李靜靜，單 敏，劉鵬鳴

(陜西省西安市食品藥品檢驗(yàn)所，陜西 西安 710054)

呋喃妥因(nitrofurantoin)又名呋喃坦啶，目前多用腸溶衣片，適用于敏感細(xì)菌所致的急性單純性下尿路感染，也可用于尿路感染的預(yù)防[1]。呋喃妥因?yàn)殡y溶性藥物，如何讓其在人體內(nèi)更好地溶出并被吸收，是決定藥物療效的關(guān)鍵因素。為考察產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，筆者對(duì)抽驗(yàn)所得的13個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的樣品，分別在不同pH介質(zhì)中對(duì)其溶出行為進(jìn)行了考察，報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

RCZ－8M型溶出儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);TU－1901型紫外可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限公司)。呋喃妥因腸溶片，來自赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司、哈爾濱泰華藥業(yè)股份有限公司、吉林萬通藥業(yè)有限公司、江蘇四環(huán)生物股份有限公司、遼源譽(yù)隆亞東藥業(yè)有限責(zé)任公司、臨汾奇林藥業(yè)有限公司、寧夏啟元國藥有限公司、山西汾河制藥有限公司、山西云鵬制藥有限公司、上海信誼藥廠有限公司、上海玉瑞生物科技(安陽)藥業(yè)有限公司、太極集團(tuán)西南藥業(yè)有限公司、天津力生制藥股份有限公司，分別編號(hào)為1－13;呋喃妥因?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)為101166－201001);磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出介質(zhì)配制

依法[2]配制 pH 分別為 6.0，6.8，7.2 的磷酸鹽緩沖溶液。

2.2 對(duì)照品溶液配制

精密稱取呋喃妥因?qū)φ掌?0 mg，置500 mL量瓶中，加N，N－二甲基甲酰胺25 mL使溶解，再加入溶出介質(zhì)，稀釋至刻度，并稀釋成每1 mL中含10 μg的對(duì)照品溶液。

2.3 溶出曲線測定方法

分別以 pH=6.0，6.8，7.2 的磷酸鹽緩沖溶液 900 mL 為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速 100 r/min，依次在 10，20，35，60，120 min時(shí)取樣，并稀釋成適宜于紫外測定的質(zhì)量濃度，采用紫外分光光度計(jì)對(duì)照品法在375nm波長處測定吸光度。

2.4 3種介質(zhì)溶出曲線比較

將13個(gè)企業(yè)的樣品分別在3種介質(zhì)中所測得溶出結(jié)果繪制成溶出曲線，見圖1。可見，除1個(gè)企業(yè)的樣品在pH=6.0的介質(zhì)中2 h溶出量可達(dá)70%以上，其余企業(yè)的樣品在pH=6.0的介質(zhì)中基本不釋放;在pH=6.8的介質(zhì)中，有5個(gè)企業(yè)的樣品2 h溶出量可達(dá)70%以上;在pH=7.2的介質(zhì)中，有7個(gè)企業(yè)的樣品2 h釋放量可達(dá)70%以上。

2.5 相似性比較

圖1 編號(hào)為1－13的樣品在3種介質(zhì)中溶出曲線比較圖

選擇市場占有率最大的生產(chǎn)企業(yè)的樣品作為參比制劑，分別采用 f2因子[3]和 AV值法[4]計(jì)算各企業(yè)樣品與參比制劑溶出曲線的相似性。f2＞50或 AV＜15.0，表明基本相似。結(jié)果見表1。可見，pH=6.0條件下溶出量太小，無法計(jì)算 AV值，但 f2因子結(jié)果顯示各溶出行為基本都相似，是因?yàn)榇蠖鄶?shù)企業(yè)樣品在該條件下都無釋放;pH=6.8條件下，所有企業(yè)樣品的溶出行為均不相似;pH=7.2條件下，有 2個(gè)企業(yè)的 f2因子大于50，但 AV值大于15.0，兩種方法分析所得結(jié)果有所差異。

表1 各生產(chǎn)企業(yè)3種溶出曲線 f2因子和 AV值(均值)

2.6 批內(nèi)均一性

取上述pH=7.2介質(zhì)的溶出結(jié)果，對(duì)其120 min取樣點(diǎn)的溶出結(jié)果進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)各企業(yè)同一批次6片樣品的批內(nèi)均一性。以精密度為指標(biāo)，RSD應(yīng)在10%以內(nèi)。結(jié)果表明，在考察的13個(gè)企業(yè)的13批樣品中，有2個(gè)企業(yè)未達(dá)到要求，其余企業(yè)的樣品在120 min溶出量的 RSD均在10%以內(nèi)。

2.7 批間重現(xiàn)性

取上述pH=7.2介質(zhì)的溶出結(jié)果，對(duì)其120 min取樣點(diǎn)的溶出結(jié)果進(jìn)行分析。評(píng)價(jià)樣品按生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行分類，采用相似等效限法對(duì)釋放度的測定結(jié)果進(jìn)行比較，考察批間重現(xiàn)性。考察了抽樣量比較多的4個(gè)企業(yè)，共計(jì)13批樣品。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為多批產(chǎn)品釋放量的平均值為釋放限度值(Q)，計(jì)算 UT與 LT。UT=Q×(Q+δ)/(Q－ δ)，LT=Q×(Q － δ)/(Q+ δ)。經(jīng)計(jì)算得，4個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的樣品在120 min溶出量均在UT和LT之間，表明批間重現(xiàn)性良好。

3 討論

呋喃妥因腸溶片在pH=6.0條件下幾乎不溶出，在pH=6.8條件下溶出量較小，而在pH=7.2條件下較容易溶出。與中國藥典以及第33版美國藥典中該品種項(xiàng)下選擇pH=7.2磷酸鹽緩沖溶液為溶出介質(zhì)相一致。

各企業(yè)樣品在3種介質(zhì)中溶出曲線幾乎都不相似，表明國內(nèi)生產(chǎn)該品種的企業(yè)生產(chǎn)工藝參差不齊，相差甚遠(yuǎn)，生產(chǎn)工藝不完善，需要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化。

各企業(yè)的樣品在檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)所要求取樣點(diǎn)的批內(nèi)均一性和批間重現(xiàn)性均良好，表明絕大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)都只是單純地針對(duì)所施行的藥品標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)要求的限度來設(shè)計(jì)自己的生產(chǎn)工藝，只求達(dá)到檢驗(yàn)結(jié)果良好。建議針對(duì)藥物和制劑本身的特性來設(shè)計(jì)并改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，力求藥品在人體服用后達(dá)到更好的療效。

[1]畢禮明，朱冬云.遺忘的藥物－呋喃妥因在尿路感染中的應(yīng)用[J].臨床醫(yī)生論壇，2010，401(31):60 －62.

[2]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:703.

[3]謝沐風(fēng).溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(4):308－310.

[4]姜雄平，魏立平.一種新的溶出曲線比較方案[J].藥物分析，2010，30(6):1 026－1 029.