文◎劉曉霞

雌激素是女性一生都離不開(kāi)的物質(zhì)，持續(xù)性的低濃度對(duì)性征發(fā)育和機(jī)體各個(gè)組織器官的生理功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是必需的。而生育期高水平、周期性變化及和垂體促性腺激素的正負(fù)反饋形成的排卵和規(guī)律月經(jīng)周期賦予女性生育能力。什么是雌激素？女性身體內(nèi)有幾種雌激素？它們有什么不同？本文將就此問(wèn)題進(jìn)行深入探究。

雌激素的定義

雌激素主要來(lái)源于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞。在卵泡發(fā)育過(guò)程中，先經(jīng)LH刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細(xì)胞在FSH刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇（E2），即“雙細(xì)胞雙促性素作用模式”。卵巢分泌的雌激素是雌二醇，它是一種非常奇特的物質(zhì)，生物活性極強(qiáng)，治療劑量極小(10-810-10mol/L顯生理作用)；不宜口服（口服后在肝臟迅速代謝失活）；作用時(shí)間短（17β-OH氧化代謝）；脂溶性小分子物質(zhì)，是細(xì)胞內(nèi)受體，自由穿過(guò)細(xì)胞膜，非常容易經(jīng)過(guò)皮膚吸收。雌酮又是什么？雌酮是一種低活性的雌激素，其活性只有雌二醇的10%。雌酮在生育期主要是雌二醇的代謝產(chǎn)物，身體內(nèi)的雌二醇80%代謝為雌酮，其中65%結(jié)合硫酸成為水溶性的硫酸雌酮而從腎臟排泄，不在身體內(nèi)發(fā)揮雌激素的作用。

怎樣提高血中雌二醇的水平呢？不管是何種雌二醇，口服后，經(jīng)胃腸道破壞和肝臟首過(guò)效應(yīng)，都大大增加體內(nèi)雌酮的含量。女性生育期雌二醇與雌酮的比例為2:1，絕經(jīng)后其比例變?yōu)?:2，而口服雌二醇（不管是微粉化還是戊酸雌二醇）后，變成1:5，雌酮被國(guó)際上權(quán)威專(zhuān)家稱為“雌毒”、“壞雌激素”，認(rèn)為人體過(guò)多的雌酮是造成激素補(bǔ)充療法中諸多副作用的最重要的原因之一。多年來(lái)致力于婦科領(lǐng)域研究的Diane F·Merritt博士，發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮肌瘤、乳房腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者的切除物進(jìn)行分析，都發(fā)現(xiàn)激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體，刺激腺體、血液、骨骼、器官，導(dǎo)致細(xì)胞增生、腫大甚至產(chǎn)生細(xì)胞變異、癌變，這是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)女性身體傷害最大的沉積毒素，被命名為“雌毒”。她說(shuō)：雌毒是女人特有的毒素。女性的近百種常見(jiàn)病癥都與雌毒堆積有關(guān)。例如：色素沉著有黑、黃色斑塊；月經(jīng)不規(guī)律，經(jīng)血量大、顏色暗紅黏稠、腥臭并伴黑色血塊；白帶清稀、味異、免疫力低；經(jīng)前乳房脹痛，小腹墜脹，腰酸，經(jīng)期腹痛，手腳冰涼、乏力、失眠、煩躁、關(guān)節(jié)不適、骨質(zhì)疏松、性冷淡等。

后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)像雌二醇這樣的脂溶性小分子物質(zhì)，很容易經(jīng)皮吸收，經(jīng)皮雌激素涂抹后，儲(chǔ)存于皮膚角質(zhì)層內(nèi)，緩慢滲入表皮及真皮層，進(jìn)入血管系統(tǒng)，不會(huì)引起藥物濃度頻繁的變化；經(jīng)皮雌激素可避免胃腸道胃酸和微生物的破壞，提高藥物輸送的效率；不需經(jīng)過(guò)肝臟，從而避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，雌二醇可直接起作用；經(jīng)皮給藥可減輕肝臟負(fù)擔(dān)，而且對(duì)血凝與脂代謝無(wú)不良影響，高效而安全，經(jīng)皮補(bǔ)充人體自身的雌二醇是激素補(bǔ)充治療的發(fā)展趨勢(shì)。

