劉春榮 宋巧鳳 王希柱 王曉玲

高血壓合并糖尿病患者屬于高危人群，心血管風險大于一般的高血壓患者，同時伴有高脂血癥時需要強化降脂。調脂治療的核心是降低LDL-C水平，大劑量他汀積極降脂，亦稱強化降脂，尤其是對極高?；颊撸琇DL-C水平越低，臨床獲益越大。但是他汀類藥物降LDL-C的療效不具有線性的量效關系，即劑量增加1倍，其調脂療效僅在原有基礎上增加約6%。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以針對體內兩種膽固醇主要來源——產生和吸收環(huán)節(jié)，同時發(fā)揮強有力抑制作用，這種聯(lián)合應用為降膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提高降LDL-C的達標率。多項臨床研究均證實，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。本研究觀察依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合在高血壓合并糖尿患者中血脂、炎癥指標以及NT-proBNP的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009年4月至2011年8月診斷為高血壓合并2型糖尿病患者100例，采用1∶1配對的病例對照研究方法?；颊呔捎靡葝u素降糖治療。2組一般資料無論在年齡、性別比、體重指數(shù)、血壓及空腹血糖方面均差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較n=50，±s

表1 2組患者一般資料比較n=50，±s

項目 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組 阿托伐他汀組 P值7.8 ±4.0 8.1 ±2.8 0.561 55±10 57 ±6 0.82性別(例，男/女) 32/18 29/21 0.89體重指數(shù)(kg/m2) 25.71 ±2.4 25.2 ±2.6 0.423收縮壓(mm Hg) 144±12 148±10 0.451舒張壓(mm Hg) 95±6 96±8 0.679空腹血糖(mmol/L)年齡(歲)

1.2 干預與觀察方法

1.2.1 2組患者其他用藥相同，包括抗血小板抑制劑阿司匹林、胰島素。阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組每日服用阿托伐他汀20 mg聯(lián)合依折麥布10 mg，1次/d，口服，同時采用飲食控制。阿托伐他汀40 mg同時飲食控制。6周后檢測血脂，NT-proBNP hs-CRP、MMP-9。

1.2.2 血樣本采集:所有患者禁食10 h以上于次晨9∶00前采肘靜脈血，檢測的代謝指標包括低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、空腹血糖(FBG)、hs-CRP、肝腎功能，并留血漿置 －70℃冰箱保存待測MMP-9、NT-proBNP。6周進行相關的體格檢查和復查血脂、MMP-9、NT-proBNP、hs-CRP、FBG。

1.2.3 MMP-9及NT-proBNP的檢測方法:受試者晨起空腹抽取肘靜脈血4 ml，常規(guī)分離血清(錐形離心管直徑為17 mm)，用ELISA法測定血清中MMP-9(試劑由深圳晶美生物工程有限公司提供)和NT-proBNP試劑盒購自奧地利 Bionmedica Medizinpordukte GmbH＆Co KG公司，試劑盒編碼BI-20852。

1.3 統(tǒng)計學分析應用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組與阿托伐他汀組，經過藥物治療NT-proBNP、血脂及炎性指標明顯改善。采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療組血脂降低明顯(t=2.12，P=0.041)，且阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組較阿托伐他汀組降低hs-CRP、MMP-9明顯(t=4.34，P=0.005;t= －3.12，P=0.03)。但單用阿托伐他汀組NT-proBNP水平較阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組改善明顯(t= －2.2，P=0.04)。見表2。

