張明輝 張立新 張彬 徐光如 邱曉平 張起 沈武鋼

特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）是臨床上較為常見的出血性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要為免疫異常。研究證實(shí)ITP患者體內(nèi)存在著雌激素代謝的紊亂，而雌激素對(duì)免疫系統(tǒng)有明顯的調(diào)節(jié)作用。他莫昔芬是一種非類固醇的抗雌激素藥，應(yīng)用他莫昔芬治療ITP為我國(guó)首創(chuàng)。雖然國(guó)內(nèi)有類似報(bào)道，但臨床應(yīng)用不廣泛，治療方案不夠完善，尚待進(jìn)一步證實(shí)。本課題應(yīng)用他莫昔芬與潑尼松聯(lián)合治療ITP，并設(shè)立對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用潑尼松，比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療有效率、治療后血小板開始上升時(shí)間早晚、療效持續(xù)時(shí)間及復(fù)發(fā)率，從而證實(shí)他莫昔芬在ITP治療中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 針對(duì)出血性疾病患者，通過血常規(guī)、骨髓涂片及活檢、PAIg檢測(cè)，確診為ITP67例。診斷標(biāo)準(zhǔn)按第三屆全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)判斷。選取2009年6月～2011年12月上海浦東新區(qū)人民醫(yī)院門診及住院患者67例（男16例，女51例），男女之比為1∶3.19，年齡20～79歲，平均36歲。

1.2 方法 檢測(cè)67例ITP患者血清E2水平，檢測(cè)時(shí)女性患者應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分卵泡期、排卵期、黃體期及絕經(jīng)期，將E2水平增高的病例（31例）隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組16例（男3例，女13例）和對(duì)照組15例（男2例，女13例）。實(shí)驗(yàn)組年齡23～79歲，平均37.5歲；對(duì)照組年齡24～75歲，平均40.5歲，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.572，P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療前血小板計(jì)數(shù)為（12.56±7.47）×109/L，對(duì)照組治療前血小板計(jì)數(shù)為（9.6±6.09）×109/L，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.205，P＞0.05）。保證兩組在男女性別之比、年齡、病程長(zhǎng)短、疾病嚴(yán)重程度、血小板數(shù)、骨髓象及血小板相關(guān)抗體等主要條件方面有可比性，患者均無嚴(yán)重心肺腎臟疾病病史，肝腎功能均無明顯異常。

實(shí)驗(yàn)組給予他莫昔芬（10mg tid po）聯(lián)合潑尼松（1mg·kg-1·d-1po）治療，對(duì)照組單獨(dú)給予潑尼松（1mg·kg-1·d-1po）治療，兩組均待血小板升至正?；蚪咏：?，逐漸減量潑尼松，以小劑量（5～10mg/d）維持治療3～6個(gè)月。潑尼松治療6周后，如血小板仍低于正常視為潑尼松治療無效，應(yīng)快速減量至停藥。實(shí)驗(yàn)組他莫昔芬至少連續(xù)用藥3個(gè)月，見效者繼續(xù)服用至血小板升至正常后再維持2個(gè)月停藥，他莫昔芬連續(xù)用藥3個(gè)月無效者則停藥。

觀察兩組患者臨床癥狀、體征變化及不良反應(yīng)，每周查1～2次血常規(guī)，治療3個(gè)月后比較兩組治療有效率、治療后血小板開始上升時(shí)間的早晚，比較兩組顯效病例停藥后療效持續(xù)時(shí)間及復(fù)發(fā)率。兩組數(shù)據(jù)的比較用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及生存分析K-M法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均在治療3個(gè)月后評(píng)估療效，實(shí)驗(yàn)組16例患者中15例經(jīng)治療后皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血等出血癥狀得到改善，其中9例月經(jīng)過多者治療后得到改善；對(duì)照組15例患者中14例出血癥狀得到改善。

療效按照第二屆全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的標(biāo)準(zhǔn)判斷。（1）顯效：治療后出血癥狀消失，血小板升達(dá)正常水平并維持3個(gè)月以上；（2）良好：治療后出血癥狀消失，血小板計(jì)數(shù)較治療前升高30×109/L并維持2個(gè)月以上；（3）進(jìn)步：血小板有所上升，出血癥狀有改善；（4）無效：血小板及出現(xiàn)癥狀無改善或惡化。

