料均勻設(shè)計是均勻設(shè)計方法的一種特殊形式，每個因素的貢獻(xiàn)被表示成其在處方中所占配比，所有因素總和為1，在此條件下對各因素變量進(jìn)行邊界約束，并進(jìn)行均勻設(shè)計，通過試驗(yàn)求出最優(yōu)解，從而計算出最佳混料比。與傳統(tǒng)的均勻設(shè)計相比，混料均勻設(shè)計只需給出期望的試驗(yàn)次數(shù)以及各因素的水平范圍，不必給出具體水平[2]，近年來，在制劑處方篩選中已有了較多的應(yīng)用[3～5]。微丸屬于多單元制劑系統(tǒng)，分劑量方便，因此本研究未將主藥用量作限定，一并作為變量進(jìn)行篩選。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

BZJ-3 6 0包衣造粒機(jī)（常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司）；RCZ-8 B藥物溶出儀（天津大學(xué)無線電廠）；標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩（浙江省上虞縣紗篩廠）；RCZ-5 A型智能藥物溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；UV1 1 0 2紫外檢測器（上海天美科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 試藥

PTU（原料藥，湖北民生藥業(yè)有限公司，批號：0 8 1 3 0 7，含量：9 8.8%）；乙基纖維素、微晶纖維素（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMC，K1 5 M，上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；9 5%乙醇（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，藥用級）；丙硫氧嘧啶（對照品，中國食品藥品檢定研究院，批號：1 0 0 8 0 3-2 0 1 0 0 2，含量：≥9 8.0%）；水為去離子水。

2 微丸的制備及釋放度測定方法的建立

2.1 PTU緩釋微丸的制備

取處方量PTU、微晶纖維素、乙基纖維素，分別過1 0 0目篩，混合均勻，加黏合劑（1%HPMC水溶渡）適量制備軟材，過1 8目篩擠出制得長條形濕顆粒，置造粒機(jī)鍋體內(nèi)，調(diào)整鍋體轉(zhuǎn)速為2 5 0r·min－1，鼓風(fēng)流量為1 2×2 0L·min－1，滾圓時間為5 min，5 0℃真空干燥2 h，過1 8～2 4目篩，即得。

2.2 釋放度的測定

2.2.1 檢測波長的確定。制備濃度約為5.0 μg·mL－1的PTU對照品水溶液及空白輔料水溶液，濾過后取續(xù)濾液，照分光光度法于2 0 0～4 0 0 nm波長范圍內(nèi)掃描，對照品溶液在2 7 4 nm處有最大吸收，空白輔料不干擾測定，因此確定檢測波長為2 7 4 nm。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。制備濃度分別為0.9 8、1.9 5、2.4 4、2.9 3、3.9 0、4.8 8 μg·mL－1的系列PTU對照品溶液，照分光光度法在2 7 4 nm波長處測定。結(jié)果，以吸收度（A）與濃度（c）進(jìn)行線性回歸，得線性回歸方程為：c＝0.0 9 5 A+0.0 5 3 3（r＝0.9 9 9 3，n＝6），表明PTU線性范圍為0.9 8～4.8 8 μg·mL－1。

2.2.3 回收率試驗(yàn)。分別精密稱取PTU對照品約1 0、2 0、5 0 mg，置于1 0 0 mL量瓶中，加入相當(dāng)于處方量的空白輔料，加蒸餾水適量，超聲溶解3 0 min，放至室溫后加水定容，搖勻，微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液1mL，加水稀釋至1 0 0倍，于2 7 4 nm波長處測定吸光度，計算回收率。結(jié)果，低、中、高濃度的回收率分別為9 8.1 6%、9 8.8 4%、9 9.1 0%，RSD分別為1.9 7%、1.3 2%、0.5 9%。

2.2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)。取“2.2.3”項(xiàng)下濃度約為0.2 mg·mL－1的混合溶液，置3 7℃水浴，分別于0、3、6、1 2h測定吸光度。結(jié)果，RSD＝1.7 7%，表明PTU在1 2 h內(nèi)穩(wěn)定性較好。

