北京市藥品監(jiān)督管理局密云分局（101500）裴杰 焦彥超 王欣

2011年1月1日施行的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》共有十七處涉及“確認(rèn)”內(nèi)容。本文著重闡述了醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程確認(rèn)的方式及監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)。

1 確認(rèn)的定義

確認(rèn)（validation）：通過(guò)提供客觀證據(jù)對(duì)特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認(rèn)定[1]。（注解：Validation—不同的標(biāo)準(zhǔn)，同一英文單詞可能有不同的譯文；有學(xué)者譯作“驗(yàn)證”，在GB/T 19000-2008《質(zhì)量管理體系 基礎(chǔ)和術(shù)語(yǔ)》3.8.5中譯作“確認(rèn)”。本文遵循《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的定義，使其更加符合該詞的英文本意，譯作“確認(rèn)”。）

2 確認(rèn)分類(lèi)

按照產(chǎn)品加工和工藝的要求以及設(shè)備的變更，工藝修訂等均需通過(guò)確認(rèn)的特點(diǎn)，可以把確認(rèn)分成四種類(lèi)型：前確認(rèn)（prospective validation）、同步確認(rèn)(concurrent validation)、回顧性確認(rèn)(retrospective validation）、再確認(rèn)(revalidation)。

2.1 前確認(rèn) 系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的確認(rèn)方案進(jìn)行的試驗(yàn)。

前確認(rèn)是正式投放前的質(zhì)量活動(dòng)，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的確認(rèn)。前確認(rèn)的成功是實(shí)現(xiàn)新產(chǎn)品、新工藝從設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)向?qū)嶋H生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的必要條件，其步驟如左圖所示。

前確認(rèn)舉例及監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)：

以無(wú)菌加工過(guò)程為例，在以往檢查的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)某企業(yè)建立了純化水系統(tǒng)，但卻將50多米的輸水管埋入地下，致使間歇停產(chǎn)時(shí)無(wú)法將管路中的積水排空，導(dǎo)致滋生細(xì)菌、無(wú)法清洗、難以檢查維修。該企業(yè)在施工時(shí)忽視了前確認(rèn)，沒(méi)有進(jìn)行嚴(yán)格試驗(yàn)和對(duì)真實(shí)的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行模擬，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)工程和設(shè)計(jì)中的失誤，沒(méi)能及時(shí)采取糾正措施，導(dǎo)致后期的工程返工，最終蒙受了很大的經(jīng)濟(jì)和信譽(yù)損失。

國(guó)內(nèi)部分生產(chǎn)機(jī)電類(lèi)醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)，由于市場(chǎng)價(jià)格的變化往往較為頻繁地更換電氣元件（指的是不同廠家的同種規(guī)格的元件），忽視前確認(rèn)，往往蘊(yùn)含潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 同步確認(rèn) 生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的確認(rèn)，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動(dòng)。采用這種確認(rèn)方式的先決條件是：①有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝的監(jiān)控比較充分；②有經(jīng)過(guò)確認(rèn)的過(guò)程方法，靈敏度及選擇性比較好；③對(duì)所確認(rèn)的設(shè)備、產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握。

同步確認(rèn)舉例和監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)：

例如生產(chǎn)體外診斷試劑和可吸收縫合線對(duì)空氣有干燥要求的潔凈間，其空調(diào)系統(tǒng)所能調(diào)節(jié)的濕度受外界大環(huán)境的影響，因此，確認(rèn)空調(diào)凈化系統(tǒng)是否符合極端天氣（有時(shí)降雨持續(xù)數(shù)天或數(shù)周）的設(shè)定要求，需要雨季的考驗(yàn)，但是這種驗(yàn)證的條件是很難遇到的，采用同步確認(rèn)的方法更為實(shí)際。（《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無(wú)菌醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》第1003條（植入標(biāo)準(zhǔn)為1003條）規(guī)定：如果輸出不能被驗(yàn)證，企業(yè)是否對(duì)環(huán)境控制系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)，是否進(jìn)行定期檢查以驗(yàn)證該環(huán)境系統(tǒng)正確的運(yùn)行。）

在監(jiān)管的過(guò)程中，企業(yè)往往忽視的3個(gè)前提條件而對(duì)某些過(guò)程采用同步確認(rèn)，如環(huán)氧乙烷滅菌的碼放方式和碼放數(shù)量，企業(yè)有時(shí)根據(jù)產(chǎn)量多少進(jìn)行改變，采取同步確認(rèn)，這種方式存在很大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)按照前確認(rèn)的方法嚴(yán)格執(zhí)行。