實(shí)驗(yàn)組顯效10例，良效4例，進(jìn)步1例，無效1例，總有效率93.8%；對(duì)照組顯效11例，良效2例，進(jìn)步1例，無效1例，總有效率93.3%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后血小板上升至(162.06±86.80)×109/L，與治療前血小板計(jì)數(shù)（12.56±7.47）×109/L比較有非常顯著的差異(t=-6.864，P＜0.05)；對(duì)照組治療后血小板上升至(173.53±82.70)×109/L，與治療前血小板計(jì)數(shù)（9.6±6.09）×109/L的有非常顯著的差異(t=-7.656,P＜0.05)，見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后血小板開始上升時(shí)間分別為(9.8±6.14)d與(8.07±4.99)d，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.827,P＞0.05）；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組顯效病例在停藥后血小板維持正常的時(shí)間分別為(12.3±1.08)月與(7.27±1.04)月，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.881,P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組顯效病例在停藥后6個(gè)月復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率10.0%，停藥后1年復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率40.0%。對(duì)照組顯效病例在停藥后6個(gè)月復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率63.6%，停藥后1年復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率90.9%。兩組停藥后6個(gè)月及1年復(fù)發(fā)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），如圖1。不良反應(yīng)：實(shí)驗(yàn)組偶見輕度外陰瘙癢，白帶增多，無肝腎功能損傷，而原有心血管疾病者病情亦無加重，未見血栓性靜脈炎。

圖1 兩組顯效病例停藥后療效持續(xù)時(shí)間。

3 討論

許多研究均證實(shí)，ITP患者存在著免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量及/或比例異常，主要表現(xiàn)在Th細(xì)胞降低、Ts細(xì)胞增高、Th/Ts比值下降[1-2]。研究提示雌激素對(duì)免疫系統(tǒng)有明顯的調(diào)節(jié)作用[3]，這種調(diào)節(jié)作用是通過免疫細(xì)胞（Ts細(xì)胞）存在的雌激素受體介導(dǎo)的，雌激素受體存在于人類的Ts細(xì)胞而不存在于Th細(xì)胞和B細(xì)胞上。雌激素可能有抑制血小板生成和增加脾臟單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)與抗體結(jié)合血小板的吞噬和破壞作用。另一方面，研究證實(shí)ITP患者體內(nèi)存在著雌激素代謝的紊亂[4-5]，主要表現(xiàn)在雌二醇水平上升，而血清雌二醇水平與Ts細(xì)胞數(shù)量及比例呈正相關(guān)，因此雌激素在ITP的發(fā)病中具有重要的意義。

考慮到雌激素在ITP發(fā)病中的重要意義，張?jiān)椿鄣仍?989年首次應(yīng)用雌激素的拮抗劑——他莫昔芬(tamoxifen，TM，別名三苯氧胺)來治療ITP，并取得了一定療效[6]。他莫昔芬是一種非類固醇的抗雌激素藥，與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)免疫細(xì)胞或癌細(xì)胞上的雌激素受體，減少雌激素與Ts細(xì)胞結(jié)合引起的Ts細(xì)胞功能缺陷，可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，臨床上用來治療乳腺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤。張?jiān)椿塾?993年報(bào)道單獨(dú)應(yīng)用他莫昔芬治療ITP，劑量為10mg/次，3次/d，口服，至少要服藥3個(gè)月才能決定是否有效。約50%的患者有效，療效穩(wěn)定。雖然血小板開始上升速度較慢（最快也需22d，最慢需95d），不及潑尼松治療組，可一旦血小板開始上升則療效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，最長(zhǎng)達(dá)2年。另有學(xué)者用血康口服液與他莫昔芬聯(lián)合治療ITP，兩藥聯(lián)用平均起效時(shí)間與單用潑尼松組相近，但療效持續(xù)時(shí)間較潑尼松組長(zhǎng)[7]。2002年周建堯報(bào)道用他莫昔芬聯(lián)合氫化可的松治療9例難治性ITP，最先出現(xiàn)的反應(yīng)為月經(jīng)量明顯減少，大多數(shù)患者于用藥1～2個(gè)月后停經(jīng)，其次為皮膚及牙齦出血癥狀的改善，出現(xiàn)于血小板數(shù)上升前，且治療無效者也有此反應(yīng)。結(jié)果表明治療有效的8例患者外周血小板計(jì)數(shù)于治療后3～6周開始上升，6～8周升至最高并穩(wěn)定，全部病例均無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。

ITP的治療方法很多，主要包括糖皮質(zhì)激素、脾切除、免疫抑制劑等。糖皮質(zhì)激素為首選治療方法，但不少患者病情反復(fù)，難于控制，且長(zhǎng)期大量用藥不良反應(yīng)顯著。脾切除為手術(shù)治療，不易為患者所接受。免疫抑制劑不良反應(yīng)明顯，故應(yīng)尋找一種不良反應(yīng)小、療效持久的藥物。應(yīng)用他莫昔芬治療ITP為我國(guó)首創(chuàng)，該藥不良反應(yīng)小，口服給藥方便，價(jià)格低廉，患者依從性好。本研究結(jié)果顯示，他莫昔芬聯(lián)合潑尼松治療ITP未明顯提高有效率，對(duì)于血小板開始上升的時(shí)間無明顯影響，但可延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間，減少?gòu)?fù)發(fā)率，但本研究病例數(shù)較少，需進(jìn)行更加深入的研究來證實(shí)他莫昔芬治療ITP的意義[8]。