北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（100053）屈浩鵬 俞堅靜 張鳳梅 張娟 李衛(wèi)華 張如坤 宋然然

北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心（100191）江濱 楊松

（接7月上）

（二）我國藥品GMP檢查規(guī)定的回顧

在上一部分中，我們對中國GMP實施的整體情況進行了回顧，在這一部分中，我們重點對GMP檢查相關問題進行分析?，F(xiàn)有的藥品GMP相關規(guī)定中，與藥品GMP檢查相關的內容主要包括四個部分：《藥品生產質量管理規(guī)范》原則、《藥品生產質量管理規(guī)范認證管理辦法》的規(guī)定、藥品GMP認證檢查評定標準中所規(guī)定的檢查項目、GMP相關指南。下面分別就這四個部分的發(fā)展情況進行介紹。

1 《藥品生產質量管理規(guī)范》的發(fā)展

藥品GMP檢查認證的實質是為了保障藥品生產企業(yè)能夠達到藥品生產質量管理規(guī)范的要求，所以藥品生產管理質量規(guī)范中所包含的原則和條目是對認證檢查的最為權威的指導，其他的程序規(guī)定、認證指南均是以此為基礎形成的。我國的GMP從1982年開始到2010年，總共經(jīng)歷了6個版本（參見圖2）。在各個版本的《藥品生產質量管理規(guī)范》中，盡管對于藥品質量管理的理念存在著差異，所設定的標準也不同，但都對其中各個項目需要達到的要求設定了目標。以2010版GMP為例，在結構上，2010年版的GMP共有14章313條，包括總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發(fā)運與召回、自檢、附則。在這些章節(jié)中，有原則性的要求，也有具體的細節(jié)條目。這些原則和條目是GMP檢查過程中的權威指導。

2 《藥品生產質量管理規(guī)范認證管理辦法》的規(guī)定的發(fā)展

從1996年中國藥品認證委員會發(fā)布的《藥品GMP認證檢查程序》到2011年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的最新版《藥品生產質量管理規(guī)范認證管理辦法》，我國共發(fā)布五版認證管理辦法（參見圖3）。這些認證管理辦法對GMP現(xiàn)場檢查做出了規(guī)定，以指導GMP檢查員開展現(xiàn)場檢查。以2011版的認證管理辦法為例，在辦法中設有現(xiàn)場檢查一節(jié)，其主要內容包括方案制定和檢查的時限、檢查人員的構成、檢查過程的流程和協(xié)調、檢查記錄的要求、檢查結果的匯總和缺陷風險的評定以及其他一些流程上的建議。但是整體而言，認證管理辦法更多強調的是開展檢查流程、人員回避等方面的要求，并未涉及到詳細的檢查過程。

3 藥品GMP認證檢查評定標準的發(fā)展

從1996年1月中國藥品認證委員會發(fā)布的《藥品GMP認證檢查項目》到2007年10月24日出臺的《藥品GMP認證檢查評定標準》，GMP檢查項目總共出臺3次標準（見附表1）。在這四份文件中，針對各自版本的《藥品生產質量管理規(guī)范》的理念和內容要求，制定了相應的檢查項目。從整體發(fā)展趨勢來看，檢查項目的總數(shù)、關鍵項目的數(shù)量均逐年增加，對于評定標準也更加嚴格。如在1999年的評定標準中規(guī)定，如果認證檢查發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷少于3條，可以限期整改后通過認證，但2007年出臺的新標準則規(guī)定，如有嚴重缺陷將不予通過認證。同時，為有效制止藥品生產企業(yè)在GMP認證中存在的弄虛作假行為，2007年出臺的新標準規(guī)定：在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)隱瞞有關情況或提供虛假材料的，按嚴重缺陷處理，檢查組應調查取證，詳細記錄。

4 GMP相關指南的歷史與現(xiàn)狀

前面三個部分的內容都從各自不同的角度對藥品GMP檢查做出了規(guī)定，但是共同的缺陷是不夠具體、操作性上存在著不足。GMP指南則是全方位、立體化地將藥品GMP檢查進行細化、標準化，從而保障藥品GMP檢查有效完成。我國藥品GMP指南（參見圖4），最早開始于1985年中國醫(yī)藥工業(yè)公司編寫的《藥品生產管理規(guī)范實施指南》（1985年版）。1990年，衛(wèi)生部曾經(jīng)組織起草過《GMP實施細則》，但后期被合并到《藥品生產質量管理規(guī)范》中。2003年隨著GMP認證工作的進一步推進，為了保證藥品GMP認證工作的公正、公開、公平，規(guī)范和指導實施GMP認證工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司和國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心組織編寫了《藥品GMP檢查指南》。2011年，針對新出版的《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心會同北京大學藥物信息與工程研究中心組織編寫了《藥品GMP指南》，但這份指南偏重于指導企業(yè)如何實施GMP，具有行業(yè)業(yè)務指導的色彩，而不是從檢查認證的角度指導GMP檢查員的檢查認證工作。

圖2 我國藥品GMP版本變化

圖3 藥品GMP認證管理辦法變化[6][7][8][9]

圖4 GMP指南的變化歷程

圖4所列舉的各類GMP指南，從發(fā)布主體看，2001年之前主要是行業(yè)編寫、發(fā)布指南。但2003年后主要由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證中心牽頭編寫，即指南的發(fā)布主體變成了監(jiān)管部門。需要注意的是，盡管發(fā)布的主體變成了監(jiān)管部門，但是指南的主要內容或者說框架體系還是從企業(yè)的角度出發(fā)的，并且這些指南都不屬于正式的規(guī)范性文件，只具有參考的作用。以2011年發(fā)布的《藥品GMP指南》為例，其總共包括《質量管理體系》、《質量控制實驗室和物料系統(tǒng)》、《廠房、設施、設備》、《口服固體制劑》、《無菌藥品》、《原料藥》六個分冊，內容的構造主要還是從方便企業(yè)實施GMP的角度編寫的。

所以目前的情況是，我國尚未發(fā)布官方性的、針對GMP檢查員的檢查指南，只有針對企業(yè)實施GMP制度的實施指南。

二、我國藥品GMP指南的問題

（一）檢查指南的未施行動態(tài)管理

1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立之后，我國一直缺乏系統(tǒng)的藥品GMP檢查指南，直到2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司和國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心組織編寫了《藥品GMP檢查指南》。到2007年，國家食品藥品監(jiān)督管理局又出臺了新的認證檢查評定標準，但指南的修訂并沒有及時跟上，出現(xiàn)嚴重滯后性。2011年，2010版GMP發(fā)布，針對新版GMP，認證檢查標準發(fā)生很大變化，迫切需要一份GMP認證檢查指南的用以指導和規(guī)范GMP檢查員的檢查工作。但目前為止，尚未有與新版GMP相配套的檢查指南出臺?？梢哉J為，我國藥品GMP檢查指南缺乏時效性。