薛蘊(yùn)菁，周作福，蘇宇征，段 青

輕度認(rèn)知功能障礙按病因可分為阿爾茨海默病病源性輕度認(rèn)知功能障礙(a-MCI)、輕度血管性認(rèn)知功能障礙(mild vascular cognitive impairment, MVCI)和其他類型的認(rèn)知功能障礙，其中MVCI有可能發(fā)展為血管性癡呆。有研究認(rèn)為血管性認(rèn)知功能障礙患者早期即可出現(xiàn)注意力、執(zhí)行能力和計(jì)算功能的損害[1]，筆者利用血氧水平依賴功能MRI技術(shù)(blood oxygen level dependent fMRI, BOLD-fMRI)探討MVCI患者在算術(shù)計(jì)算時(shí)的腦功能狀態(tài)，旨在為其早期診斷和早期干預(yù)的提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組

從2009年3月到2010年3月經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科診斷的輕度血管性認(rèn)知障礙患者22例。其中男11例，女11例，平均年齡(66.0±7.0)歲，受教育年限(11.3±1.9)年。MVCI患者入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有輕度認(rèn)知損害，有知情者證實(shí)；(2)一般認(rèn)知功能保留，日常生活能力未受損，日常生活活動(dòng)量表(activities of daily living, ADL)評分＜26分，各項(xiàng)認(rèn)知功能評分低于對照組1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；(3)未達(dá)到美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-IV)的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者的臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)評分為 0.5 分；(4) MoCA評分＜26 分；(5)認(rèn)知障礙由腦血管病導(dǎo)致，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①有心腦血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙等)；②有腦血管病導(dǎo)致的局灶癥狀或體征；③輔助檢查有腦血管病變的證據(jù)；④Hachinski缺血量表(hachinski ischemic score, HIS)評分≥8 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)早期表現(xiàn)記憶缺損，且進(jìn)行性加重，或其他認(rèn)知功能障礙如失語、失用、失認(rèn)等，但影像學(xué)檢查無相應(yīng)的局灶性損害；(2)由腦血管病以外的其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙(如中樞系統(tǒng)脫髓鞘疾病、腫瘤、癲癇、精神病、肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、酒精性腦病或藥物濫用等)；(3)嚴(yán)重的視力、聽力障礙，嚴(yán)重失語或肢體功能障礙而影響檢查者；(4) Hachinski 缺血量表(HIS)評分＜4 分。

1.1.2 正常對照組

從2009年3月到2010年3月經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科篩查的無認(rèn)知障礙的正常老年人12例，其中男6例，女6例，平均年齡(61.0±9.5)歲，受教育年限(11.4±2.3)年。入組標(biāo)準(zhǔn)符合：(1)無心腦血管病的危險(xiǎn)因素；(2) MoCA評分≥26分；(3) CDR評分為0分。

兩組受試者裸視或矯正視力均正常，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)中文版利手評價(jià)量表[2]評價(jià)，所有入選者均為右利手，均無腦外傷、腦血管意外及精神疾病史。研究前所有患者均簽署知情同意書。兩組受試者之間的年齡(t=－1.898, P=0.067)、受教育年限(t=0.133,P=0.895)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 實(shí)驗(yàn)任務(wù)

實(shí)驗(yàn)采用組塊設(shè)計(jì)。任務(wù)組是20以內(nèi)的減法計(jì)算算式(如：14－9=11)。每個(gè)任務(wù)組隨機(jī)包含10個(gè)算式。每個(gè)算式均已給出得數(shù)。所給得數(shù)有對有錯(cuò)，正確與錯(cuò)誤隨機(jī)分配。每個(gè)算式呈現(xiàn)時(shí)間2500ms，中間間隔500ms；在這3000ms當(dāng)中，要求被試者判斷算式給出的結(jié)果是否正確，如正確，左手拇指按左鍵；如不正確，右手拇指按右鍵。對照組采用長度為6個(gè)字符的數(shù)字(222222，555555)。每個(gè)對照組包含10次隨機(jī)數(shù)字呈現(xiàn)。數(shù)字串呈現(xiàn)時(shí)間2500ms，中間間隔500ms；判斷出現(xiàn)數(shù)字串的奇偶數(shù)，奇數(shù)時(shí)左手拇指按左鍵，偶數(shù)時(shí)右手拇指按右鍵。任務(wù)組與對照組交替出現(xiàn)，共重復(fù)6次。實(shí)驗(yàn)過程中，要求受試者在執(zhí)行計(jì)算任務(wù)時(shí)進(jìn)行心算，不能發(fā)音，不能默讀，不進(jìn)行除手指按鍵外的任何活動(dòng)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程耗時(shí)360s。

