李 強(qiáng)

國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心(北京)

National Engineering Research Center For Biotechnology（Beijing）

李 強(qiáng)

開欄語(yǔ)：

“十一五”期間，中國(guó)經(jīng)濟(jì)平穩(wěn)較快發(fā)展，綜合國(guó)力顯著提高，社會(huì)事業(yè)顯著進(jìn)步，人民生活顯著改善。中國(guó)經(jīng)濟(jì)在世界經(jīng)濟(jì)格局中的地位進(jìn)一步提高，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值已躍居世界第二。中國(guó)已成為世界制造基地，成為世界重要的工業(yè)品生產(chǎn)和供應(yīng)基地。然而，中國(guó)所取得的令世界矚目的經(jīng)濟(jì)成就與低價(jià)格高素質(zhì)勞動(dòng)力的供給密不可分。缺乏核心技術(shù)致使中國(guó)的制造業(yè)一直處于全球制造業(yè)的生產(chǎn)鏈的中低端，某些產(chǎn)業(yè)92%的利潤(rùn)被跨國(guó)公司拿走。更為嚴(yán)峻的是，我國(guó)人口增速下降，人口紅利正加速衰減。自1978年計(jì)劃生育政策成為基本國(guó)策，我國(guó)人口的快速增長(zhǎng)得到了有效的控制。但是，計(jì)劃生育政策同時(shí)也改變了人口結(jié)構(gòu)，加速了我國(guó)人口老齡化。據(jù)預(yù)測(cè)，到21世紀(jì)中葉，中國(guó)將失去18%～35%的勞動(dòng)力，這就意味著中國(guó)的勞動(dòng)力不再廉價(jià)、充足。為維持經(jīng)濟(jì)的快速穩(wěn)定發(fā)展，中國(guó)迫切需要加快轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式，從人力密集型、資本密集型為主的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)到技術(shù)密集型、文化密集型為主的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)。因此，中國(guó)提出“十二五”期間的主要任務(wù)是加快轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式，基本建成國(guó)家創(chuàng)新體系，國(guó)家綜合創(chuàng)新能力世界排名由目前第21位上升至前18位，科技進(jìn)步貢獻(xiàn)率力爭(zhēng)達(dá)到55%，創(chuàng)新型國(guó)家建設(shè)取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

為實(shí)現(xiàn)建設(shè)創(chuàng)新型國(guó)家和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級(jí)的重大戰(zhàn)略，科技部和國(guó)家計(jì)劃委員會(huì)（現(xiàn)國(guó)家發(fā)改委）分別組織實(shí)施了“國(guó)家工程技術(shù)研究中心建設(shè)項(xiàng)目計(jì)劃”?？萍疾拷M織實(shí)施的國(guó)家工程中心命名為“國(guó)家工程技術(shù)研究中心”，發(fā)改委組織實(shí)施的命名為“國(guó)家工程研究中心”。以提高自主創(chuàng)新能力、增強(qiáng)產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)能力和發(fā)展后勁為目標(biāo)，組織具有較強(qiáng)研究開發(fā)和綜合實(shí)力的高校、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)等建設(shè)的研究開發(fā)實(shí)體。在“創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)化”方針指引下，探索科技與經(jīng)濟(jì)結(jié)合的新途徑，加強(qiáng)科技成果向生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化的中間環(huán)節(jié)，促進(jìn)科技產(chǎn)業(yè)化；面向企業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的需要，推動(dòng)集成、配套的工程化成果向相關(guān)行業(yè)輻射、轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散，促進(jìn)新興產(chǎn)業(yè)的崛起和傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的升級(jí)改造；促進(jìn)科技體制改革，培養(yǎng)一流的工程技術(shù)人才，建設(shè)一流的工程化實(shí)驗(yàn)條件，形成我國(guó)科研開發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化基地。至2010年，我國(guó)共建成國(guó)家工程中心268個(gè)，其中科技部組建了141個(gè)。分布于農(nóng)業(yè)、能源、制造業(yè)、信息與通信、生物技術(shù)、材料、建設(shè)與環(huán)境保護(hù)、資源開發(fā)利用、輕紡、醫(yī)藥衛(wèi)生等領(lǐng)域，遍及全國(guó)二十多個(gè)省市自治區(qū)。

本刊增設(shè)“工程中心”專欄，旨在介紹“國(guó)家工程中心”的概況以及相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的國(guó)際最新進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)，關(guān)注“工程中心”的運(yùn)行方法、先進(jìn)技術(shù)研發(fā)情況、創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展前景及重要技術(shù)成果產(chǎn)業(yè)化，展現(xiàn)國(guó)家工程中心在創(chuàng)新型國(guó)家建設(shè)和促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級(jí)過(guò)程中的重要貢獻(xiàn)。

