肖蘇堯，趙力超，劉曉娟，曾 穎，莊濠宇，曹 庸

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，廣東廣州 510642)

紅色單質(zhì)硒/DOX-淀粉復(fù)合顆粒的制備及抗腫瘤協(xié)同效果分析

肖蘇堯，趙力超，劉曉娟，曾 穎，莊濠宇，曹 庸*

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，廣東廣州 510642)

合成了紅色單質(zhì)硒－多柔比星－淀粉復(fù)合納米顆粒，并作用于肝癌BEL7404細(xì)胞，采用MTT法檢測(cè)其對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制情況。將Na2SeO3還原成紅色單質(zhì)硒，然后通過(guò)疏水作用結(jié)合到裝載有多柔比星(DOX)的淀粉納米顆粒的表面，形成紅色單質(zhì)硒－多柔比星－淀粉復(fù)合顆粒(Se/DOX－StNP);采用Zeta－size粒度儀檢測(cè)其顆粒分布和表面電荷，顆粒直徑范圍為50～80nm，表面電荷為－13.9mV;透射電鏡結(jié)果顯示具有明顯核殼結(jié)構(gòu);顆粒作用于肝癌BEL7404細(xì)胞，其細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率比相當(dāng)量的紅色單質(zhì)硒和DOX－淀粉納米顆粒(DOX－StNP)的細(xì)胞抑制率總和高出15%，展現(xiàn)了紅色單質(zhì)硒促進(jìn)DOX抗腫瘤活性的協(xié)同效果。結(jié)果表明，復(fù)合制劑實(shí)現(xiàn)不同藥物的同時(shí)給藥，有較好的抗腫瘤效果，這將為抗腫瘤藥物的藥劑學(xué)研究提供新的思路。

紅色單質(zhì)硒，多柔比星，復(fù)合納米顆粒，抗腫瘤，協(xié)同效果

硒元素是人體內(nèi)不可缺少的重要物質(zhì)，具有重要的生理功能，參與體內(nèi)多種代謝活動(dòng)、抗氧化作用和抗癌作用等［1－5］。美國(guó)Clark博士［6］領(lǐng)導(dǎo)的研究小組通過(guò)長(zhǎng)期的研究結(jié)果表明，合理地補(bǔ)充硒能使癌癥發(fā)病率和死亡率顯著降低。Nuttal［7］曾提出膠體狀態(tài)紅色元素硒具有抑制腫瘤和提高免疫功能的生物學(xué)活性，高學(xué)云等［8－10］將硒化合物應(yīng)用納米技術(shù)制備得到紅色硒納米顆粒，通過(guò)灌喂荷瘤小鼠，可顯著抑制荷瘤小鼠的瘤重和瘤重/體重指標(biāo)，并可顯著提高小鼠的脾臟天然殺傷細(xì)胞活性和腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞能力。硒的抑癌作用主要是由于其抗氧化作用和提高系統(tǒng)免疫力而實(shí)現(xiàn)的，另外它還能殺傷腫瘤細(xì)胞，而且對(duì)受到損害的DNA進(jìn)行修復(fù)、影響細(xì)胞增殖周期，是一種具有防癌抗癌功能的無(wú)機(jī)元素［11－14］。但是，由于硒為無(wú)機(jī)物質(zhì)，很難以單方使用，而且在體內(nèi)的使用劑量受到限制，抑癌效果發(fā)揮不了，因此影響了在癌癥治療上的廣泛應(yīng)用。為了擴(kuò)展硒在癌癥治療中的應(yīng)用，充分發(fā)揮其抗癌功能，本文考慮將亞硒酸鹽還原為具有生物活性的紅色硒，與常用抗癌藥物多柔比星(DOX)聯(lián)合，采用納米制備手段研制出紅色單質(zhì)硒/多柔比星－淀粉復(fù)合納米顆粒，并檢驗(yàn)其對(duì)肝癌細(xì)胞的體外抑制效果，進(jìn)而探討其阻止癌細(xì)胞出現(xiàn)抗藥耐藥性的效果。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

肝癌細(xì)胞BEL7404 本實(shí)驗(yàn)室提供;鹽酸多柔比星 Doxorubicin· HCl，DOX，Sigma公司; RPMI1640完全培養(yǎng)基 北京鼎國(guó)生物公司;Na2SeO3、Vc、羅丹明 B、甲苯等試劑 均為國(guó)產(chǎn)分析純。

