北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心

北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心

屈浩鵬 俞堅靜 張鳳梅 張娟 李衛(wèi)華張如坤 宋然然 江濱 楊松

編者按： 藥品認證是藥品監(jiān)管部門對藥品研究、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位實施相應質(zhì)量管理規(guī)范進行檢查、評價并決定是否發(fā)給相應證書的過程，是保證百姓用藥的“安防線”。2011年3月開始施行的新版GMP對藥品生產(chǎn)企業(yè)管理水平和產(chǎn)品質(zhì)量要求更高。同時，也考驗著藥監(jiān)工作人員的執(zhí)法水平。本刊從2012年7月起開辟“藥品認證論壇”專欄，并對藥品認證相關知識進行探討，促進新版GMP施行。

第一部 引言

一、研究背景

2011年1月17日《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》發(fā)布，于2011年3月1日起施行，無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑等五個附錄也同時生效。

2010版GMP共14章、313條，相對于1998年版藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收歐盟等地區(qū)的先進經(jīng)驗，結合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注重科學性，強調(diào)指導性和可操作性，邁出了GMP國際化的重要一步。

北京市藥品監(jiān)督管理局積極貫徹落實2010版GMP的實施，從提高企業(yè)和監(jiān)管人員認識水平入手，齊抓共管，穩(wěn)步推進。同時作為實施GMP認證的核心部門，為進一步推動GMP檢查工作的進行，提升北京市2010版GMP認證檢查的質(zhì)量，根據(jù)國家局發(fā)布的《關于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法的通知》的精神，北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心組織專家編寫《〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉（2010年修訂）檢查指南》，以建立和完善質(zhì)量管理體系、確保藥品GMP認證工作質(zhì)量。

為探索GMP檢查指南建立的現(xiàn)實需求，分析建立的可行性，探討GMP檢查指南的制定原則，保障GMP檢查指南的前瞻性、權威性、可操作性、針對性和有效性，提升GMP檢查指南的科學水平，建立起GMP檢查指南動態(tài)管理機制，北京市藥品管理認證中心和北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心特地開展GMP檢查指南的規(guī)范性研究，以期能夠?qū)笃诘闹改暇帉懱峁?zhàn)略性指導。

二、研究內(nèi)容

本次研究的主題是藥品GMP檢查指南規(guī)范性研究，研究的最終目的是指導建立藥品GMP檢查指南以及GMP檢查指南的動態(tài)管理機制。

主要的研究內(nèi)容包括：

1、對已有的藥品GMP檢查指南相關問題進行回顧性分析，總結我國GMP制度的發(fā)展歷程，回顧我國GMP認證檢查的有關規(guī)定，對我國的GMP檢查指南的現(xiàn)狀進行分析，并提煉出在實施過程中存在的問題。

2、對GMP檢查指南較為完善的國家進行探索，以期了解現(xiàn)階段國外GMP指南的現(xiàn)狀，并從中總結出可用于中國制定GMP指南的經(jīng)驗，尤其是關于GMP檢查指南的動態(tài)管理長效機制。

3、對GMP檢查指南的需求狀況進行分析。從國家局的整體工作部署要求、各省推進GMP規(guī)劃方案，以及企業(yè)對于GMP檢查指南需求等角度進行分析，并對GMP檢查員的檢查指南需求進行分析。

4、藥品GMP檢查指南的可行性研究?？尚行苑治霭ㄈ齻€維度：法律依據(jù)、戰(zhàn)略要求和國外實踐經(jīng)驗。法律依據(jù)主要是從制定藥品GMP檢查指南的法律法規(guī)授權、原則性要求、有關內(nèi)容等方面進行闡述；戰(zhàn)略要求則從藥品安全戰(zhàn)略、藥品安全規(guī)劃等國家宏觀層面，并結合北京市具體情況加以分析；國外實踐經(jīng)驗則強調(diào)了藥品GMP檢查指南的實踐基礎和經(jīng)驗。

5、提出建立GMP檢查指南的基本編寫原則，明確GMP檢查需要達到的效果，搭建GMP檢查指南的基本框架，為GMP檢查指南的編寫提供戰(zhàn)略性指導。

6、對指南本身的動態(tài)管理機制進行分析，建立GMP檢查指南的動態(tài)調(diào)整機制，從制度上保障GMP檢查指南的有效運行。

三、研究方法

(一)文獻調(diào)研

文獻調(diào)研工作包括三部分：

第一部分是對國內(nèi)外藥品GMP檢查指南相關的文獻進行分析，主要檢索的文獻數(shù)據(jù)庫為CNKI、萬方、維普、JSTOR、EBSCO、John Wiley、Springer等；主要檢索的關鍵詞包括：GMP、Good Manufacturing Practice、GMP指南、Good Manufacturing Practice Guideline、新版GMP、2010版GMP、GMP認證以及相關詞的組合。