1.3 儀器設(shè)備

采用德國西門子公司生產(chǎn)的Magnetom Trio Tim 3.0T 超導(dǎo)型MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)12通道頭線圈。受試者通過特殊腦功能刺激裝置接受刺激。實(shí)驗(yàn)任務(wù)由E-prime 編成文件，由MR機(jī)EPI序列脈沖控制計(jì)算機(jī)自動(dòng)同步播放，與計(jì)算機(jī)連接的投影儀將任務(wù)內(nèi)容投影到位于檢查床頭側(cè)的白色幕布上，受試者通過安裝在線圈上的反光鏡觀看。另有一個(gè)按鈕盒作為反饋系統(tǒng)與計(jì)算機(jī)相連，統(tǒng)計(jì)受試者的計(jì)算正確率和反應(yīng)時(shí)間。

1.4 掃描序列及成像參數(shù)

先進(jìn)行軸面T1掃描，采用SE脈沖序列，掃描參數(shù)：TR 580.00ms，TE 18.00ms，層厚3.00mm，間隔0.75 mm，矩陣256×192，掃描層面平行于白質(zhì)前聯(lián)合-后聯(lián)合(AC-PC)線，從枕大孔到頭頂共36層；然后掃描矢狀面3D-T1-MPR，掃描參數(shù)：TR 1900.00ms，TE 2.52 ms，層厚1.00mm，間距：0.50mm，激發(fā)角度9°，矩陣256×256；fMRI采用梯度回波平面回波成像(GRE-EPI)序列，掃描參數(shù)：TR 3000.00ms，TE 30.00ms，層厚3.00mm，間隔0.75 mm，矩陣64×64。定位與軸面T1解剖像一致，從枕大孔到頭頂共36層。

1.5 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

行為數(shù)據(jù)：首先對受試者的計(jì)算正確率進(jìn)行檢查，如受試者按鍵時(shí)有缺失，則該次記錄從總數(shù)中刪去。應(yīng)用SPSS 11.5軟件對MVCI組和正常老年組的正確反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對正確率進(jìn)行pearson χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腦功能成像數(shù)據(jù)：采用國際通用的統(tǒng)計(jì)軟件SPM5進(jìn)行處理，預(yù)處理包括運(yùn)動(dòng)校正、配準(zhǔn)、空間標(biāo)準(zhǔn)化和空間平滑處理。將運(yùn)動(dòng)校正中檢測到頭部三維平移超過1.5 mm、三維旋轉(zhuǎn)超過0.5°的數(shù)據(jù)舍棄。統(tǒng)計(jì)閾值概率設(shè)定為組內(nèi)分析P＜0.001，組間比較P＜0.005，激活范圍閾值設(shè)定為5個(gè)體素。采用SPM5的LI-toolbox，參考Wilke等[2-3]提出的bootstrapping approach從激活體素和檢驗(yàn)值來計(jì)算兩組額、頂葉腦激活區(qū)偏側(cè)化指數(shù)(laterality index,LI)。LI值的范圍介于1和－1之間，LI為正值代表左側(cè)化，負(fù)值代表右側(cè)化，1代表完全左側(cè)激活；－1代表完全右側(cè)激活。

2 結(jié)果

2.1 行為學(xué)數(shù)據(jù)