19HW－1恒溫磁力攪拌器 中國(guó)江蘇;高速離心機(jī) 日本，日立公司;F2500熒光分光光度計(jì) 日本，Hitachi;JSM－5600LV透射電子顯微鏡 日本JEOL公司;UV－1600型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì) 北京瑞利公司;Zeta－Sizer電位分析儀 英國(guó)Malvern公司;CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱 美國(guó)Nuaire Autoflow;酶標(biāo)儀

美國(guó)Thermo Electron。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 以淀粉為內(nèi)核的紅色單質(zhì)硒納米顆粒(Se/ StNP)的制備及清除自由基活性檢測(cè) 稱(chēng)取按照文獻(xiàn)［15］制備成的淀粉納米顆粒(StNP)300mg懸浮于雙蒸水溶液中，并依次溶入50mg Na2SeO3、100mg VC，1000r/min的速度攪拌30min，得到紅色透亮的溶液。再加入100mg的PEG4000終止反應(yīng)。18000r/min離心1h，超純水洗滌，真空冷凍干燥，得到紅色硒淀粉納米顆粒Se/StNP。

采用熒光法［16］，通過(guò)Fenton試劑和羅丹明B的體系，檢測(cè)Se/StNP的清除自由基能力。

1.2.2 以載DOX淀粉為內(nèi)核的紅色單質(zhì)硒(Se/DOX－StNP)復(fù)合納米顆粒的合成 稱(chēng)取300mg StNP溶于50m L去離子水中，在溶液中再加入一定量除去鹽酸的抗腫瘤藥物DOX，使得溶液中DOX的濃度分別為0.5、1.0、1.5、2.0mg/m L，室溫下振蕩共孵育一定時(shí)間;在反應(yīng)液中依次溶入Na2SeO3、過(guò)量VC，1000r/min攪拌30min，得到紅色透亮的溶液，再加入PEG4000中止反應(yīng)。18000r/min離心1h，超純水洗滌，真空冷凍干燥，得到紅色納米顆粒Se/DOX－StNP。

1.2.3 Se/DOX－StNP復(fù)合納米顆粒的表征及藥物釋放檢測(cè)Se/DOX－StNP的形態(tài)學(xué)表征及穩(wěn)定性檢測(cè):上述制備的納米顆粒分散懸浮于雙蒸水中，取少量滴加在透射電子顯微鏡專(zhuān)用銅片上，紅外光烘烤至完全干燥，用透射電子顯微鏡檢測(cè)顆粒的形態(tài)。再將納米顆粒分散懸浮于雙蒸水中，用Zeta－Sizer粒度分析儀進(jìn)行顆粒大小和電性檢測(cè)。

Se/DOX－StNP的 DOX含量及釋放檢測(cè):取50mg制備的Se/DOX－StNP懸浮于10m L水中，加入(－淀粉酶，37℃振蕩溫浴6h，使顆粒內(nèi)淀粉內(nèi)核完全降解，冷卻，準(zhǔn)確定容，然后用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)檢測(cè)消化液中DOX的量，檢測(cè)波長(zhǎng)為480nm，硒、淀粉和淀粉酶在該波長(zhǎng)處無(wú)吸收。以DOX的水溶液做標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。10mg Se/DOX－StNP復(fù)合物懸浮于PBS(pH7.4)中，用透析袋進(jìn)行透析，透析液為50m L的PBS(pH7.4)，于37℃下以100 r/m in的轉(zhuǎn)速振蕩，每隔一定時(shí)間取出5 m L透析液，再加入5m L PBS以維持透析液的體積。用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)檢測(cè)透析液中DOX的量，檢測(cè)波長(zhǎng)為480nm，以DOX的PBS溶液做標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。

