錢煒

諾貝爾醫(yī)學獎獲得者喬舒亞·萊德伯格曾說，“人是與其共生的微生物構(gòu)成的超級生物?！比梭w內(nèi)寄生著各種微生物，光是在腸道里，就有幾千種、總重達1.5公斤的細菌。一直以來，科學家們只是隱約知道腸道菌群影響人體健康，但對于究竟有什么影響、如何發(fā)揮作用卻不甚了了。

最早研究腸道菌群的是1908年諾貝爾醫(yī)學獎得主、細胞免疫學說的建立者梅契尼科夫。這位流亡到法國的俄國動物學家晚年開始琢磨衰老與長壽。他發(fā)現(xiàn)保加利亞有很多長壽老人，而他們的共同點是愛喝酸奶。通過進一步研究他認為，擁有健康的腸道菌群有助于長壽。梅氏就此寫了一本名為《延長生命》的書，可算作是腸道菌群領域最早的論述，但這是本未經(jīng)同行審議的學術著作。

盡管如此，人們在治療中已零星地運用腸道菌群的概念。做完手術的病人，由于術后大量使用抗生素，破壞了腸道菌群，易出現(xiàn)腹瀉不止的情況。而這種腹瀉又很難再用藥物來止住。有的醫(yī)生靈機一動，將健康人的糞便裝進膠囊，讓病人服下去，結(jié)果發(fā)現(xiàn)效果不錯。于是，這種思路得到推廣，并加以規(guī)范。后來，醫(yī)生們就開始采用經(jīng)過處理的糞便懸浮液來為病人灌腸。這方法聽起來有些“重口味”，因此它有一個含蓄的名稱：細菌療法。這種治療腹瀉和腸道炎癥的做法，最早在1970年代就有報道，并延續(xù)至今，盡管也發(fā)了不少學術文章，不過并非主流的治療方法。在臨床上，腸道菌群也不是常規(guī)的診斷項目。

很長一段時間內(nèi)，腸道菌群理論一直沒有成為學術界認真對待的課題，造成這種狀況的一個重要原因是研究手段所限。在過去，要想認識一個細菌，先要將它分離培養(yǎng)，再用顯微鏡去鑒定。但腸道菌群有幾千個，且都是厭氧菌，一遇到有氧環(huán)境就迅速死掉，人們很難把它們逐一分離出來并識別。有些細菌是共生關系，也無法單獨培養(yǎng)。即使是現(xiàn)在，在技術上也不能完全做到這一點。此外，腸道菌群本身的復雜也增加了人們認識它真面目的難度——就跟指紋與眼睛虹膜一樣，這世上沒有哪兩個人的腸道菌群一模一樣。

腸道菌群研究領域隨著生物醫(yī)學進入基因時代而變得活躍起來。尤其是自2005年左右第二代基因測序技術出現(xiàn)以后，快速、一次性、大規(guī)模地解碼DNA成為現(xiàn)實?？茖W家們從此可以扔下顯微鏡，轉(zhuǎn)而從基因的層面了解腸道細菌。

生物學家曾經(jīng)以為，人體是一座自給自足的生物孤島，然而在過去10年里，研究人員證明，人體是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，或者說是一個“社會網(wǎng)絡”，其中有數(shù)以萬億的細菌和其他微生物寄居在我們的皮膚、陰部、口腔，尤其是腸道里。事實上，人體當中細菌的細胞數(shù)量是人體自身細胞的十倍之多。而且，這些微生物細胞及其基因（被稱為“元基因組”）形成一個混合的小社會，不僅不會危害人類健康，還會在消化、生長和自我防御等方面成為我們基本生理機能的助手。

這方面最好的例子是丁酸鹽。人體腸道的上皮細胞每3天脫落更新一次，這一代謝過程需要一種名叫丁酸鹽的物質(zhì)。但食物中很少直接含有丁酸鹽，人體自身也不能合成，它的主要來源是腸道菌群的代謝廢棄物。更有趣的是，腸道細菌要靠“吃”膳食纖維才能產(chǎn)生丁酸鹽，而膳食纖維又恰恰是人體不能自身消化的。因此，人對膳食纖維的需要，不僅是為自己，而且也是為了這些細菌，否則腸道上皮細胞長不好，就容易長出息肉乃至患結(jié)腸癌。

鑒于人與寄生于其體內(nèi)的微生物的關系如此密切，2005年，美、德、日、中等13國在法國召開人類微生物組圓桌會議，會議發(fā)表的《巴黎宣言》宣布啟動人類第二基因組計劃——“人類元基因組計劃”。在上世紀90年代，歷時13年、耗費30億美元的人類基因組計劃曾測定了人類自身的25000多個基因。而人類第二基因組計劃的測序工作量，預計至少相當于人類基因組計劃的10倍。

上海交通大學教授趙立平代表中國參加了上述會議。根據(jù)這個會議，各國自2007年始陸續(xù)開展了行動。其中比較大的項目有，美國斥資1億美元的“人體微生物群系項目”，歐盟總經(jīng)費達1200萬歐元的“人類元基因組第七框架項目”。2008年，根據(jù)中法簽署的《中法腸道元基因組研究聯(lián)合聲明》，上海交大聯(lián)合中科院幾家單位，與法國農(nóng)科院聯(lián)合啟動了“中法腸道元基因組合作項目”，著眼于腸道菌群與肥胖及糖尿病的研究，由趙立平任項目負責人。目前，該項目的第一階段工作已經(jīng)完成。

在過去10年，進入到這個領域的學者，幾乎都沒有醫(yī)學背景，大多數(shù)都是像趙立平一樣的微生物學家。醫(yī)學家習慣于從某一種病原菌出發(fā)，去尋找特定的微生物對人體健康的影響。而面對腸道菌群這樣一團雜亂無章的細菌混合體時，只有熟悉微生物生態(tài)學的科學家們才能游刃有余。“這實際上是兩種思維模式：自下而上與自上而下，”趙立平說。在最開始，大家需要把腸道菌群本身的情況摸清楚，共有多少種菌都有什么基因。而現(xiàn)在已經(jīng)進入第二階段，要研究與疾病相關的都有哪些關鍵菌群，它們都是怎么發(fā)揮作用的。

2012年11月，國家自然科學基金委在上海召開了一次會議，探討未來中國的腸道菌群研究該怎么走。與會專家，除了趙立平等兩三位微生物學者，絕大部分都是臨床各科的醫(yī)生。對此，趙立平坦承，“隨著腸道菌群的基本情況越來越清楚，腸道菌群的致病機理將會是研究的重點。醫(yī)學家在這個天地大有作為，未來他們將占據(jù)主流。”