2.2.5 釋放度測定方法。取PTU緩釋微丸0.5 g，照釋放度第二法[6]，以去離子水9 0 0 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為5 0 r·min－1，依法操作。在不同時間點(diǎn)（0.5、1、2、4、8、1 2 h）分別取溶液5 mL，濾過，取續(xù)濾液稀釋1 0 0倍后于2 7 4 nm波長處測定吸光度；另取PTU對照品適量，依法測定，以外標(biāo)法計算不同時間點(diǎn)的累積釋放度。

3 混料均勻?qū)嶒?yàn)結(jié)果及分析

根據(jù)單因素試驗(yàn)研究結(jié)果，確定處方中乙基纖維素（X1）用量及微晶纖維素（X2）用量為主要變量，采用混料均勻設(shè)計法對處方進(jìn)行優(yōu)化。根據(jù)微丸能否成型，確定相應(yīng)約束條件為1 0%≤X1≤2 5%，2 5%≤X2≤5 0%，2 5%≤X3（PTU用量）≤7 0%，X1+X2+X3＝1 0 0%，其中 X1、X2、X3分別為乙基纖維素、微晶纖維素及PTU的處方組成百分?jǐn)?shù)，按均勻設(shè)計表U1 0（1 03）設(shè)計試驗(yàn)方案[7]，依法制備微丸并測定累積釋放度，并與設(shè)定的理想釋放曲線比較，計算釋放速率與理想釋放速率相似因子（f2）[8]。理想釋放曲線為暫擬定的所需達(dá)到的釋放曲線，不同時間點(diǎn)的累積釋放度（Q）見表1，混料均勻設(shè)計試驗(yàn)方案及f2值見表2，混料均勻試驗(yàn)釋放曲線見圖1。

表1 理想釋放曲線不同時間點(diǎn)的累積釋放度Tab 1 Accumulative release rate of ideal release profile at different time points

采用統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行二次回歸處理分析，得回歸方程為：f2＝3 6 3.9－2 4 6.4 X2－3 3 4.4 X3－8 0 3.9 X1X2－3 4 0.1 X1X3+7 7.7 X2X3，復(fù)相關(guān)系數(shù)r＝0.9 8 6 8。即乙基纖維素∶微晶纖維素∶丙硫氧嘧啶＝0.1∶0.2 5∶0.6 5（質(zhì)量比）時，f2有最大值，為7 2.0 1。

4 驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)混料均勻試驗(yàn)結(jié)果，調(diào)整乙基纖維素、微晶纖維素、PTU的質(zhì)量比為0.1∶0.2 5∶0.6 5，混合均勻，依法制備PTU緩釋微丸，并測定其累積釋放度，優(yōu)化處方釋放曲線見圖2。

圖1 混料均勻試驗(yàn)釋放曲線Fig 1 Release curve the mixing uniformity experiment

圖2 理想和優(yōu)化處方釋放曲線Fig 2 Release curves of ideal and optimized formulation

優(yōu)化處方釋放曲線與理想釋放曲線相比，f2＝7 1.0 4，與預(yù)測值接近。

5 釋放度研究

5.1 轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響

考察優(yōu)化處方制備的PTU緩釋微丸不同轉(zhuǎn)速時的釋藥行為。不同轉(zhuǎn)速條件下的釋放曲線見圖3。

圖3 不同轉(zhuǎn)速條件下釋放曲線Fig 3 Release curves of drug at different rotation rates

圖4 4種不同pH值中釋放曲線Fig 4 Release curves of drug in 4different pH mediums

依法進(jìn)行 f2因子檢驗(yàn)，5 0 r·min－1和7 5 r·min－1比較，f2＝6 8.3 3；5 0 r·min－1和1 0 0 r·min－1比較，f2＝6 8.2 7；7 5 r·min－1和1 0 0 r·min－1比較，f2＝8 5.3 7。結(jié)果表明，f2均＞6 5，轉(zhuǎn)速對藥物的釋放速率無顯著性影響；當(dāng)轉(zhuǎn)速為5 0 r·min－1時，釋放速率較慢。為了更好地模擬體內(nèi)環(huán)境，選擇轉(zhuǎn)速為5 0 r·min－1。