1.2.4 Se/DOX－StNP復(fù)合顆粒作用于肝癌細(xì)胞 將Se/DOX－StNP作用于肝癌細(xì)胞，考察其細(xì)胞抑制效果，找出最佳抑制濃度。肝癌細(xì)胞BEL7404接種于96孔培養(yǎng)板中，加入RPM I1640完全培養(yǎng)液于CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。然后在培養(yǎng)板中加入實(shí)驗(yàn)藥物，實(shí)驗(yàn)組分為DOX組、Se/StNP組和Se/DOX－StNP組和空白組，每組設(shè)4個(gè)濃度梯度，每個(gè)濃度設(shè)4個(gè)平行孔，空白組加入BEL7404培養(yǎng)基10μL/孔，各組分別設(shè)空白孔調(diào)零。在培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)12h，然后加入1mg/m L MTT溶液20μL/孔繼續(xù)培養(yǎng)4h，將培養(yǎng)基倒掉，用D－h(huán)anks洗滌一次，再加入100μL DMSO，使細(xì)胞完全溶解，用酶標(biāo)儀在波長(zhǎng)為570nm處測(cè)吸光值A(chǔ)值。該實(shí)驗(yàn)重復(fù)4次。按公式計(jì)算藥物對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的影響:細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率(%)=(1－處理組A值/對(duì)照組A值)×100。

以Se/DOX－StNP的最佳抑制濃度為實(shí)驗(yàn)濃度，并以相當(dāng)量的DOX和Se/StNP為對(duì)照濃度，進(jìn)行協(xié)同效果比較，實(shí)驗(yàn)方法如上所述。

1.2.5 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，數(shù)值以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

2 結(jié)果與討論

2.1 Se/StNP顆粒清除自由基活性檢測(cè)

Se/StNP清除自由基活性結(jié)果如圖1所示，在該實(shí)驗(yàn)濃度范圍內(nèi)，Se/StNP的自由基清除率明顯高于無(wú)機(jī)硒鹽Na2SeO3，并稍高于常用抗氧化劑VC，結(jié)果顯示Se/StNP具有較強(qiáng)的抗自由基活性，這為紅色單質(zhì)硒結(jié)合到載藥顆粒上與藥物進(jìn)行聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。

圖1 紅色單質(zhì)硒/淀粉納米顆粒自由基清除活性測(cè)定Fig.1 Effect of scavenging compared between different antioxidants

2.2 Se/DOX－StNP制備條件選擇

考察了合成體系中藥物與Na2SeO3含量對(duì)顆粒載藥量和顆粒直徑的影響，結(jié)果如表1所示，DOX在溶液中的濃度對(duì)載藥量有直接的影響，濃度越大，載藥量越高，但是濃度在2mg/m L以上時(shí)，載藥量沒(méi)有大的變化，可能是因?yàn)轭w粒載藥達(dá)到飽和;Na2SeO3的量非常顯著地影響顆粒直徑，因?yàn)榱吭酱?，被還原的單質(zhì)硒越多，過(guò)多的硒附著在淀粉納米顆粒表面，自然就增加了顆粒的直徑。透射電鏡觀(guān)察顯示，硒層厚度適中時(shí)，顆?？捎^(guān)察到明顯的核殼結(jié)構(gòu)，硒層過(guò)厚，顆粒被包裹得過(guò)于嚴(yán)實(shí)，觀(guān)察不到顆粒的核殼結(jié)構(gòu)，不利于藥物的釋放。通過(guò)上述因素的討論及透射電鏡檢測(cè)效果，我們選擇了方案5作為制備顆粒的條件，即以在加有100mg淀粉納米顆粒的水溶液中，藥物濃度為2mg/m L、Na2SeO3為10mg作為顆粒的制備條件。

表1 載藥紅色單質(zhì)硒/淀粉納米顆粒制備影響因素Table 1 The factors affected on Se/DOX－StNP synthesis

