李 冬(解放軍第474醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊 830013)

肝臟是藥物濃集、轉(zhuǎn)化和代謝的主要器官，在藥物代謝中起著重要的作用。一方面，肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在肝內(nèi)的代謝過(guò)程，從而影響療效和引起不良反應(yīng);另一方面，藥物本身或其代謝產(chǎn)物又可影響肝臟的結(jié)構(gòu)和功能，造成肝臟的損害和病變，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡［1］。藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易誤診，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注。本文對(duì)2008—2011年文獻(xiàn)報(bào)道的156例藥物性肝損害進(jìn)行回顧性分析和探討，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

利用CNKI-CHKD期刊全文庫(kù)檢索2008—2011年收載的中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，以“不良反應(yīng)”、“肝損害”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，從中篩選出在臨床上因使用藥物治療過(guò)程中發(fā)生藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致肝損害的文獻(xiàn)共46篇，患者例數(shù)為156例。

2 結(jié)果

2.1 患者性別及年齡分布

本次文獻(xiàn)檢索，藥物導(dǎo)致肝損害的患者年齡跨度比較大，年齡最小為10月的嬰兒，最大為92歲的老人。其中，男性104例，年齡10個(gè)月～92歲;女性52例，年齡1～61歲。藥物性肝損害發(fā)生率最高的是≥60歲的老人，共60例，占調(diào)查病例數(shù)的38.46%，這可能與老年人臟器功能減退、對(duì)藥物消除能力減弱、易發(fā)生藥物蓄集中毒有關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生藥物性肝損害患者的性別及年齡分布Tab1 Distribution of age and sex of patients with drug-induced hepatic injury

2.2 給藥途徑分布

發(fā)生藥物性肝損害最常見(jiàn)的給藥途徑是口服給藥，占所有途徑的58.97%，見(jiàn)表2。口服給藥的藥物需經(jīng)過(guò)肝臟代謝轉(zhuǎn)化，部分代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生損傷，而靜脈給藥、肌內(nèi)注射等途徑都可避免此過(guò)程。

表2 發(fā)生藥物性肝損害的給藥途徑分布Tab2 Distribution of route of administration in patients with drug-induced hepatic injury

2.3 引起藥物性肝損害的藥物劑量

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》(2010年版)、《新編藥物學(xué)》(第17版)和藥品使用說(shuō)明書的用量、用法要求，在156例患者中，152例患者用藥劑量在正常范圍內(nèi)，占97.44%;4例患者劑量偏大，占2.56%。

2.4 引起藥物性肝損害的藥物種類及其構(gòu)成比

在156例藥物性肝損害的報(bào)告中，共涉及13類61種藥物［2］，見(jiàn)表3。引起藥物性肝損害排序前3位的藥物分別是抗感染藥(占34.62%)、心腦血管藥物(占17.95%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥(占12.82%);其次是抗腫瘤藥與中藥(包括中成藥)，這與2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組的調(diào)研結(jié)果基本相符［3］。

表3 引起藥物性肝損害的藥物種類Tab3 Types of drugs that induced hepatic injury

2.5 藥物致肝損害的臨床表現(xiàn)及治療措施

2.5.1 發(fā)生藥物性肝損害的時(shí)間:本次調(diào)查中藥物性肝損害發(fā)生率最高的時(shí)間是用藥后10 d內(nèi)，占56.41%;部分患者在用藥后數(shù)月才發(fā)現(xiàn)異常，但此時(shí)間不能代表肝損害發(fā)生的真正時(shí)間，只能表示此時(shí)才發(fā)現(xiàn)有肝損害，究其原因可能是早期反應(yīng)較輕缺乏特異表現(xiàn)，易被忽視，見(jiàn)表4。

2.5.2 藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn):156例藥物性肝損害患者中，26例無(wú)任何臨床表現(xiàn)，占16.67%;130例臨床都表現(xiàn)為食欲不振、乏力、惡心、嘔吐，占83.33%;出現(xiàn)黃疸的有65例，占41.67%;表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛的有23例，占14.74%;出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的有18例，占11.54%，見(jiàn)表5(部分病例同時(shí)出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn))。