5.2 釋放介質(zhì)pH值對藥物釋放的影響

依法考察4種不同pH值釋放介質(zhì)（pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.0磷酸緩沖液、pH 6.8磷酸緩沖液、水）對優(yōu)化處方制備緩釋微丸釋放行為的影響。結(jié)果f2均在7 0以上，表明pH值對PTU緩釋微丸的釋藥速率無顯著性影響。4種不同pH值溶液中的釋放曲線見圖4。

5.3 釋藥模型擬合

分別采用單指數(shù)模型、Higuchi方程、Ritger-Peppas模型對優(yōu)化處方釋放曲線進(jìn)行擬合，模型擬合結(jié)果見表3。

表3 模型擬合結(jié)果（n＝6）Tab 3Results of fitting models（n＝6）

由表3可見，單指數(shù)模型及Higuchi方程擬合較好。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藥物釋放完全后，微丸骨架保留完好，藥物釋放以擴(kuò)散為主，符合不溶性骨架丸釋藥規(guī)律；Ritger-Peppas方程中指數(shù)n＝0.1 2 5 4，遠(yuǎn)＜0.4 5，也證明藥物釋放符合Fick擴(kuò)散機(jī)制。

6 討論

采用混料均勻設(shè)計優(yōu)化處方，可同時考慮輔料及主藥處方比例變化對釋放度的影響，優(yōu)化次數(shù)較少；同時，以f2作為考察指標(biāo)，采用多元回歸法處理結(jié)果，可將試驗(yàn)設(shè)計數(shù)學(xué)化，減少了優(yōu)化處方時的盲目性。但虛擬的理想釋放曲線的合理性仍需在體內(nèi)藥動學(xué)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)體內(nèi)外相關(guān)性，再行檢驗(yàn)或調(diào)整。

本試驗(yàn)制備的PTU緩釋微丸，表面光滑，圓整度較好，釋放速率達(dá)到設(shè)計要求，釋放均勻度良好。但試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，由于微丸體積較小、釋藥面積大，以致初期釋藥稍快，后期應(yīng)根據(jù)體內(nèi)藥動學(xué)特征確定是否需進(jìn)行調(diào)整處方。

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Preparation and Drug Release of Propylthiouracil Sustained-release Pellets

XU Xiao-hong，ZHANG Lin，ZHANG Qiao，ZHANG Yong
（School of Pharmacy，Chengdu Medical College，Chengdu 6 1 0 0 8 3，China）

OBJECTIVE：To prepare Propylthiouracil sustained-release pellets，and to study in vitro release regularity of it.METHODS：The extrusion-spheronization was used to prepare Propylthiouracil sustained-release pellets，and the prescription formula was optimized with mixing uniform design method with similarity factor（f2）of actual release rate and the ideal release rate as key indicator.The effects of rotation speed（5 0，7 5，1 0 0r·min－1），release medium（pH 1.0hydrochloric acid solution，pH 4.0phosphate buffer，pH 6.8phosphate buffer，distilled water）on drug release were investigated and drug delivery model was fitted.RESULTS：The optimal ratio of ethyl cellulose，microcrystalline cellulose and propylthiouracil was 0.1∶0.2 5∶0.6 5，similarity factor f2of actual release rate of optimized prescription and the ideal release rate was 7 1.0 4.3kinds of rotation speed had no effect on drug release（f2＞6 5）；at 5 0r·min－1drug released slowly，which can better simulate the in vivo environment.4kinds of release media had no effect on drug release（f2＞7 0）.Single-index model and Higuchi equation were fitted and drug released mainly by means of diffusion.CONCLUSION：In vitro release rate of Propylthiouracil sustained-release pellets meets the design requirements，and the in vitro drug release is in line with the Fick diffusion mechanism.

Propylthiouracil；Sustained-release pellets；Preparation；Mixing uniform design；Cumulate release rate

R9 4 4.9；R9 7 7.1+4

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 1 1-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.1 5

2 0 1 1-0 9-2 4

2 0 1 1-1 1-2 8）