蔡樹華 張東成 李化龍

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，80%以上的原發(fā)性肝癌在確診時已屬中晚期。目前，對不能手術(shù)及術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的肝癌患者可采用介入治療，而對于己失去介入治療機會的患者，目前有指南推薦可給予索拉非尼治療，其療效也不肯定。全身靜脈化療可作為姑息性治療手段，但單純的化療效果并不理想。我們應(yīng)用全身熱療（Whole body hyperthermia，WBH）聯(lián)合奧沙利鉑和吉西他濱（GEMOX）方案治療中晚期原發(fā)性肝癌患者，取得一定的療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、病例選擇 選擇2009年1月至2011年12月在我中心住院治療的HCC患者53例，男27例，女26例，年齡31～65歲，平均年齡40.5歲。經(jīng)組織病理學(xué)或臨床診斷，其中45例經(jīng)CT、MRI及肝動脈血管造影診斷系失去手術(shù)機會的中晚期肝癌，另8例為主動放棄手術(shù)治療的患者。術(shù)后復(fù)發(fā)5例，多次行TACE（應(yīng)用阿霉素、5-Fu等）治療10例。根據(jù)WHO發(fā)布的肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅲ期者39例，Ⅳ期者14例。Kanofsky評分≥80分，預(yù)計生存時間≥6個月，無全身熱化療禁忌證。將53例患者隨機分成觀察組（30例）和對照組（23例），兩組性別、年齡、病情等相似，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理具有可比性（P＞0.05）。

二、治療方法 觀察組在深度鎮(zhèn)靜下，使用ET-SPACE I型全身熱療系統(tǒng)，利用紅外線強通透性，對患者進行均勻加熱，以直腸溫度為核心溫度作為體溫調(diào)定點，同時測量體表溫度為參照值（同時監(jiān)測直腸、雙側(cè)胸部、雙側(cè)髂前上嵴、雙側(cè)腰部和背部皮膚溫度），恒溫治療溫度設(shè)定在40℃～40.8℃，升溫2h，恒溫2h。在治療過程中監(jiān)測心電、呼吸、血壓和血糖等指標(biāo)的變化，維持高血糖（約40mg/L）和高血氧（動脈氧分壓約33.3kPa）。給予奧沙利鉑（130mg/m2）在恒溫期靜脈滴注，維持2小時，吉西他濱（1000mg/m2）在患者熱療結(jié)束后第1天和第8天靜脈滴注，維持15分鐘。在熱化療過程中補充水、電解質(zhì)和膠體等，保證治療的安全和順利完成。每4周為1個療程，共2次。在治療后4周對療效進行全面評價；對照組單獨使用靜脈化療，具體化療方案及實施辦法同觀察組。

三、療效評價 治療前后查血象，肝、腎功能。常規(guī)進行B超或CT檢查。根據(jù)WHO實體瘤客觀指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）分為完全緩解（CR）：全部病灶消失維持≥4周；部分緩解（PR）：全部病灶縮小≥30%維持≥4周；穩(wěn)定（SD）：非PR/PD和進展（PD）：腫瘤增加≥20%，病灶增加前非CR、PR、SD。根據(jù)化療藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）將熱化療后的毒副反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ度（表1）。

表1 化療藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）

四、統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行檢驗或Fisher確切概率計算，以P＜0.05作為有統(tǒng)計學(xué)意義的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)果

一、兩組患者近期療效 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進行療效評價，觀察組在2個療程熱化療后，獲得CR2例（6.7%），PR12例（36.7%，圖 1A、圖 1B），SD13例（43.3%），SD3例（10%）；對照組患者在 2個療程化療后，PR7例（30.4%），SD7例（30.4%）。兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 全身熱化療治療前后腫瘤變化的CT表現(xiàn)