2.2 不良反應 2組所有患者均無肌痛、肌紅蛋白尿等橫紋肌溶解不良反應。2組血轉氨酶水平均無超過3倍以上。

3 討論

高血壓合并糖尿病人群的心血管病死亡率至少是普通人群的3倍以上。血脂異常極為常見，所以目前主張對高血壓合并糖尿病患者進行積極地降脂治療。所以本研究進行了高血壓合并糖尿病人的強化降脂治療，發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。Hs-CRP是機體組織受到各種損傷或炎性反應刺激后主要由肝臟產生的一種急性時相反應蛋白。很多學者認為免疫炎性反應在糖尿病和高血壓病中扮演著非常重要的角色，Hs-CRP作為炎性反應的一個重要指標，在糖尿病及高血壓病的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。MMP-9是最重要的金屬酶之一，主要作用是在金屬鋅離子作用下參與細胞外基質的降解與重建，參與許多心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，高糖通過活化PKC(蛋白激酶C)和MAPKs(絲裂素活化蛋白激酶)信號系統(tǒng)活化足細胞ERK(細胞外信號調節(jié)激酶)，引起MMP-9mRNA增加和MMP-9活性升高，T2DM患者內皮細胞不同程度的損傷炎性細胞因子如IL-6、TNF-α釋放增加，促進血漿MMP-9升高［1］。B型利鈉肽(BNP)最初雖是從豬腦組織中分離出來并被稱為腦鈉肽，但其合成及分泌主要在心室肌細胞。BNP的作用包括利尿、利鈉、擴血管及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制促腎上腺皮質激素(ACTH)的釋放及交感神經的過度反應;參與調節(jié)血壓、血容量及鹽平衡［2］。NT-proBNP為其激素原pro-BNP在體內裂解后沒有活性的N-端片斷，BNP與NT-proBNP來源相同，且為等摩爾1∶1分泌。NT-proBNP具有半衰期長(是BNP的3～6倍)和血漿濃度較穩(wěn)定，無內分泌活性，主要由腎臟清除，有利于實驗室測定［3］。本研究觀察到高血壓合并糖尿病人依折麥布聯(lián)合他汀類藥物明顯降低炎癥反應，雖然這兩種降脂方案，都使LDL-C、NT-proBNP和MMP-9 hs-CRP降低，但是依折麥布聯(lián)合他汀治療的降LDL-C和MMP-9 hs-CRP的作用更顯著。

表2 藥物控制前后血脂NT-proBNP hsCRPMMP-9檢測分析n=51，±s

表2 藥物控制前后血脂NT-proBNP hsCRPMMP-9檢測分析n=51，±s

項目 阿托伐他汀組 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組 t值 P值hs-CRP(mg/dl)0.02 0.002控制前 0.35 ±0.11 0.34 ±0.09 0.67 0.81控制后 0.26 ±0.07 0.21 ±0.03 3.32 0.04 P 值 0.04 0.008 BNP(μg/L)控制前 52.28 ±50.20 52.28 ±50.20 0.92 0.12控制后 35.28 ±52.20 42.28 ±52.20 3.12 0.05 P 值 0.004 0.05 MMP-9(μg/L)控制前 600.28 ±140.00 600.28 ±140.00 0.57 0.79控制后 80.28 ±120.00 380.28 ±110.00 3.65 0.02 P 值 0.003 0.03 LDL(mg/L)控制前 148 ±17.28 147 ±19.78 －2.1 0.321控制后 80 ±20.11 69 ±11.55 4.317 0.012 P值

他汀類藥物除了具有調脂作用外，還具有調脂以外的多效性［4］，包括抗炎癥、穩(wěn)定斑塊等。阿托伐他汀在一定劑量下既抑制肥大心肌細胞表面積的增大，又抑制心肌細胞蛋白合成的增加，而且對其特征性生化指標BNP的改變亦具有明顯的調控作用［5］。本研究觀察gxy糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，雖然他汀單藥與依折麥布聯(lián)合他汀類藥物明顯改善內皮功能。但是他汀單藥治療改善內皮功能更為顯著。2組用藥過程中均未出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的轉氨酶升高以及肌痛和橫紋肌溶解等他汀類藥物相關不良反應，提示一般個體中，無論依折麥布聯(lián)合他汀類藥物還是他汀類藥物強化治療的應用均是安全的。

本研究給我們的提示是他汀單藥強化與依折麥布聯(lián)合他汀類藥物在降脂，改善內皮與抗炎作用中發(fā)揮不一樣作用，后期我們在臨床中進一步觀察血漿CRP下降或內皮改善對心血管事件影響。此外，本研究中還存在著一些不足。例如樣本量偏小，觀察時間短等。盡管如此，本研究結果仍具有重要的臨床意義。

1 Asakawa H，F(xiàn)ukui T，Tokunaga K.Plasma brain natriuretic peptidelevels in normotensive Type2 diabetic patientswithout cardiac disease and macroalbuminuria.JDiab Complicm，2002，16:209-213.

2 楊躍進.B-型利鈉肽在心力衰竭診斷和治療中的應用.中國循環(huán)雜志，2004，19:83-85.

3 Cowie MR.BNP:soon to become a routinemeasure in the care of patients with heart failure.Heart，2000，83:617-618.

4 曲莉，劉宗武，趙學忠.他汀類藥物多效性研究進展.中國老年學雜志，2010，30:280-283.

5 盛莉，葉平，黃熇，等.阿托伐他汀對體外心肌細胞肥大的抑制作用.中國藥理學通報，2006，22:23-27.