在這種情況下，實(shí)際模式為滿足監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，可以同時(shí)得到：①合格的產(chǎn)品；②確認(rèn)的結(jié)果即“特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足”的證據(jù)。但這種方式可能帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量上的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格限定采用。

2.3 回顧性確認(rèn) 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的、旨在證實(shí)正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的確認(rèn)。

當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí)，從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因此，其可靠性更好?；仡櫺源_認(rèn)應(yīng)具備必要的條件是：①有至少充足的數(shù)據(jù)量作為樣本，生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的；②檢驗(yàn)結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；③記錄中有明確的工藝條件（如輸液器拉管工藝，如果沒(méi)有設(shè)定的溫度和注塑時(shí)間的記錄，那么相應(yīng)批的檢驗(yàn)結(jié)果就不能用于統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果也不能用作回顧性確認(rèn)）；④工藝量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。

回顧性確認(rèn)舉例及監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)：

在實(shí)際監(jiān)管過(guò)程中，企業(yè)往往發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，某些過(guò)程需要通過(guò)回顧性確認(rèn)加以認(rèn)定。例如，企業(yè)通常在設(shè)備運(yùn)行前進(jìn)行了前確認(rèn)，規(guī)定了一些設(shè)備耗材的更新周期，但是在實(shí)際運(yùn)行中發(fā)現(xiàn)，某些周期參數(shù)可以更加優(yōu)化，企業(yè)常常問(wèn)道，究竟多長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)當(dāng)更換空調(diào)的高效過(guò)濾器，多長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)當(dāng)清洗初效過(guò)濾器，在滿足要求的前提下最大的節(jié)約成本，其實(shí)這個(gè)問(wèn)題根據(jù)不同空調(diào)廠家濾材的不同，企業(yè)空調(diào)使用頻次不同，當(dāng)?shù)乜諝赓|(zhì)量環(huán)境的不同而不同，通過(guò)長(zhǎng)期的運(yùn)行，進(jìn)行圖表分析，回顧性確認(rèn)往往可以解決這個(gè)問(wèn)題；還有，某些產(chǎn)品的滅菌參數(shù)選擇（例如環(huán)氧乙烷滅菌的時(shí)間和加藥量等參數(shù)）和產(chǎn)品的初始污染菌有很大關(guān)系，系統(tǒng)的回顧及趨勢(shì)分析常?？梢越沂竟に囘\(yùn)行的某些預(yù)想不到的“最差條件”，甚至可能導(dǎo)致“再確認(rèn)”的制定或者實(shí)施。

2.4 再確認(rèn) 指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種原材料經(jīng)過(guò)確認(rèn)并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，或?yàn)榉蓮?qiáng)制性（如標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定周期確認(rèn)，質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定產(chǎn)品、設(shè)備，包括軟件，工藝參數(shù)發(fā)生改變而進(jìn)行確認(rèn)）；或?yàn)橹荚谧C實(shí)已確認(rèn)狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移而進(jìn)行確認(rèn)。再確認(rèn)分為以下三種類(lèi)型：

2.4.1 強(qiáng)制性再確認(rèn) 一些列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)工作，標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的型式和周期檢驗(yàn)。

2.4.2 改變性再確認(rèn) 在醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中，由于各種原因，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料以及管理、操作規(guī)程做某種變更，有些情況下，這種變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成重要影響，所以需要進(jìn)行確認(rèn)，稱為改變性再確認(rèn)。例如：醫(yī)用高分子材料制品理療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變，注塑、擠塑工藝參數(shù)或工藝路線的變更，系統(tǒng)內(nèi)重要設(shè)備的改變，組成的修改或批量的改變，日常檢測(cè)表明存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的變遷跡象等。企業(yè)應(yīng)根據(jù)運(yùn)行和變更情況以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小確定再確認(rèn)對(duì)象，并對(duì)原來(lái)的確認(rèn)方案進(jìn)行回顧和修訂，以確定再確認(rèn)的范圍、項(xiàng)目及合格標(biāo)準(zhǔn)等。

2.4.3 定期再確認(rèn) 有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全起著決定性作用，如一次性使用無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中的滅菌過(guò)程、監(jiān)視和測(cè)量的計(jì)算機(jī)軟件、空氣凈化系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)等，即使這類(lèi)設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更，也應(yīng)定期防止漂移而進(jìn)行再確認(rèn)。