國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心是根據(jù)國(guó)家生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化研究的需要，于1996年由中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所（原中國(guó)科學(xué)院化工冶金研究所）與南京工業(yè)大學(xué)、華東理工大學(xué)聯(lián)合申請(qǐng)成立的國(guó)家級(jí)研究中心。中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所負(fù)責(zé)國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心（北京）的建設(shè)，于2000年通過(guò)國(guó)家科技部的驗(yàn)收。

國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心（北京）（以下簡(jiǎn)稱“中心”）關(guān)注于生物和化工的交叉研究，瞄準(zhǔn)國(guó)家能源、資源、醫(yī)藥等重大需求，從實(shí)際應(yīng)用中提取生化工程應(yīng)用過(guò)程的關(guān)鍵問(wèn)題，側(cè)重于突破成果產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)瓶頸，發(fā)揮連接生物技術(shù)和生化工程基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)室和生物技術(shù)企業(yè)之間的橋梁和紐帶作用，以工業(yè)生物放大過(guò)程中存在的關(guān)鍵工程科學(xué)技術(shù)問(wèn)題為突破口，以實(shí)質(zhì)性地提高我國(guó)工業(yè)生物過(guò)程研究的創(chuàng)新能力為目標(biāo)，促進(jìn)資源、能源、生物基化學(xué)品、醫(yī)藥衛(wèi)生等領(lǐng)域的研究，同時(shí)支撐我國(guó)生物制造的發(fā)展和進(jìn)步。

中心以中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所為依托，與生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室相互協(xié)作，主要研究大規(guī)模生物反應(yīng)、生物分離純化、生物劑型工程的核心技術(shù)，在蛋白質(zhì)、多肽以及天然產(chǎn)物有效成分的分離純化等方面進(jìn)行工程設(shè)計(jì)、放大和產(chǎn)業(yè)化；自成立以來(lái)承擔(dān)了多項(xiàng)國(guó)家863計(jì)劃、國(guó)家科技攻關(guān)計(jì)劃、各企業(yè)委托項(xiàng)目及技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目，涉及生物反應(yīng)、生化分離、生化產(chǎn)品制備過(guò)程優(yōu)化、生化分離特種介質(zhì)的研制等多個(gè)方面，與相關(guān)企業(yè)合作進(jìn)行了技術(shù)的應(yīng)用推廣及新產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化；并與生物技術(shù)上游單位和部分制藥企業(yè)合作，進(jìn)行技術(shù)的放大和產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)，形成了對(duì)生物產(chǎn)品制備過(guò)程進(jìn)行理論研究及應(yīng)用開發(fā)的產(chǎn)學(xué)研基地。此外，中心還抓住世界范圍內(nèi)藥物發(fā)展的趨勢(shì)，積極開展緩釋、控釋以及長(zhǎng)效藥物的開發(fā)研究工作，并取得了一些突破性的進(jìn)展?？商峁┳灾髌放聘黝悓游鼋橘|(zhì)、緩/控釋藥物制劑、聚乙二醇（PEG）修飾劑、長(zhǎng)效藥物制劑、高穩(wěn)定性乳液生產(chǎn)設(shè)備、層析柱、層析設(shè)備和產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的技術(shù)服務(wù)平臺(tái)。

中心以重點(diǎn)推廣自主開發(fā)的品牌產(chǎn)品、工藝、設(shè)備為核心，多種盈利方式并存的發(fā)展思路，走出了一條具有中心特色的盈利模式：（1）科技和工程成果直接轉(zhuǎn)讓，近四年來(lái)中心有41項(xiàng)專利技術(shù)在企業(yè)得到實(shí)施，約占授權(quán)專利的23%；（2）“產(chǎn)學(xué)研用”聯(lián)合盈利平臺(tái)，一方面解決國(guó)家重大需求，另一方面促進(jìn)中心成果在企業(yè)中的迅速轉(zhuǎn)化；（3）企業(yè)創(chuàng)新資助，中心與國(guó)內(nèi)外百余家企業(yè)簽訂合作協(xié)議，為企業(yè)設(shè)計(jì)新流程，實(shí)施新技術(shù)，進(jìn)行傳統(tǒng)產(chǎn)品和工藝的升級(jí)改造，促進(jìn)了企業(yè)的發(fā)展并創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益；（4）參與和幫助企業(yè)孵化，中心為多家科研單位和企業(yè)提供了中試平臺(tái)以及過(guò)程放大設(shè)計(jì)，使其技術(shù)迅速孵化成產(chǎn)品，節(jié)省了時(shí)間和精力，解決了科學(xué)技術(shù)工程化的難題。中心的大型設(shè)備和核心技術(shù)面向國(guó)內(nèi)外同行，提供服務(wù)和技術(shù)咨詢及產(chǎn)業(yè)化。目前大型儀器設(shè)備已經(jīng)加入了中科院過(guò)程工程研究所的聯(lián)合分析測(cè)試中心、中科院北郊生命科學(xué)儀器區(qū)域中心以及北京市中關(guān)村開放實(shí)驗(yàn)室，可從網(wǎng)上預(yù)約使用。