減法計(jì)算時(shí)，MVCI組的正確率明顯低于正常對照組，反應(yīng)時(shí)間長于正常對照組(表1)。

2.2 腦部激活區(qū)域比較

20以內(nèi)減法計(jì)算任務(wù)中，MVCI患者激活的腦區(qū)包括：左側(cè)頂上小葉、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)額葉(額內(nèi)側(cè)回、額上回、額中回、額下回、中央前回)、扣帶回、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)顳枕交界區(qū)、雙側(cè)枕葉，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)海馬和雙側(cè)小腦(圖1)。MVCI組低于正常老年組的激活腦區(qū)為：雙側(cè)的頂上、下小葉及雙側(cè)額中回、雙側(cè)海馬、海馬旁回、右側(cè)扣帶回后部、雙側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)小腦(圖2)。當(dāng)統(tǒng)計(jì)閾值概率設(shè)定為P＜0.005、激活范圍閾值設(shè)定為5個(gè)體素時(shí)，MVCI組在減法任務(wù)中未見激活較正常老年人增強(qiáng)的腦區(qū)。

2.3 額葉和頂葉偏側(cè)化結(jié)果比較

偏側(cè)化分析結(jié)果顯示，正常老年對照組額葉LI為0.159，頂葉LI為0.480；MVCI組額葉LI為0.421，頂葉LI為0.368。

3 討論

輕度血管性認(rèn)知功能障礙是指所有由血管因素導(dǎo)致的早期或輕度認(rèn)知障礙，其認(rèn)知損害的程度尚未達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)，界于正常和癡呆之間[4-5]。MVCI具有較高的血管性癡呆發(fā)展傾向。有研究顯示。隨訪5年后49% MVCI進(jìn)展為癡呆，另有13%認(rèn)知功能持續(xù)下降[6]。早期識別MVCI并進(jìn)行有效的干預(yù)，對于血管性癡呆的防治具有重要意義，研究表明輕度血管性認(rèn)知障礙患者在早期階段，即出現(xiàn)明顯的腦部形態(tài)改變之前，部分大腦區(qū)域的生理代謝功能已發(fā)生改變，若能發(fā)現(xiàn)這些早期的代謝變化則可為早期診斷創(chuàng)造條件。本研究中筆者應(yīng)用BOLD-fMRI技術(shù)探測MVCI患者腦在算術(shù)計(jì)算任力中發(fā)生的神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的生理變化。

3.1 行為學(xué)分析

行為學(xué)數(shù)據(jù)表明輕度血管性認(rèn)知障礙患者相較于正常老年人，已經(jīng)出現(xiàn)了計(jì)算能力的減弱，表現(xiàn)為減法計(jì)算的正確率下降和反應(yīng)時(shí)間顯著延長。這可能是由于輕度血管性認(rèn)知障礙患者供血不足和腦神經(jīng)變性等原因，導(dǎo)致任務(wù)相關(guān)腦區(qū)和回路的功能減低。

3.2 fMRI研究

既往fMRI研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)多數(shù)腦區(qū)與數(shù)學(xué)任務(wù)有關(guān)[7]。額葉(額中回、額下回后部、運(yùn)動(dòng)前區(qū))、頂葉(頂上小葉、緣上回、角回)、邊緣葉(扣帶回)、皮層下結(jié)構(gòu)(基底核、丘腦)、小腦都參與了數(shù)字計(jì)算，其中額葉是工作記憶的主要區(qū)域，頂葉與數(shù)字比較、近似計(jì)算和估算有關(guān)，枕葉處理阿拉伯?dāng)?shù)字視覺信息，基底核儲存程序性算術(shù)知識，額葉和左項(xiàng)葉被認(rèn)為是最重要的區(qū)域[8-10]。由于計(jì)算任務(wù)的不同設(shè)計(jì)和被試者性別、年齡的差異，研究結(jié)果顯示被試者的計(jì)算相關(guān)腦區(qū)并不完全相同。尹昳麗等[11]研究MCI老年人計(jì)算能力的fMRI發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜減法計(jì)算時(shí)激活的腦區(qū)為雙側(cè)頂葉(以頂下小葉為主)、額葉、枕葉、小腦、顳葉。MCI患者在減法任務(wù)下腦激活強(qiáng)度均比正常對照組減低。白靜等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MCI老年人在執(zhí)行減法計(jì)算時(shí)激活了雙側(cè)額葉、顳枕交界處(梭狀回和顳中、下回后部)、頂上區(qū)和頂下區(qū)以及枕葉?；颊咴谧髠?cè)額葉外下部(額中、下回)、左側(cè)顳上回、左側(cè)頂下小葉的激活比正常老年人顯著減弱。本研究與上述既往fMRI研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果表明MVCI組在執(zhí)行20以內(nèi)減法計(jì)算任務(wù)時(shí)平均激活的主要腦區(qū)包括：左側(cè)頂上小葉、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)額葉(額內(nèi)側(cè)回、額上回、額中回、額下回)、扣帶回、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)顳枕交界區(qū)、雙側(cè)枕葉，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)海馬、海馬旁回和雙側(cè)小腦。在相同的減法計(jì)算任務(wù)下，MVCI組較正常老年組在雙側(cè)的頂上、下小葉(頂下小葉為主)，雙側(cè)額中回、雙側(cè)海馬、海馬旁回、右側(cè)扣帶回后部、雙側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)小腦激活減弱。