二、兩組毒副反應(yīng)比較 見表2。

表2 兩組全身熱化療毒副反應(yīng)的比較

討論

原發(fā)性肝癌，大多數(shù)患者就診時已是中晚期。此時，以化療為主的綜合治療就顯得尤為重要。一直以來，文獻報道肝癌對化療不敏感，單一藥物化療效果較差，聯(lián)合用藥有效率也只能達到20%～35%[1]。2004年Taieb等[2]研究初步說明了GEMOX方案治療原發(fā)性肝癌的可行性。來自法國的Louafi和Taieb[3，4]以GEMOX方案對肝癌的治療結(jié)果顯示客觀緩解率亦可達20%左右。隨后，國內(nèi)外相繼報道了GEMOX方案在臨床上治療肝細(xì)胞癌，并獲得了令人鼓舞的療效。LI S[6]等發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝癌的客觀緩解率和疾病控制率分別為為2.5%和20%。

近年來，全身熱療已成為繼手術(shù)、化療、放療和生物免疫治療后出現(xiàn)的第5種腫瘤治療方法，成為腫瘤綜合治療的有效手段。Mohamed等[5]報道，全身熱療能提高動物腫瘤組織內(nèi)部化療藥物（異環(huán)磷酰胺和奧沙利鉑）的濃度3倍以上，并增強化療藥物的腫瘤殺傷作用。全身熱療也可改變腫瘤血管的通透性，增強化療藥物的滲透[5]。熱化療的協(xié)同作用可能與以下機制有關(guān)：①高熱抑制了脫氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白質(zhì)的合成，致使癌細(xì)胞增殖得到抑制，導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡；②熱療使血流加快，腫瘤組織內(nèi)部化療藥的濃度提高，并促進抗癌藥物與癌細(xì)胞DNA的結(jié)合，抑制癌細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)，減少和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性的發(fā)生，增強了化療藥物的抗癌效果[6]；③熱療可抑制腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移傾向；④熱療有提高免疫系統(tǒng)的功能[7]；⑤熱療對骨髓有保護作用[8]。

本文中全身熱療聯(lián)合GEMOX方案化療治療的觀察組與單純GEMOX方案化療的對照組在有效率方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但是兩組臨床獲益率方面的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，且觀察組中Ⅲ／Ⅳ級骨髓抑制較對照組少，顯示了全身熱療聯(lián)合GEMOX方案化療在原發(fā)性肝癌中有著較高的臨床獲益率和較輕的毒副反應(yīng)。初步觀察結(jié)果表明，全身熱療聯(lián)合GEMOX方案化療能夠提高原發(fā)性肝癌的化療效果，與常規(guī)的化療治療手段相比有顯著性差別，且毒副反應(yīng)輕，安全有效，操作方便，患者能夠耐受。因研究病例較少，未對患者進行長期隨訪，其遠期療效和對長期生存的影響還有待進一步觀察。

[1]Taieb J，Mansourbakht T，Ducreux M，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma（AHCC）:Results of a phase study.J Clin Onco，2004，22（14）:4086.

[2]Louafi S，Boige V，Ducreux M，et al. Gemcitabine plus oxaliplatin（GEMOX）in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）:results ofa phase Ⅱ study.Cancer，2007，109（7）:1384-1390.

[3]Taieb J，Bonyhay L，Golli L，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules.Cancer，2003，98（12）:2664-2670.

[4]Li S，Niu Z，Tian H，et al.Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with gemcitabine plus oxaliplatin.Hepatogastroenterology，2007 54（73）:218-223.

[5]Mohamed F，Marehettini P，Astuart OA，et al. Thermal enhancementofnew chemotherapeutic agents atmoderate hyperthermia.Ann Pharamacother，2003，37（12）:1909.

[6]丁向東，趙鑫，劉萍，等.41.8℃全身熱療結(jié)合化療治療耐藥性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用.中國老年學(xué)雜志，2008，28（1）：77-78.

[7]徐建業(yè)，周琦，盧萍，等.加溫誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的實驗研究. 中華理療雜志，2002，23（1）：33.

[8]張積仁，劉瑞琪.腫瘤物理治療新技術(shù).北京：人民軍醫(yī)出版社，2005：10.