中心團(tuán)隊(duì)：

中心圍繞項(xiàng)目布局，積極加強(qiáng)了高層次、復(fù)合型人才的培養(yǎng)與引進(jìn)。根據(jù)備選人的學(xué)術(shù)成就或?qū)W術(shù)水平建立了三個(gè)層次的引進(jìn)人才政策（包括院士級(jí)別、杰出人才及百人計(jì)劃）。在薄弱方向上引進(jìn)了“杰出人才”（相當(dāng)于國(guó)家千人計(jì)劃，影響力高于百人計(jì)劃），迅速帶領(lǐng)出一支隊(duì)伍；在優(yōu)勢(shì)方向上引進(jìn)了百人計(jì)劃，加入優(yōu)勢(shì)方向團(tuán)隊(duì)，形成整體優(yōu)勢(shì)；按主要研究方向組成創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，設(shè)立團(tuán)隊(duì)首席。

中心受主任和首席科學(xué)家的直接管理和指導(dǎo)，下設(shè)開發(fā)部、推廣部、評(píng)價(jià)部、銷售部、商務(wù)談判部、售后服務(wù)部等部門，各部門分工明確、協(xié)同合作，凝聚團(tuán)隊(duì)力量，開拓創(chuàng)新。目前，中心共組建了四個(gè)團(tuán)隊(duì)：生物大分子過(guò)程工程創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、生物質(zhì)工程創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、綠色分離工程與環(huán)境生物技術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、生化工程介質(zhì)與裝備創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)。上述每個(gè)團(tuán)隊(duì)由多名高級(jí)職稱人員組成，在團(tuán)隊(duì)中實(shí)現(xiàn)力量整合、學(xué)科交叉、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、幫扶新人，形成團(tuán)隊(duì)在優(yōu)勢(shì)方向上的整體競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，共同承擔(dān)國(guó)家和企業(yè)的重要項(xiàng)目。中心團(tuán)隊(duì)具有工程技術(shù)研究開發(fā)、對(duì)外開放服務(wù)的能力和水平。

部分關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品簡(jiǎn)介

1、尺寸均一的微球分離介質(zhì)及載藥微囊

生化工程介質(zhì)可用于生化反應(yīng)中的細(xì)胞微載體、酶固定化載體，生化分離中的層析介質(zhì)，生化劑型中的載藥微囊等。微球和微囊作為新型的生化功能材料，可用作生物分離介質(zhì)、酶固定化載體、蛋白質(zhì)/多肽藥物載體，在許多領(lǐng)域均有著廣泛的應(yīng)用。它們是現(xiàn)代生物技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中不可缺少的“硬件”。生化工程介質(zhì)屬于消耗材料，每年耗資巨大，發(fā)展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型生化工程介質(zhì)具有重大的意義。

隨著生化工程技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，對(duì)功能材料的要求也越來(lái)越高。針對(duì)目前生化工程介質(zhì)研制過(guò)程中難以制備尺寸均一的多孔微球介質(zhì)的關(guān)鍵問(wèn)題，中心發(fā)展了新的制備過(guò)程——新型膜乳化技術(shù)，一步合成制備出了疏水性、極性、親水性的微米級(jí)-百微米級(jí)合成高分子多孔介質(zhì)以及天然高分子多糖介質(zhì)。膜乳化法通過(guò)無(wú)機(jī)微孔膜為介質(zhì)，借助于膜分離和毛細(xì)管作用力原理，解決了傳統(tǒng)乳化方法存在的問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了微球和微囊的均一性和可控性。中心采用膜乳化技術(shù)制備了20多種不同結(jié)構(gòu)和性能的微球和微囊，形成了系統(tǒng)化的尺寸均一可控的微球和微囊制備技術(shù)，并將其用于生化分離介質(zhì)、藥物載體等多個(gè)方面。尺寸的均一性和可控性提高了天然產(chǎn)物的分離效果，可將藥物與結(jié)構(gòu)類似的雜質(zhì)完全分開，所開發(fā)的獨(dú)特的介質(zhì)成孔技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了納米-微米級(jí)的孔徑可控，可應(yīng)用于生物大分子和小分子產(chǎn)品的分離純化。運(yùn)用配基均勻連接技術(shù)和分離工藝緊密結(jié)合的策略制備出了系列多糖微球產(chǎn)品，介質(zhì)已被國(guó)內(nèi)外用戶廣泛使用，產(chǎn)品性能獲得用戶的好評(píng)。該項(xiàng)研究獲中科院百人計(jì)劃、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金“用于生物化學(xué)工程和醫(yī)學(xué)工程的新型聚合物微球”、863高技術(shù)項(xiàng)目“尺寸可控的海洋多糖微球與微囊”，中科院創(chuàng)新設(shè)備研制項(xiàng)目“高通量膜乳化器”等項(xiàng)目的支持。