第二部分是對國內(nèi)已有GMP相關文件進行匯總分析，主要的檢索范圍為中國從開始提出GMP到2012年期間，我國有關機構或部門所提出和發(fā)布的和GMP相關的所有政策和文件。

第三部分是對國外GMP相關文獻進行檢索分析，主要檢索范圍包括歐洲藥品GMP審評認證部門（EMA）出臺的相關文件、WHO就GMP檢查所發(fā)布的相關指南以及美國藥品監(jiān)管部門（FDA）就CGMP所提出的相關文件和指南，在可能的情況下，也會參考其他國家的GMP檢查指南相關文件。

本研究將獲得的文獻分為GMP體系分析和經(jīng)驗總結兩部分，GMP體系分析用于提煉GMP檢查指南的核心和關鍵，從而形成GMP檢查指南的設想和核心框架；而經(jīng)驗總結部分用以探索GMP檢查指南的現(xiàn)狀和問題，并從中分析總結出可能的改進建議，用于GMP指南框架的完善和修訂。

(二)專家訪談

為確保藥品GMP檢查指南的權威性，研究還對藥品GMP審評認證領域的專家進行了訪談，修改和完善了GMP檢查指南的構建思路和相關機制。本次訪談的專家共5名，其中國家局專家1名、省局專家2名、科研機構專家2名。除此之外，還對部分藥品生產(chǎn)企業(yè)的負責人進行了訪談。訪談的主要問題包括：現(xiàn)有GMP檢查指南的現(xiàn)狀，GMP檢查指南存在的問題，國外GMP檢查指南方面的經(jīng)驗和啟示，建立GMP檢查指南的重要性、緊迫性以及必要性，建立GMP檢查指南的可行性，各省建立GMP檢查指南方面的實踐基礎，建立GMP檢查指南的設想和對基本框架的建議，GMP指南的管理機制以及其它相關問題。

圖1我國藥品GMP實施重大事件回顧[4-5]

(三)實地調(diào)研

本次制訂的GMP檢查指南主要用于檢查北京地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，因此對該指南的針對性要求較高。為保證GMP檢查指南的針對性，研究對北京市代表性藥品生產(chǎn)企業(yè)進行了實地調(diào)研，探尋企業(yè)對于GMP檢查指南的態(tài)度，收集企業(yè)對GMP檢查指南的建立、管理等方面的建議和意見，并分析在實地的GMP檢查過程中可能遇到的各種問題。

(四)問卷調(diào)查

本研究最終制定的GMP檢查指南的目標用戶是GMP檢查員，他們是GMP檢查指南的主要使用者。課題組就GMP檢查指南相關問題開展了問卷調(diào)查，并對問卷結果進行定性和定量分析，以更好地發(fā)現(xiàn)GMP檢查員的需求，使GMP檢查指南更具有針對性和有效性。

四、研究意義

GMP是制藥行業(yè)特有的行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求。實施藥品GMP認證，是國家依法對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量進行管理、確保藥品質(zhì)量的科學、先進、符合國際慣例的管理方法，也是與國外認證機構開展雙邊、多邊認證合作的基礎。科學、規(guī)范、有效地對藥品生產(chǎn)企業(yè)進行檢查認證需要一套科學、規(guī)范、合理的檢查指南，特別在2010年版GMP已經(jīng)開始推進的前提下，這一需求顯得更為迫切。

北京作為首都，針對2010版GMP國家檢查指南的空缺狀況，著手研究和制定檢查指南，屬于全國唯一。這既是對首都藥品安全的辛勤耕耘，對首都百姓用藥安全的負責，同時也是北京局踐行科學監(jiān)管的理念、提升藥品監(jiān)管水平的重大舉措。更重要的是通過這項研究，從頂層設計的角度就我國GMP檢查指南的構建、編寫、管理提供一套制度，從機制上保障藥品GMP的有效推行，這對于國家整體藥品安全狀況以及藥品監(jiān)管水平的提高都具有非常重要的戰(zhàn)略意義。