對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、脂蛋白、血糖和胰島素等代謝方面不僅無(wú)不良影響，且具有益影響，可用于高血壓、糖尿病患者；基礎(chǔ)研究證實(shí)雌二醇具有抗氧化、抗炎（降低CRP）、抗血栓和抗癌的作用。經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇沒(méi)有口服雌激素的副作用，提高患者的依從性。

經(jīng)皮雌激素在激素補(bǔ)充治療中日益受到重視，在歐美激素補(bǔ)充療法中已有超過(guò)70%的女性選擇經(jīng)皮給藥途徑的雌激素，為激素補(bǔ)充治療最有前景的新途徑。但經(jīng)皮雌二醇在輔助生殖領(lǐng)域的使用討論較少，筆者認(rèn)為也大有可為，在此拋磚引玉，進(jìn)行初步探討。

經(jīng)皮雌二醇在促排卵中的作用

不孕不育癥是臨床上常見(jiàn)病癥之一，其發(fā)病率約占生育年齡婦女的8%～17%，近年呈上升趨勢(shì)。一組報(bào)告在女性不孕的病因中，排卵功能障礙占35.11%（僅次于占43.62%的輸卵管因素）。排卵障礙原因多由于下丘腦—垂體—卵巢軸中功能有關(guān)的內(nèi)分泌正常調(diào)節(jié)失去平衡，在某個(gè)環(huán)節(jié)造成不協(xié)調(diào)而導(dǎo)致卵泡不發(fā)育，或卵泡發(fā)育到一定階段停滯不前，卵泡閉鎖、卵泡未破裂黃素化，以及不出現(xiàn)排卵，或雖排卵、黃體功能不足而致不孕，亦受身體其他分泌腺疾病的影響。常見(jiàn)的排卵障礙有促性腺激素分泌不足、性腺功能減退、下丘腦性無(wú)排卵、高催乳素血癥性排卵障礙、多囊卵巢綜臺(tái)征、卵巢早衰、卵巢無(wú)反應(yīng)性綜合征、黃體化未破裂型卵泡、小卵泡排卵、囊狀卵泡及卵子滯留等。臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、多毛、痤瘡及肥胖等。臨床上治療多采用克樂(lè)米芬，促性腺激素這些促排卵藥物及口服戊酸雌二醇等，但從排卵生理研究，經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇可能是將來(lái)促排卵和防流產(chǎn)的重要選擇，可能在解決LUF、小卵泡排卵、多囊卵巢綜合征、卵巢低反應(yīng)等大有裨益。

正常排卵有賴于H-P-O軸激素分泌性激素及子宮內(nèi)膜的周期性變化，其中足夠的雌激素是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在月經(jīng)周期早卵泡期血中E2(雌二醇)水平為40pg/ml，隨著卵泡的發(fā)育，E2的產(chǎn)量逐漸增加，會(huì)形成2個(gè)正反饋。局部正反饋：排卵前一周左右，卵泡分泌的E2可加強(qiáng)內(nèi)膜細(xì)胞的分化與增長(zhǎng)，使LH受體數(shù)量增加并可刺激顆粒細(xì)胞上FSH受體數(shù)量增加，從而使雙重細(xì)胞合成的E2增加稱為E2的局部正反饋。E2的中樞性正反饋：當(dāng)循環(huán)中E2達(dá)到200pg/ml，并保持50小時(shí)域值水平時(shí)，對(duì)中樞下丘腦垂體產(chǎn)生正反饋，產(chǎn)生LH排卵峰，導(dǎo)致排卵發(fā)生，同時(shí)E2也達(dá)到300～400pg/ml的峰值。但是最近的研究表明，這樣的排卵條件在一些人群中不能達(dá)成，特別超重和久坐的生活方式是排卵障礙性不孕的高危因素，不孕癥患者普遍存在焦慮、抑郁、自卑、內(nèi)疚、孤獨(dú)無(wú)助等心理障礙，尤以焦慮、抑郁都會(huì)影響排卵。