層析介質(zhì)產(chǎn)品

中心已成功研制了瓊脂糖凝膠層析介質(zhì)系列產(chǎn)品，包括疏水層析介質(zhì)、離子交換介質(zhì)、親和介質(zhì)及凝膠過(guò)濾介質(zhì)等，品種齊全，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。瓊脂糖凝膠介質(zhì)的國(guó)產(chǎn)化對(duì)我國(guó)生物工程下游產(chǎn)業(yè)的發(fā)展意義重大。近年來(lái)，中心在原有3種產(chǎn)品（凝膠過(guò)濾、陰離子交換介質(zhì)、陽(yáng)離子交換介質(zhì)）實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)開發(fā)了高附加值的親和層析介質(zhì)（如金屬螯合介質(zhì)、GST親和介質(zhì)、Protein A親和介質(zhì)、肝素親和介質(zhì)、藍(lán)膠親和介質(zhì)等）、用于配基偶聯(lián)的活化介質(zhì)（環(huán)氧活化、NHS活化介質(zhì)）以及超大孔介質(zhì)等，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國(guó)際同類產(chǎn)品的最好水平，且價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯。中心以瓊脂糖微球作為基質(zhì)，以偶聯(lián)的各種特異性功能基團(tuán)作為配基，不僅可以提供親和層析介質(zhì)如瓊脂糖親和介質(zhì)（Ni）、瓊脂糖親和介質(zhì)（谷胱甘肽）、瓊脂糖親和介質(zhì)（肝素）、瓊脂糖親和介質(zhì)（藍(lán)膠）及瓊脂糖親和介質(zhì)（蛋白A）等，還可依據(jù)用戶的具體需求生產(chǎn)出具有不同配基的瓊脂糖親和介質(zhì)。中心的生物分離介質(zhì)和微囊制備技術(shù)、設(shè)備和產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外八十多家單位得到應(yīng)用。其中，瓊脂糖介質(zhì)產(chǎn)品的分離性能良好、成本低，在大規(guī)模生物分離層析工藝中得到越來(lái)越多的應(yīng)用，為企業(yè)創(chuàng)造了較大的經(jīng)濟(jì)效益；自主研制的膜乳化器在企業(yè)批量制備出了瓊脂糖介質(zhì)、合成介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了成果產(chǎn)業(yè)化；載藥微囊在GMP車間完成了批量制備，能夠滿足臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)研究。此外，中心還開發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的魔芋葡甘聚糖細(xì)胞培養(yǎng)微載體，并用于Vero細(xì)胞、CHO細(xì)胞、BHK細(xì)胞等的培養(yǎng)，這一成果將大幅降低動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)成本，提高我國(guó)生物制品企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)能力。