五、概念界定

1、GMP（Good Manufacture Practice）：即藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是世界各國普遍采用的藥品生產(chǎn)管理方式，它對企業(yè)生產(chǎn)藥品所需要的原材料、廠房、設備、衛(wèi)生、人員培訓和質(zhì)量管理等均提出了明確要求。實施藥品GMP，實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)全過程的監(jiān)督管理，是減少藥品生產(chǎn)過程中污染和交叉污染的最重要保障，是確保所生產(chǎn)藥品安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控的重要措施[1]。

2、GMP認證：藥品GMP認證是藥品監(jiān)督管理部門依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進行監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP情況的檢查、評價并決定是否發(fā)給認證證書的監(jiān)督管理過程。國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品GMP認證管理工作。負責注射劑、放射性藥品、生物制品等藥品GMP認證和跟蹤檢查工作；負責進口藥品GMP境外檢查和國家或地區(qū)間藥品GMP檢查的協(xié)調(diào)工作。省級藥品監(jiān)督管理部門負責本轄區(qū)內(nèi)除注射劑、放射性藥品、生物制品以外其他藥品GMP認證和跟蹤檢查工作以及國家食品藥品監(jiān)督管理局委托開展的藥品GMP檢查工作。省級以上藥品監(jiān)督管理部門設立的藥品認證檢查機構承擔藥品GMP認證申請的技術審查、現(xiàn)場檢查、結果評定等工作[2]。

3、GMP檢查員：藥品GMP檢查員由國家食品藥品監(jiān)督管理局（下稱國家局）和省級藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)監(jiān)管工作需要予以聘任。國家局聘任的藥品GMP檢查員承擔全國范圍以及所在轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查認證工作，省級藥品監(jiān)督管理部門聘任的藥品GMP檢查員承擔轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認證及監(jiān)督檢查工作[4]。

4、GMP檢查指南：為指導藥品GMP認證檢查的有效施行，控制GMP檢查的質(zhì)量，保障GMP檢查工作的一致性，藥品監(jiān)管部門根據(jù)GMP指定的檢查指導內(nèi)容，包括檢查思路、檢查方法、檢查要點等內(nèi)容。

第二部 藥品GMP制度的歷史和現(xiàn)狀

一、我國藥品GMP制度的歷史

(一)我國藥品GMP發(fā)展概況[3]

隨著我國經(jīng)濟體制的轉(zhuǎn)變、藥品生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展，GMP的實施工作日益得到重視，逐步推向深入，藥品GMP相關政策、法規(guī)也逐步完善。我國GMP實施歷程可劃分為五個階段：嘗試實施階段、推薦實施階段、半強制實施階段、強制實施階段和更新升級階段（見圖1）。

1、嘗試實施階段

上世紀80年代初我國制藥行業(yè)開始倡導實施藥品GMP，中國醫(yī)藥工業(yè)公司及協(xié)會對此做了大量有益的推廣工作。但該階段是實施藥品GMP的初始階段，是藥品GMP初步學習和認識的階段，未大規(guī)模推廣。

2、推薦實施階段

1988年，中華人民共和國衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的藥品GMP。但由于當時我國制藥企業(yè)水平較低，多數(shù)藥品市場還處于計劃供應狀態(tài)，藥品GMP相關資料、信息不多，制藥企業(yè)和監(jiān)管部門熟知GMP的很少，實施藥品GMP缺乏動力與壓力，因此該版藥品GMP僅僅是推薦實施。在該階段，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)開始普遍了解和接受藥品GMP。

3、半強制實施階段

1994年，中國藥品認證委員會成立，依據(jù)藥品標準和藥品GMP的要求，組織、開展藥品GMP認證的工作。國家將通過藥品GMP認證作為新建企業(yè)取得《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》的必要條件，實際上就是利用行政審批權強制實施藥品GMP。而已開辦的企業(yè)實行藥品GMP自愿認證。通過半強制實施，截止1998年國內(nèi)已有近百家藥品生產(chǎn)企業(yè)通過藥品GMP認證。

4、強制實施階段

1998版GMP頒布后，國家藥品監(jiān)督管理局在全國范圍內(nèi)開展了緊張有序的藥品GMP實施工作。自1998年至2003年共發(fā)文4次，擬定和部署了實施GMP的規(guī)劃。截至2004年6月30日，全國所有藥品生產(chǎn)企業(yè)的所有劑型均已全部按要求在符合GMP的條件下組織生產(chǎn)。

5、更新升級階段

隨著2010版GMP的頒布施行，我國的藥品GMP實施工作進入了更新升級階段。2011年2月25日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關于貫徹實施〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）〉的通知》（國食藥監(jiān)安[2011]101號），對2010版GMP的實施進行了規(guī)定，2010版GMP自2011年3月1日起開始施行。