2.3 Se/DOX－StNP的透射電子顯微鏡檢測(cè)和粒度分析

以透射電子顯微鏡檢測(cè)Se/DOX－StNP復(fù)合顆粒(圖2)，顆粒呈圓球形，分散性好，顆粒直徑絕大部分在50～80nm之間。Zeta－Sizer粒度分析儀檢測(cè)得到Se/DOX－StNP顆粒直徑范圍為40～100nm，平均直徑為71nm，與透射電鏡所得結(jié)果基本一致。從透射電鏡還可以看出顆粒的核殼結(jié)構(gòu):小顆?？梢悦黠@地看到內(nèi)核為白色，外周為黑色的圈;大顆粒一般顏色都較深，可能附著較厚的硒層。這初步說(shuō)明了在所選擇的反應(yīng)條件下顆粒的形成過(guò)程為:Na2SeO3被VC氧化后生成紅色單質(zhì)Se，Se再快速結(jié)合到溶液中已經(jīng)存在的DOX－StNP上，并形成規(guī)則的單層結(jié)構(gòu)。若反應(yīng)體系中形成的Se過(guò)量，或攪拌不均勻，就會(huì)在部分顆粒表面形成較厚的殼層，增加顆粒的直徑，即形成圖中直徑較大、顏色較深的顆粒。Zeta－Sizer粒度分析儀同時(shí)檢測(cè)得到Se/DOX－StNP帶負(fù)電，平均帶電荷為－13.9mV，可能的原因是表面的單質(zhì)Se帶有大量的外層電子所致。

圖2 載藥紅色單質(zhì)硒/淀粉納米顆粒的透射電鏡圖(A，×105)和顆粒直徑分布圖(B)Fig.2 TEM image cure of diameter diffribution of Se/DOX－StNP

2.4 復(fù)合顆粒載藥量及藥物釋放檢測(cè)

DOX在波長(zhǎng)480nm處有最大吸收峰，以標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)法檢測(cè)到顆粒最大裝載藥物的量為39μg/mg，明顯大于對(duì)照顆粒 DOX－StNP中裝載藥物的含量(28μg/mg)，可能的原因是單質(zhì)硒附著在載藥顆粒外表面的過(guò)程中，包裹進(jìn)了一些藥物，另外，硒殼層也保護(hù)了非特異性吸附在顆粒上的藥物不會(huì)在顆粒洗滌過(guò)程中被洗脫，從而增加了藥物的裝載量。

將載藥顆粒在PBS(pH7.4)緩沖液中透析，檢測(cè)藥物釋放，結(jié)果如圖3所示，與對(duì)照相比，Se/DOXStNP出現(xiàn)了更加明顯的藥物緩慢釋放現(xiàn)象:DOX溶液在5h左右就很快地完全釋放;DOX－StNP的藥物釋放一半所需的時(shí)間T1/2為12h，而Se/DOX－StNP的藥物半釋放時(shí)間T1/2為19h;透析48h后，DOX－StNP的藥物釋放量為77%，而Se/DOX－StNP只有63%。由此可知，硒殼層對(duì)內(nèi)核中的藥物具有一定控制釋放的作用，有利于延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。

圖3 載藥紅色單質(zhì)硒/淀粉納米顆粒藥物釋放曲線(xiàn)Fig.3 Drug release curve of Se/DOX－StNP

2.5 Se/DOX－StNP對(duì)肝癌細(xì)胞的協(xié)同作用考察

2.5.1 Se/DOX－StNP對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制 以不同濃度的Se/DOX－StNP作用于肝癌細(xì)胞，用MTT法檢測(cè)顆粒對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制效果，結(jié)果如圖4所示，當(dāng)復(fù)合顆粒濃度小于100mg/L時(shí)，細(xì)胞抑制率隨濃度增加呈線(xiàn)性增加，濃度大于100mg/L時(shí)，細(xì)胞抑制率趨于穩(wěn)定，因此我們選擇載藥顆粒在培養(yǎng)基中濃度為100mg/L進(jìn)行下一步研究。

圖4 載藥紅色單質(zhì)硒/淀粉納米顆粒對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制Fig.4 Inhibiting affect on liner cancer of Se/DOX－StNP

2.5.2 Se/DOX－StNP復(fù)合顆粒的協(xié)同效果考察MTT法檢測(cè)結(jié)果如圖5所示，單獨(dú)Se/StNP的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為15%，單獨(dú)DOX－StNP的細(xì)胞抑制率為34%，而復(fù)合顆粒Se/DOX－StNP的細(xì)胞抑制率達(dá)到64%，比前二者抑制率的總和還高出15%，由此可以初步判斷，Se/DOX－StNP中的Se與DOX之間具有一定程度的協(xié)同作用。分析出現(xiàn)協(xié)同作用原因可能有如下三點(diǎn):a.單質(zhì)硒殼層保護(hù)了顆粒裝載的抗癌藥物DOX，使之釋放的速度減緩，從而延長(zhǎng)了藥物作用細(xì)胞的時(shí)間;b.紅色單質(zhì)硒的抗自由基活性消除了細(xì)胞周?chē)难趸晕镔|(zhì)，降低了腫瘤細(xì)胞的分裂速度;c.單質(zhì)硒晶體表面的負(fù)電荷加強(qiáng)了細(xì)胞膜的電負(fù)性，進(jìn)一步改善了細(xì)胞膜的通透性，從而使藥物更容易進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部，加強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞的抑制作用。