2、核酸和多肽藥物修飾及劑型化

PEG修飾人粒細(xì)胞集落刺激因子新藥

不同品種PEG修飾劑產(chǎn)品

中心積極開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的聚乙二醇（PEG）修飾劑和PEG修飾技術(shù)，獲得了10項(xiàng)發(fā)明專利，處于業(yè)界領(lǐng)跑者地位，有力地保護(hù)了我國(guó)PEG修飾劑的知識(shí)產(chǎn)權(quán)；同時(shí)，PEG修飾劑的制備規(guī)模已達(dá)到批次公斤級(jí)，成為我國(guó)PEG修飾原料提供者，為我國(guó)PEG修飾技術(shù)發(fā)展提供基礎(chǔ)支撐。在PEG修飾劑和修飾工藝的支撐下引領(lǐng)了我國(guó)PEG修飾蛋白質(zhì)的發(fā)展，作為牽頭單位與我國(guó)多個(gè)企業(yè)聯(lián)合承擔(dān)國(guó)家863計(jì)劃PEG修飾項(xiàng)目，在PEG修飾技術(shù)和產(chǎn)品開發(fā)方面取得了豐碩的成果，其中已有多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，使我國(guó)長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物的研制與產(chǎn)業(yè)化正在快速趕上發(fā)達(dá)國(guó)家。建立了重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）的PEG（分子量三萬(wàn)）定點(diǎn)修飾和一步法離子交換純化工藝，獲發(fā)明專利；完成了三批克級(jí)以上30k-PEG-rhG-CSF注射液的規(guī)?；苽浼芭R床前實(shí)驗(yàn)研究，與國(guó)際上現(xiàn)有的20k-PEG-rhGCSF相比半衰期明顯延長(zhǎng)，已經(jīng)通過(guò)了北京市藥品監(jiān)督管理局的現(xiàn)場(chǎng)考查和中國(guó)藥品生物制品檢定所的檢測(cè)，并于2011年獲得了臨床批件。

殼聚糖微球（SEM）

聚乳酸微球（SEM）

聚乳酸載體微球（SEM）

抗癌復(fù)乳藥物載體（光鏡）

多孔微球（SEM）

取得的一系列的成果擴(kuò)大了中心在生物制藥行業(yè)中的知名度，一些著名制藥公司和研發(fā)單位與中心合作，研究多個(gè)重組人細(xì)胞因子的修飾技術(shù)。中心采用PEG丙醛（分子量?jī)扇f(wàn)）定點(diǎn)修飾細(xì)胞因子的N末端，結(jié)合一步法離子交換工藝，完成了PEG定點(diǎn)修飾細(xì)胞因子的規(guī)模化制備、大規(guī)模分離純化與大鼠體內(nèi)的藥效動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明PEG修飾延長(zhǎng)了多個(gè)細(xì)胞因子的循環(huán)半衰期，能更好地保護(hù)藥物的生物學(xué)功能。此外，在生物藥物的微包埋研究方面，中心也與國(guó)內(nèi)外知名企業(yè)展開了“復(fù)合微球/微囊”、“硅油乳液制備”技術(shù)合作、“蛋白質(zhì)/DNA包埋合作協(xié)議”等重要技術(shù)合作項(xiàng)目。

3、藥物緩/控釋制劑

針對(duì)蛋白質(zhì)及多肽類藥物直接用藥時(shí)存在的不易吸收、半衰期短、容易被體內(nèi)酶類降解以及現(xiàn)有制備過(guò)程難以制備尺寸均一、可控的微囊等關(guān)鍵問(wèn)題，發(fā)展了新型制備過(guò)程——膜乳化技術(shù)，制備出了尺寸均一的各種微囊。同時(shí)，通過(guò)合成新的材料，開發(fā)新的固化過(guò)程，解決了蛋白質(zhì)藥物在包埋和釋藥過(guò)程中容易失活和藥物釋放速度過(guò)慢等問(wèn)題。已制備的制劑有殼聚糖微球、聚乳酸系列微囊、殼聚糖基智能型水凝膠、溫敏型白蛋白納米球和抗癌藥物栓塞劑等。聚乳酸微囊和殼聚糖微囊在疫苗制劑和口服制劑中使用正在向?qū)嶋H應(yīng)用方向發(fā)展。該項(xiàng)研究獲國(guó)家杰出青年科學(xué)基金“用于生物化學(xué)工程和醫(yī)學(xué)工程的新型聚合物微球”、863高技術(shù)項(xiàng)目“尺寸可控的海洋多糖微球與微囊”、國(guó)家重大科技專項(xiàng)-創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化“長(zhǎng)效基因工程蛋白質(zhì)和多肽制劑關(guān)鍵技術(shù)”等項(xiàng)目的支持。

4、生物大分子純化

漢遜酵母表達(dá)乙肝疫苗純化，P1為純化過(guò)程中乙肝病毒表面抗原形成的聚集體，P2為正常的乙肝病毒表面抗原組裝體。通過(guò)對(duì)溶劑環(huán)境的控制，可以抑制過(guò)程中產(chǎn)生的聚集體，提高過(guò)程的收率。