表4 發(fā)生藥物性肝損害的時(shí)間Tab4 Time to onset of hepatic injury

表5 藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn)Tab5 Major clinical manifestation of drug-induced hepatic injury

2.5.3 藥物性肝損害的主要檢驗(yàn)指標(biāo):藥物性肝損害的主要檢驗(yàn)指標(biāo)見(jiàn)表6(部分病例同時(shí)出現(xiàn)多項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)異常)。

表6 藥物性肝損害的主要檢驗(yàn)指標(biāo)Tab6 Test items of drug-induced hepatic injury

2.5.4 治療藥物性肝損害的藥物:本次調(diào)查的156例患者主要治療藥物見(jiàn)表7(部分病例同時(shí)使用多種保肝藥)，其中單獨(dú)用藥8例(占5.13%)，二聯(lián)用藥46例(占29.49%)，三聯(lián)用藥102例(占65.38%)，保肝藥一般治療時(shí)間為10～20 d。發(fā)生肝損害后最常用的保肝藥依次是還原型谷胱甘肽(占57.69%，參與肝細(xì)胞代謝、改善癥狀)、多烯磷脂酰膽堿(占48.72%，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞脂肪代謝、穩(wěn)定細(xì)胞膜組織功能)、水飛薊(占44.87%，保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜)、葡醛內(nèi)(占32.05%，保肝解毒)，另外還有聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、ATP等單用或與前述藥物聯(lián)用。

表7 治療藥物性肝損害的藥物Tab7 Drugs for treatment of drug-induced hepatic injury

3 討論

3.1 藥物性肝損害與患者年齡、劑量的關(guān)系

表1結(jié)果顯示，藥物性肝損害多見(jiàn)于＞60歲的患者(占38.46%)，其原因可能與該年齡段人群常罹患多種疾病、多種藥物長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用有關(guān);此外，該年齡段人群肝、腎功能減退，影響了對(duì)某些藥物的代謝能力。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，156例發(fā)生藥物性肝損害的患者中，152例(97.44%)用藥均在正常劑量范圍內(nèi)，只有4例超大劑量用藥。說(shuō)明臨床上發(fā)生的藥物性肝損害，大多為變態(tài)反應(yīng)性肝損害，它與藥物的劑量無(wú)關(guān)，主要受機(jī)體的致敏狀態(tài)、年齡、個(gè)體遺傳差異等因素影響［4］。

3.2 引起藥物性肝損害的藥物種類

本次調(diào)查結(jié)果顯示，導(dǎo)致藥物性肝損害的藥物涉及13類61種，分布較廣。以抗感染藥最多，占34.62%，其次為心腦血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥(抗癲癇、鎮(zhèn)靜等)、抗腫瘤藥及中藥。抗感染藥如抗結(jié)核藥、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、咪唑類抗真菌藥、氟喹諾酮類等均有引起肝損害的病例報(bào)道［5，6］;心腦血管藥物引起肝損害較多，原因?yàn)轭净即祟惣膊〉亩酁槔夏昊颊撸嬖陂L(zhǎng)期多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的問(wèn)題，且其代謝能力減弱而致藥物蓄積中毒。

藥物性肝損害的機(jī)制如下［6-8］:

3.2.1 肝酶CYP:肝酶CYP是肝細(xì)胞內(nèi)藥物進(jìn)行催化代謝的主要場(chǎng)所，在反應(yīng)過(guò)程中，產(chǎn)生親電子代謝產(chǎn)物自由基，如異煙肼、乙醇、酮體增多均可誘導(dǎo)羥自由基產(chǎn)生，而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。

3.2.2 影響膽紅素代謝:有機(jī)陰離子與白蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，干擾膽紅素與白蛋白的結(jié)合，如水楊酸鹽或磺胺類;干擾肝臟對(duì)膽紅素的結(jié)合，如利福平等;抑制膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，如新生霉素;影響肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶泵活性，減少肝細(xì)胞對(duì)膽鹽的攝取和排泄，減少非膽鹽依賴性膽汁流出，如氯丙嗪;影響肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝，使肝竇和毛細(xì)膽管膜脂質(zhì)流動(dòng)性減少造成淤膽，如雌激素和避孕藥。