注：CEE：倍美力（雌酮），ME：微粉化雌二醇，EV：戊酸雌二醇

總體雌二醇不足是一種現(xiàn)代生活方式?。哼@種現(xiàn)代病的致病原因，包括客觀和主觀兩個(gè)方面。由精加工的碳水化合物和高飽和脂肪為主要熱量來(lái)源的現(xiàn)代膳食結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)期飲用純凈水等造成普遍的多種礦物質(zhì)和微量元素的缺乏，使得表面看起來(lái)食物供應(yīng)充裕的現(xiàn)代人營(yíng)養(yǎng)狀況其實(shí)在走下坡路，雌卵巢分泌的雌激素普遍不足；飽食時(shí)代及高熱量食物攝入增加，自由基的大量產(chǎn)生使氧化應(yīng)激普遍存在，雌二醇在血液和組織中可能被氧化成雌酮而使其水平下降；終日保持靜止和坐姿，室外活動(dòng)時(shí)間的顯著縮短，使機(jī)體抗病能力，抗氧化應(yīng)激能力顯著下降，敏感的卵巢細(xì)胞容易受到損害；現(xiàn)代女性對(duì)身材要求高，不適當(dāng)?shù)酿囸I和運(yùn)動(dòng)減肥更使卵巢細(xì)胞大受傷害；熬夜、緊張、壓力、焦慮、抑郁，機(jī)體應(yīng)激需要大量的抗壓力激素，可能使雌二醇的合成明顯減少。所以卵巢過(guò)早功能缺失，雌二醇缺乏，雌酮增加是現(xiàn)在生活方式病，此時(shí)如果我們能外源性經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇，就能維持雌二醇200pg/ml的高水平，促使正反饋的LH排卵峰形成而治療不孕。如果口服戊酸雌二醇增加雌激素，因?yàn)榈突钚缘拇仆?倍于雌二醇，是雌酮在身體起作用，不符合生理，對(duì)卵泡的子宮可能有未知副作用。但用經(jīng)皮雌二醇，就能直接提升雌二醇水平且沒(méi)有副作用。

在克羅米芬促排卵周期中加用經(jīng)皮雌二醇，可減輕或消除克羅米芬的抗雌激素作用，提高妊娠率。在PCOS高雄激素和高雌酮的情況下，改變生活方式，減少熱量，增補(bǔ)抗氧化劑（包括中藥）促使睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，減少雌二醇被氧化為雌酮等調(diào)理下，適當(dāng)運(yùn)用經(jīng)皮雌二醇也會(huì)有助于排卵及放流產(chǎn)。

用經(jīng)皮雌二醇促排卵還可以減少促性腺激素等促排卵藥物的使用：有研究表明：過(guò)度促排卵藥或增加腫瘤發(fā)病率。對(duì)于促排卵的遠(yuǎn)期危害主要是對(duì)卵巢的損傷和激素相關(guān)腫瘤的影響。

臨床上對(duì)于卵巢功能不好的患者，給予大劑量促排卵藥刺激后，可見(jiàn)其功能下降。臨床上曾有一名40余歲的患者，檢查時(shí)卵巢功能尚好，經(jīng)歷了三次促排卵，而且每次均能獲得10顆卵。但最后一次促排卵后即出現(xiàn)更年期的潮熱、盜汗等癥狀，兩個(gè)月后絕經(jīng)。而對(duì)于年輕患者促排卵的研究，雖然尚未證實(shí)能影響卵巢功能，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上已經(jīng)證實(shí)促排卵會(huì)導(dǎo)致卵巢的儲(chǔ)備功能下降、卵巢線粒體DNA的突變?cè)黾?，而且促排卵產(chǎn)生的過(guò)氧化物可引起動(dòng)物肝臟的氧化損傷。即使是年輕人，促排卵可能對(duì)其卵巢也具有潛在的損害。

由于促排卵后導(dǎo)致的高性激素環(huán)境，可能使一些性激素依賴腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

常見(jiàn)的子宮肌瘤，高雌孕激素的環(huán)境使其增長(zhǎng)迅速；乳腺癌也是激素依賴性腫瘤，有學(xué)者已經(jīng)報(bào)道接受促排卵治療的婦女其乳腺癌的發(fā)病率增加，尤其是對(duì)于多次促排卵的患者。而促排卵直接受累器官——卵巢，雖然到目前為止，其浸潤(rùn)癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚在爭(zhēng)議中，但促排卵可增加卵巢交界性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到認(rèn)可，而交界性卵巢瘤雖然惡性度不高，但也需手術(shù)治療。所以總體來(lái)說(shuō)，促性腺激素促排卵對(duì)腫瘤產(chǎn)生的影響還是不容樂(lè)觀的。