小型膜乳化器（MEM-15M）

中型膜乳化器（MEM-2L）

膜乳化技術(shù)原理圖

大型快速膜乳化器（FMEM-40L）

高通量膜乳化器（MEM-10L）

高通量膜乳化器運(yùn)行原理

蛋白質(zhì)藥物是生物制藥工業(yè)中發(fā)展最快、活力最強(qiáng)、技術(shù)含量最高的產(chǎn)品?；蚬こ桃呙缫苍诳焖俚匕l(fā)展，成為防治傳染病和重大疾病的有力武器。所有這些發(fā)展都對(duì)蛋白質(zhì)藥物制備過(guò)程的生產(chǎn)規(guī)模、效益、批量生產(chǎn)的安全性、有效性提出更高度要求。目前，中心已經(jīng)建成疫苗分離純化技術(shù)平臺(tái)、基因工程藥物分離純化技術(shù)平臺(tái)、血液制品分離純化技術(shù)平臺(tái)三大技術(shù)平臺(tái)。在國(guó)家863計(jì)劃的支持下，中心與知名制藥企業(yè)合作，針對(duì)疫苗生產(chǎn)中出現(xiàn)的純度低、活性低、回收率低的難題，通過(guò)多角度激光、場(chǎng)流分級(jí)分離等先進(jìn)的檢測(cè)與分析技術(shù)，掌握了疫苗為代表的多亞基蛋白質(zhì)的失活和穩(wěn)定規(guī)律，發(fā)展了疫苗分離純化技術(shù)和介質(zhì)。針對(duì)乙肝疫苗多聚亞基蛋白質(zhì)的特殊性，創(chuàng)新性地開發(fā)了集成化生產(chǎn)技術(shù)，包括專用介質(zhì)的研制，溶液環(huán)境的選擇，過(guò)程工藝的連接，以及自動(dòng)清潔化的生產(chǎn)。通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，將多亞基生物大分子的活性回收率較大幅度的提高，已經(jīng)獲得國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)10項(xiàng)，使我國(guó)乙肝疫苗的生產(chǎn)水平和產(chǎn)品水平達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。

5、高通量膜乳化器

2007年，中心自主開發(fā)研制了世界上第一臺(tái)電腦控制的大型膜乳化器，所有關(guān)鍵部件均由自主攻關(guān)、自行設(shè)計(jì)加工，用來(lái)制備尺寸均一可控的聚合物微球。在中國(guó)科學(xué)院重大裝備研制項(xiàng)目的支持下，中心進(jìn)一步完善設(shè)計(jì)，成功開發(fā)了用于規(guī)?；a(chǎn)高穩(wěn)定性乳液的設(shè)備——高通量膜乳化器，解決了現(xiàn)有乳化設(shè)備無(wú)法生產(chǎn)穩(wěn)定乳液的問(wèn)題。膜乳化器采用自動(dòng)加壓、自動(dòng)乳化、自動(dòng)后處理以及自動(dòng)數(shù)據(jù)采集的全過(guò)程集成，通過(guò)該膜乳化器所制備的乳液液滴的粒徑分布系數(shù)（CV值）不超過(guò)20%。設(shè)備操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)生的乳液均一穩(wěn)定（粒徑分布: 約±10%）；乳液和微球的粒徑可控（0.4～100mm以上）；制備過(guò)程平緩，能耗低，生物活性物質(zhì)不易失活，乳滴穩(wěn)定；制備過(guò)程易放大，現(xiàn)已達(dá)到了規(guī)?；a(chǎn)的處理量（20L/h～100L/h）。

高通量膜乳化器實(shí)現(xiàn)了加料、乳液制備、乳滴質(zhì)控、乳滴固化、微球后處理、數(shù)據(jù)管理一體化的全過(guò)程集成的自動(dòng)化操作，可用于微球（分離介質(zhì)）、微膠囊（藥物載體）、涂料、食品、化妝品等領(lǐng)域的微球、微膠囊制備，如聚苯乙烯多孔微球、聚甲基丙烯酸羥乙酯多孔微球、聚甲基丙烯酸縮水甘油酯多孔微球、殼聚糖微膠囊、瓊脂糖微球等多種產(chǎn)品。多孔微球產(chǎn)品已成功應(yīng)用于紫杉醇、淫羊藿甙、多肽、蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)的分離純化，并取得了優(yōu)異的分離效果。

“尺寸均一、可控的乳液、微球和微囊制備技術(shù)”獲得了2009年“國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)”，獲國(guó)家技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)15項(xiàng)。

6、蛋白質(zhì)層析系統(tǒng)和裝備

蛋白質(zhì)層析工作站是一種快速分離多肽、核酸、蛋白質(zhì)和天然產(chǎn)物等生化產(chǎn)品的全新液相層析系統(tǒng)，其配套的層析柱和方法模板可以進(jìn)行凝膠過(guò)濾、離子交換、疏水層析和親水層析，快速完成多肽、核酸、蛋白質(zhì)和天然產(chǎn)物的分離純化，包括已知和未知蛋白質(zhì)的分離，高純度生物大分子藥物的制備等，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究到整個(gè)工藝方法的快速開發(fā)及放大。