表1 MVCI組與正常對照組正確率(%)和反應(yīng)時(shí)間(ms)的比較Tab.1 Comparison of Accuracy and reaction time in subtraction within 20task of MCI group and normal group

圖1 MVCI組(n=22)減法計(jì)算時(shí)平均激活腦區(qū)圖。MVCI患者激活的腦區(qū)包括：左側(cè)頂上小葉、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)額葉、扣帶回、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)顳枕交界區(qū)、雙側(cè)枕葉，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)海馬和雙側(cè)小腦 圖2 正常老年組和MVCI組的激活腦區(qū)差異圖。MVCI組低于正常老年組的激活腦區(qū)為：雙側(cè)的頂上、下小葉，雙側(cè)額中回、雙側(cè)海馬、海馬旁回、右側(cè)扣帶回后部、雙側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)小腦Fig.1 The mean activity fMRI map of MVCI group.In subtraction within 20task, the MCI group exhibited activity in left superior parietal lobe, bilateral precuneus, bilateral inferior parietal lobes, bilateral frontal lobes, callosal gyrus, bilateral temporal lobes, bilateral occipital, bilateral basal ganglia, bilateral hippocampus, and bilateral cerebellar.Fig.2 The activity fMRI map of normal group vs.MVCI group in subtraction within 20task.Compared to the normal group, the MCI group exhibited hypoactivity in bilateral parietal lobe (inferior parietal lobule mainly), bilateral middle frontal gyrus, bilateral hippocampus,parahippocampal gyrus, right posterior cingulate gyrus, bilateral middle temporal gyrus, left inferior temporal gyrus, bilateral occipital and bilateral cerebellar.

計(jì)算過程涉及到幾個(gè)不同皮層區(qū)域的協(xié)調(diào)和合作，包括視覺編碼、數(shù)字、算式理解、算術(shù)運(yùn)算、計(jì)算中間結(jié)果的暫時(shí)儲存和提取，然后與結(jié)果進(jìn)行比較，判斷對錯(cuò)，最后進(jìn)行按鍵反應(yīng)，任何影響到這些區(qū)域或回路的病變都有可能導(dǎo)致患者計(jì)算正確率的下降。本研究中，MVCI患者在額頂葉皮質(zhì)下和基底節(jié)區(qū)都有小的缺血灶或腔隙性梗死灶，提示這些區(qū)域存在小血管病變導(dǎo)致的血供減少和局部損害導(dǎo)致的失聯(lián)絡(luò)(局部損害使其他部位神經(jīng)的傳入阻斷)；同時(shí)，MVCI患者神經(jīng)元代謝異常、神經(jīng)元電活動(dòng)減低也可導(dǎo)致局部血供減少。供血的減少大于能量的低消耗，MRI信號因此減弱。