3.2.3 活性氧的作用:藥物在線粒體內(nèi)的代謝生成活性氧中間體(reactive oxygen species，ROS)，使活性氧的代謝平衡發(fā)生紊亂，氧化作用致線粒體損害可能是發(fā)生凋亡及壞死的機(jī)制，如撲熱息痛、抗結(jié)核藥、氟烷等。

3.3 發(fā)生藥物性肝損害的時(shí)間及給藥途徑

由表4可見(jiàn)，藥物性肝損害最常發(fā)生于服藥后的1～10 d，男性多于女性。由表2可見(jiàn)，在導(dǎo)致藥物性肝損害的給藥途徑中，口服給藥占58.97%，這與藥物口服后要經(jīng)過(guò)肝臟的首關(guān)效應(yīng)有關(guān);其次是靜脈給藥，占30.77%，其機(jī)制［9］與藥物直接毒性或高敏反應(yīng)有關(guān)。

3.4 藥物性肝損害的主要檢驗(yàn)指標(biāo)

由表5、6可見(jiàn)，患者的肝功能生化指標(biāo)以ALT升高為最多見(jiàn)(148例，占 94.87%)，其次是 AST升高(101例，占64.74%)、T-BIL升高(70例，占44.87%)。其中肝細(xì)胞損傷型［10］88 例，占56.41%;膽汁瘀積型18 例，占11.54%;混合型50例，占32.05%。但經(jīng)停藥、對(duì)癥治療后有145例患者肝功能恢復(fù)正常水平，占92.93%;11例患者死亡，占7.05%。

156例患者中，有132例在出現(xiàn)不適癥狀后檢測(cè)肝功能，發(fā)現(xiàn)肝酶升高;另有26例(占16.67%)無(wú)任何自覺(jué)不適，住院常規(guī)檢查或在單位組織的常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)肝酶升高。周世明等［11］對(duì)696例藥物性肝損害患者的分析也顯示，41.2%的患者在出現(xiàn)肝功異常時(shí)無(wú)任何不適癥狀。由此可見(jiàn)，很多藥物性肝損害起病隱匿，早期無(wú)特征性臨床表現(xiàn)。

3.5 治療藥物性肝損害的藥物

保肝降酶藥聯(lián)苯雙酯治療急性肝損害有效，治療前AST和AST/ALT較低者療效較好［12］;緩解膽淤藥熊去氧膽酸可降低患者血清AST、ALT、膽紅素水平，但不能緩解疲乏癥狀［13］;保肝解毒藥還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿治療后，對(duì)乏力、肝區(qū)疼痛、腹脹、黃疸等臨床癥狀以及肝功能指標(biāo)方面的療效較好，且無(wú)明顯不良反應(yīng)［14，15］;甘草酸與水飛薊賓有較強(qiáng)的護(hù)肝和退黃作用，聯(lián)合丹參治療有明顯抗纖維化作用［16］。

3.6 藥物性肝損害的治療原則

立即停用可引起肝損害的藥物或可疑藥物;注意休息，給予高熱量飲食，維持水電解質(zhì)平衡;ALT及AST升高時(shí)可給予保肝藥;根據(jù)藥物情況選用特殊解毒藥;積極對(duì)癥處理;急性肝衰竭時(shí)，按暴發(fā)性肝炎處理［17］。

由文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見(jiàn)，藥物性肝損害的發(fā)生與患者的年齡、病理生理差異等密切相關(guān)。因此，建議在給患者用藥的過(guò)程中，應(yīng)了解患者既往用藥史、過(guò)敏史及目前用藥的品種;老年人及慢性病需長(zhǎng)期用藥者是藥物性肝損害的易感人群，要倍加注意;用藥過(guò)程中定期檢查肝功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿性肝損害，一旦發(fā)生，應(yīng)即刻采取有效的救治措施。

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