研制的蛋白質(zhì)層析工作站

多柱組合層析高通量蛋白質(zhì)分離系統(tǒng)

蛋白質(zhì)的高通量層析分離純化是蛋白質(zhì)組學(xué)研究和蛋白質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵技術(shù)之一。在中科院重大科研裝備研制項(xiàng)目“多柱組合層析高通量蛋白質(zhì)分離設(shè)備”的支持下，中心自主研發(fā)了4柱和12柱大型多柱組合層析分離純化設(shè)備，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，具有創(chuàng)新性和實(shí)用性，在蛋白質(zhì)分離設(shè)備的國(guó)產(chǎn)化方面取得了突破，實(shí)現(xiàn)了高效、高通量分離純化蛋白質(zhì)等生物大分子，計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制和高通量、高效率、多模式層析。該層析系統(tǒng)的研制成功，一方面解決了中心對(duì)各種蛋白質(zhì)藥物和天然產(chǎn)物藥物進(jìn)行分離純化的裝備所需，另一方面也可以為我國(guó)生物技術(shù)同行提供具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的蛋白質(zhì)分離純化裝備，滿足國(guó)家和中科院蛋白質(zhì)工程研究所需，提供一種高通量大規(guī)模制備蛋白質(zhì)的平臺(tái)系統(tǒng)。目前中心正在將該成果進(jìn)行推廣應(yīng)用。

技術(shù)服務(wù)

蛋白質(zhì)分析檢測(cè)服務(wù)：中心擁有多種蛋白質(zhì)純化設(shè)備和分析檢測(cè)儀器，包括行業(yè)內(nèi)普遍使用的等蛋白質(zhì)層析工作站，可根據(jù)客戶要求進(jìn)行目標(biāo)蛋白質(zhì)分離，過(guò)程放大，目標(biāo)物檢測(cè)等服務(wù)；具有完備的檢測(cè)設(shè)備如色譜、質(zhì)譜和光譜分析設(shè)備，包括HPLC-MS，MALDI-TOF MS，圓二色，F(xiàn)S熒光光譜、場(chǎng)流分級(jí)分析和多角度激光檢測(cè)等，可對(duì)分離出的目標(biāo)物進(jìn)行定性和定量的快速檢測(cè)；擁有一批具有豐富分離純化經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員，可根據(jù)客戶需求純化毫克至百克級(jí)的蛋白質(zhì)、酶、抗原、抗體等生物大分子。

層析介質(zhì)定制：中心具有多年的分離純化介質(zhì)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，成功開發(fā)了Ni、GST、肝素、蛋白A、藍(lán)膠等親和介質(zhì)，DEAE、CM、SP、Q等離子交換介質(zhì)和丁基、苯基等疏水層析介質(zhì)。現(xiàn)可為客戶提供親和層析介質(zhì)定制服務(wù)，可根據(jù)客戶需求偶聯(lián)不同的親和配基（多肽、蛋白質(zhì)、抗原、抗體等），合成大規(guī)模應(yīng)用所需的親和介質(zhì)。

小分子純化：可為廣大客戶提供小分子純化服務(wù)，目標(biāo)物可以是天然產(chǎn)物、多肽或合成小分子等；中心擁有多種分離純化設(shè)備和分析檢測(cè)儀器，如高效液相色譜安捷倫1200、島津LC-8A/LC-20A，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，蒸發(fā)光散射檢測(cè)器、熒光檢測(cè)器等。同時(shí)，中心擁有一批具有豐富分離純化經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員，可根據(jù)客戶需求純化毫克級(jí)至百克級(jí)的小分子。

多肽合成儀

多肽合成服務(wù)：采用化學(xué)合成方法制備多肽，可以對(duì)天然多肽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，從而增加多肽與受體的親和力、選擇性，增強(qiáng)對(duì)酶降解的抵抗力或改善藥代動(dòng)力學(xué)特性，甚至由受體的激動(dòng)劑變?yōu)檗卓箘?；以多肽固相合成和組合化學(xué)為基礎(chǔ)的組合肽庫(kù)合成技術(shù)，使得在短時(shí)間內(nèi)獲得大量的多肽化合物成為可能，藥物篩選的效率不斷提高，將會(huì)有越來(lái)越多的化學(xué)合成多肽類化合物成為治療用藥物。中心具有多種多肽合成設(shè)備以及合成多肽的分離純化設(shè)備，可為客戶提供多肽合成服務(wù)、多肽分離以及規(guī)?；苽涞取?/p>