有文獻(xiàn)報(bào)道，右側(cè)海馬負(fù)責(zé)空間記憶，與右側(cè)頂下小葉協(xié)同，也參與計(jì)算任務(wù)[13]。亦有研究認(rèn)為雙側(cè)海馬的激活可能與數(shù)列編碼和算術(shù)知識提取有關(guān)。MVCI組雙側(cè)海馬的激活均低于正常對照組，而解剖像未見明顯的海馬萎縮和梗死，可能是因?yàn)椋篗VCI患者海馬神經(jīng)元數(shù)量減少或電活動(dòng)減低所致的海馬功能減退，以及與功能減退互為因果的海馬局部供血減少，使其在完成高級認(rèn)知任務(wù)時(shí)BOLD信號減弱[14]。本研究中，MVCI組的海馬、海馬旁回激活減弱，考慮為前述原因所致。

當(dāng)統(tǒng)計(jì)閾值概率設(shè)定為P＜0.005、激活范圍閾值設(shè)定為5個(gè)體素時(shí)，組間分析未見MVCI組較正常對照組激活增高腦區(qū)。考慮在此概率下，MVCI組在計(jì)算任務(wù)時(shí)無明顯激活增強(qiáng)的腦區(qū)或無明顯代償?shù)募せ钤龈叩哪X區(qū)。當(dāng)然，不排除閾值下可能有激活增高區(qū)。

3.3 計(jì)算相關(guān)的額、頂葉偏側(cè)化現(xiàn)象分析

神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)為左右腦在計(jì)算認(rèn)知中的作用可能有所不同，存在功能偏側(cè)化現(xiàn)象。1995年Burbaud等[15]在計(jì)算認(rèn)知的早期fMRI研究中，采用減法實(shí)驗(yàn)刺激，研究被試者額葉的偏側(cè)化現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)右利手者額中回激活具有左側(cè)明顯的現(xiàn)象，而左利手者呈現(xiàn)為雙側(cè)激活模式。張權(quán)等[16]采用LI對計(jì)算相關(guān)腦功能區(qū)的偏側(cè)化現(xiàn)象進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)正常年輕人額葉功能區(qū)均以利手對側(cè)激活占優(yōu)勢；頂下小葉偏側(cè)化程度較低，但均以左側(cè)激活略明顯。秦智等[17]研究亦發(fā)現(xiàn)左側(cè)半球?yàn)槔夏耆擞?jì)算任務(wù)時(shí)的優(yōu)勢半球。而尹昳麗等[11]在正常老年人和MCI老年人計(jì)算能力的fMRI研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的偏側(cè)化現(xiàn)象。

本研究結(jié)果顯示額頂葉腦功能區(qū)明顯不對稱激活。正常老年對照組額葉LI是0.159，頂葉LI是0.480；MVCI組額葉LI是0.421，頂葉LI是0.368，均＞0，提示右利手者執(zhí)行復(fù)雜計(jì)算時(shí)的優(yōu)勢半球?yàn)樽髠?cè)。數(shù)據(jù)中還可看出，正常老年組的頂葉偏側(cè)化程度高于額葉，而MVCI組則相反，考慮：與正常對照組相比，MVCI患者左側(cè)激活的額葉范圍相較右側(cè)增加，右側(cè)激活的頂葉范圍相較左側(cè)增加，這可能是一種代償；然而，組分析的激活圖未見MVCI組激活高于正常對照組的腦區(qū)，考慮為MVCI患者雖有代償，但總體代償不足，仍呈現(xiàn)較正常對照組低的激活水平。

綜上所述，計(jì)算功能fMRI與認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)的聯(lián)合研究為血管性認(rèn)知障礙患者的計(jì)算功能受到損害提供了影像學(xué)和功能學(xué)方面的依據(jù)，為進(jìn)一步研究血管性認(rèn)知障礙的功能損害提供了參考依據(jù)。本研究尚有不足之處，如樣本量偏小，僅探討了血管性認(rèn)知障礙患者計(jì)算功能方面的fMRI表現(xiàn)，近年來靜息態(tài)fMRI成為一項(xiàng)迅速發(fā)展的腦功能成像技術(shù)[18]，今后將進(jìn)一步探討VCI患者的靜息態(tài)fMRI表現(xiàn)及其功能連接狀態(tài)； 另外，還可以應(yīng)用MR波譜成像對血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)行研究[19]，以探討腦代謝物變化與認(rèn)知障礙有無及程度是否有一定關(guān)系。

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