圖5 載藥紅色單質(zhì)硒/淀粉納米顆粒的癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果比較Fig.5 Scavenging effect comparing between anti－drugs

3 結(jié)論

將高價(jià)硒通過(guò)氧化還原反應(yīng)得到具有抗氧化活性的紅色單質(zhì)硒，并使之結(jié)合到裝載有抗腫瘤藥物DOX的淀粉納米顆粒表面，首次成功制備了具有明顯核殼結(jié)構(gòu)的紅色單質(zhì)硒－淀粉復(fù)合納米藥物載體。該復(fù)合載藥顆粒作用于肝癌細(xì)胞，肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用明顯增強(qiáng)，紅色單質(zhì)硒與抗腫瘤藥物之間出現(xiàn)了明顯的協(xié)同效果。分析其原因，一方面是硒殼層增強(qiáng)了載藥顆粒的穩(wěn)定性，減緩了藥物的釋放，延長(zhǎng)了藥物與細(xì)胞的作用時(shí)間，另一方面可能為紅色單質(zhì)硒的抗氧化作用和表面的大量游離電子改善了肝癌細(xì)胞膜的通透性［9－11］，使更多的載藥顆粒進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部，增加了細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，從而增強(qiáng)了藥物的療效。利用淀粉納米顆粒作為載體，將對(duì)腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制完全不同的抗腫瘤藥物結(jié)合到同一個(gè)藥物載體上，實(shí)現(xiàn)不同藥物的同時(shí)給藥，并獲得了抗腫瘤藥物之間的協(xié)同效果。這將為抗腫瘤藥物的藥劑學(xué)研究提供新的思路。但是Se與DOX之間以多大的比例結(jié)合才能達(dá)到最好的協(xié)同效果，以及將復(fù)合顆粒作用于活體腫瘤能否起到同樣的效果，這些工作還有待于我們更進(jìn)一步研究探討。

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Synthesis and synergetic anti－tumor effect of Se/DOX－StNP

XIAO Su－yao，ZHAO Li－chao，LIU Xiao－juan，ZENG Ying，ZHUANG Hao－yu，CAO Yong*
(College of Food Science，South China Agricultural University，Guangzhou 510642，China)

Drug－loaded Se－StNP w ith size of 50～80nm was ob tained by covertion of red element Se on the surface of DOX－loaded StNP，which had obvious shell－core structure，and the surface charge was－13.9m V.Drug－loaded Se－StNPs were incubated w ith liver cancer BEL7404 cell，and MTT assay was used to detec t the cell g row thinhibition ratio.The result showed that the grow th－inhibition ratio of Drug－loaded Se－StNPs was higher by 15% than the summ ation of g row th－inhibition ratios of element Se and DOX－StNP.This ind icated that the synergetic anti－tumor effectwas achieved by using DOX－loaded Se－StNPs.The possib le reasons for the synergetic anti－tumor effec t of com p lex nanopartic les were the follows:the first was that the speed of d rug－release was slowed down because of the p rotec tion of shell－core struc ture.The second was that elem ent Se elim inated the oxidated m aterial around cells，and inhibited the speed of tumor cell d ivision.In add ition the permeability of cellmemb rane was im p roved and was availab le for d rug’s transporting into cell.The final reason was that the negative element Se increased the electronegation of cellmembrane and the permeability of cellmemb rane was thus imp roved further.

red elem ent selenium;doxorubicin;com p lex nanopartic les;tum or inhibition;cooperating effec t

TS201.2

A

1002－0306(2012)12－0114－04

2012－02－09 *通訊聯(lián)系人

肖蘇堯(1974－)，女，博士，講師，研究方向:納米功能材料和天然活性物質(zhì)。

國(guó)家自然科學(xué)基金(31100433);“林業(yè)重大公益性行業(yè)科研專(zhuān)項(xiàng)”(201104003－03)。