再確認(rèn)監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)：①部分項(xiàng)目未進(jìn)行再確認(rèn)，對(duì)于強(qiáng)制性再確認(rèn)項(xiàng)目，企業(yè)一般都能認(rèn)真對(duì)待，能及時(shí)完成，但對(duì)于改變性和定期再確認(rèn)項(xiàng)目，一些企業(yè)便有所疏忽或者根本沒(méi)有進(jìn)行再確認(rèn)。如企業(yè)未在制度中進(jìn)行規(guī)定，或是即便規(guī)定了也未能執(zhí)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的“在產(chǎn)品、滅菌器、工藝參數(shù)等發(fā)生變化時(shí)是否對(duì)滅菌過(guò)程進(jìn)行再確認(rèn)”，部分企業(yè)在產(chǎn)品種類(lèi)、規(guī)格增加或變動(dòng)時(shí)，不同產(chǎn)品混裝滅菌時(shí)未進(jìn)行再確認(rèn)。②部分企業(yè)對(duì)再確認(rèn)的意義沒(méi)有真正理解，只是在原確認(rèn)方案上加一個(gè)“再”字便成了再確認(rèn)方案，部分項(xiàng)目不符合實(shí)際，確認(rèn)方案也缺乏可操作性，成了刻舟求劍。③內(nèi)容不完善，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無(wú)菌醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》第5402條（植入標(biāo)準(zhǔn)為6302條）規(guī)定“過(guò)程的確認(rèn)是否至少包括：評(píng)價(jià)計(jì)劃的制定、評(píng)價(jià)的實(shí)施、評(píng)價(jià)的記錄和評(píng)價(jià)的結(jié)論（或報(bào)告）”主要問(wèn)題是確認(rèn)過(guò)程中的部分?jǐn)?shù)據(jù)和分析內(nèi)容歸檔不完整，確認(rèn)文件中評(píng)價(jià)不準(zhǔn)確、無(wú)建議等。④應(yīng)付性再確認(rèn)現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，現(xiàn)場(chǎng)檢查也發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)對(duì)再確認(rèn)存在敷衍了事或弄虛作假的行為，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無(wú)菌醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》在檢查項(xiàng)目中有3條關(guān)于再確認(rèn)方面的條款，分別為5502、5601、6306（植入標(biāo)準(zhǔn)為6401、6802、7806）。這些都表明，企業(yè)再確認(rèn)的范圍、項(xiàng)目、方法、合格標(biāo)準(zhǔn)、再確認(rèn)數(shù)據(jù)、記錄、數(shù)據(jù)分析、措施等有待進(jìn)一步完善。

3 存在問(wèn)題的解決方法

3.1 確認(rèn)與再確認(rèn)是質(zhì)量管理規(guī)范檢查內(nèi)容，部分條款涉及重點(diǎn)檢查項(xiàng)目（*項(xiàng)），確認(rèn)與再確認(rèn)文件則是企業(yè)有效實(shí)施規(guī)范要求的重要證據(jù)，工作的好壞直接反映該企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理是否規(guī)范。因此，企業(yè)必須結(jié)合實(shí)際認(rèn)定確認(rèn)、再確認(rèn)項(xiàng)目、制定方案。

3.2 認(rèn)真開(kāi)展調(diào)查工作，這是開(kāi)展好確認(rèn)與再確認(rèn)工作的必要條件。企業(yè)應(yīng)高度重視再確認(rèn)工作，成立再確認(rèn)機(jī)構(gòu)和各項(xiàng)目確認(rèn)小組，制定再確認(rèn)計(jì)劃。在此基礎(chǔ)上，企業(yè)要按照相關(guān)要求做好調(diào)查，根據(jù)實(shí)際情況認(rèn)真編制再確認(rèn)方案，合理確定再確認(rèn)項(xiàng)目，并根據(jù)再確認(rèn)項(xiàng)目的不同選擇不同的再確認(rèn)方法。

3.3 做好確認(rèn)與再確認(rèn)數(shù)據(jù)分析、評(píng)估和總結(jié)工作。參與者要根據(jù)再確認(rèn)方案的要求。嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展工作，如實(shí)記錄數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的原始性、真實(shí)性、可靠性。組織者應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)確認(rèn)與再確認(rèn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理分析、評(píng)估，對(duì)偏差及時(shí)糾正，對(duì)主要遺留問(wèn)題及后果進(jìn)行評(píng)估，并提出建設(shè)性意見(jiàn)和建議，最后做出確認(rèn)與再確認(rèn)結(jié)論，寫(xiě)出總結(jié)報(bào)告。