掃描隧道顯微鏡

緩釋、控釋、長(zhǎng)效藥物制劑的研究開發(fā)服務(wù)：主要從事緩釋、控釋、長(zhǎng)效制劑的研究與開發(fā)，主要是微囊、微球、納米球的制備與載藥研究。為了實(shí)現(xiàn)微囊、微球、納米球的粒徑均一性和可控性，相關(guān)技術(shù)團(tuán)隊(duì)主要采用直接膜乳化和快速膜乳化技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)粒徑和粒徑均一性的控制。目前制備微球、微囊和納米球所選用的載體材料包括殼聚糖、PLA/PLGA、海藻酸鹽、白蛋白等天然或合成的可降解材料，所制備的粒子粒徑從百納米到十幾微米可控，粒徑均一性好，粒徑分布的CV值在20%以下。利用這些粒子所開展的應(yīng)用研究包括口服胰島素制劑、降糖藥物制劑、疫苗佐劑、腸靶向口服活菌制劑、靶向抗癌藥物制劑等。生物大分子界面吸附的綜合表征：具備完整的界面分析儀器，其中

包括：接觸角界面分析儀、生物大分子作用儀、石英晶體微天平、雙偏振界面分析儀、原子力顯微鏡、掃描隧道顯微鏡等，可實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)等生物大分子界面吸附行為的綜合表征?？杀碚鲾?shù)據(jù)包括：界面吸附量、界面吸附高度、界面吸附密度、界面分子形態(tài)。

液相色譜柱定制：中心可為廣大客戶提供分析、制備色譜分離所需的粒徑均一的各類填料，粒徑分布可控滿足客戶需求，并可定制不同尺寸不同分離規(guī)模的色譜柱。

此外，中心可為客戶提供膜乳化法微球制備、多種固定化載體及其固定化服務(wù)。微米級(jí)微球規(guī)模化制備，多孔微球制備，單眼微球制備，藥物包埋等。載體微球的粒徑為50納米到3毫米；可選擇載體材料包括：納米微載體、凝膠微球、多孔聚合物微球、多孔硅玻璃微球、單晶硅平板?？疾觳煌叽纭⒉煌d體和不同配基的固載量和活性回收率，優(yōu)化固定條件，考察穩(wěn)定性、重復(fù)利用性和最佳固載條件。提供系列聚乙二醇修飾劑產(chǎn)品和修飾工藝，為客戶提供化學(xué)修飾多種蛋白質(zhì)制劑的技術(shù)支持和產(chǎn)品服務(wù)。

展望

隨著人民生活水平的提高，人體健康、疾病預(yù)防受到前所未有的重視，越來(lái)越多的生物技術(shù)藥物急需產(chǎn)業(yè)化，另一方面，隨著工業(yè)生物技術(shù)迅速發(fā)展，人們對(duì)于用生物技術(shù)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)、解決石油和其它礦產(chǎn)資源的枯竭問(wèn)題、環(huán)境污染的加劇等問(wèn)題寄予希望。國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心（北京）的責(zé)任更加重大。

中心將積極推動(dòng)中心現(xiàn)有產(chǎn)品的規(guī)?；糯蠊ぷ?，充分利用現(xiàn)有中試基地進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化過(guò)程放大，并與合作單位配合進(jìn)行產(chǎn)品的評(píng)價(jià)和完善；抓好中關(guān)村開放實(shí)驗(yàn)室的工作，積極與中關(guān)村科技園區(qū)內(nèi)的企業(yè)展開合作，推進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化、市場(chǎng)化進(jìn)程。持續(xù)加強(qiáng)中心人才隊(duì)伍的梯隊(duì)建設(shè)，為青年科技人員的成長(zhǎng)提供良好的環(huán)境，發(fā)揮每一位人才的聰明才智和潛力，鍛煉其承擔(dān)科研任務(wù)、生產(chǎn)任務(wù)的能力；繼續(xù)招賢納士，建設(shè)產(chǎn)品開發(fā)和成果轉(zhuǎn)化的團(tuán)隊(duì)；加強(qiáng)與國(guó)內(nèi)外各科研機(jī)構(gòu)、院校以及企業(yè)的合作，實(shí)現(xiàn)中心的可持續(xù)發(fā)展。此外，緊密合作，精密分工，強(qiáng)化宣傳、做好推廣、管理營(yíng)銷、積極參加國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)交流會(huì)議及推廣會(huì)議，完善中心的產(chǎn)品線，加深國(guó)內(nèi)外同行對(duì)中心的技術(shù)和產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)和了解，創(chuàng)造更多的合作機(jī)會(huì)和科學(xué)發(fā)展空間。