錢煒

合體的毛衣下沒有隆起的肚腩，72公斤，對于身高173厘米、年滿50歲的趙立平來說，“剛剛好”。但在四年前，他還是個體重90多公斤的大胖子。今年6月，連同瘦身前后的對比照片一起，他的減肥故事登上了美國《科學(xué)》雜志。趙立平的隆重“出場”，不僅因為他的研究領(lǐng)域正巧符合當期雜志的封面主題——“微生物組學(xué)”，更因為他是一位勇于把自己當成“小白鼠”的科學(xué)家——他通過調(diào)節(jié)腸道菌群，實現(xiàn)了自己的減肥目標。

在2010年美國舉行的人類微生物組大會上，趙立平講述了自己減肥的故事。腸道菌群理論在自己身上的見證，讓他更有資格為這個當下大熱的學(xué)科領(lǐng)域代言。美國華盛頓大學(xué)基因組研究所副主任喬治·溫斯托克評價說，“趙立平帶來了一股清新的空氣。令人耳目一新的是，他是以一種置身度外的、客觀的、科學(xué)的方式來呈現(xiàn)他的研究發(fā)現(xiàn)?！?/p>

盡管如此，上海交通大學(xué)教授趙立平并不愿多談他個人的減肥經(jīng)驗。他認為自己研究的是科學(xué)問題，而非養(yǎng)生之道。況且，在中國，仍有人對他的學(xué)術(shù)研究“不買賬”。他曾在一次科普活動上提到“苦瓜與山藥有助于減肥”“腸道細菌分為‘好的和‘壞的兩種”，事后有人就給他扣上了“偽科學(xué)”的大帽子。趙立平說，他擔心自己被誤解為“科學(xué)界的張悟本”。

發(fā)現(xiàn)“致胖細菌”

2004年，美國科學(xué)院院士、華盛頓大學(xué)教授杰弗瑞·戈登和他的同事們做了一個著名的實驗，這是科學(xué)家在研究腸道菌群與肥胖關(guān)系時，用無菌動物做的第一個實驗。

所有的動物包括人在內(nèi)，剛出生時，腸道里是沒有細菌的。通過生產(chǎn)與哺育等環(huán)節(jié)的接觸，母親會在第一時間將自己的菌群傳遞給孩子，因此，母親與子女、兄弟姐妹之間的腸道菌群會有一定的相似性?？茖W(xué)家將剛出生的小鼠放進一個完全無菌的隔離包里，它們吃的食物、飲用的水與呼吸的空氣都是過濾過的。這樣飼養(yǎng)出來的小鼠，腸道里始終是無菌的。相比正常小鼠，它們的最大特點是非常的苗條，但當把菌群接回小鼠的腸道，讓它們成為正常小鼠，它們的飯量變小了，體重卻恢復(fù)到正常水平。

2006年，戈登將普通飼料換成高脂飼料，重復(fù)了上述實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：無菌小鼠即使吃高脂飼料也不會發(fā)胖，同時它們的代謝率也比有菌小鼠低。也就是說，有菌動物比無菌動物代謝消耗大、吃得少，但體內(nèi)的脂肪存儲反而多，這顯然與人們通常認為的“多吃、少運動、多余的熱量變成脂肪存起來”的規(guī)律相悖。

在過去，人們大多從基因的角度來研究肥胖。而戈登的實驗，是從腸道菌群這一新的角度，來解釋肥胖，認為菌群的“有和無”與體重的“大與小”之間有關(guān)聯(lián)。這個發(fā)現(xiàn)非同一般，趙立平說，以前，人們只知道腸道菌群與腸炎有關(guān)，但戈登的研究，則是第一次提出，腸道菌群還與肥胖、糖尿病等代謝性疾病都有關(guān)系。

然而，戈登的研究并非終結(jié)之作，他只是打開了通往未知世界的一扇門。腸道菌群有上千種，究竟哪一種與肥胖及代謝病關(guān)系最密切，仍然是一個謎。2006年，戈登小組在《自然》雜志上發(fā)表論文認為，肥胖主要與“厚壁菌門”相關(guān)，而健康人的腸道里則是“類桿菌門”的細菌比較多?？墒?，他們的這一結(jié)論不僅在業(yè)界有爭論，而且，生物學(xué)分類從大到小是“門綱目科屬種”，從“門”的層面來考察菌群與肥胖的關(guān)系也顯得過于粗略。

趙立平認為，應(yīng)該從更微觀的層面，比如“種”的層面去追溯菌群與肥胖的關(guān)系。在2009年發(fā)表在《國際微生物生態(tài)學(xué)會會刊》（英文簡稱ISME會刊）上的一篇論文中，趙立平和同事們將小鼠從正常飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧嬍常种匦伦屍浠謴?fù)正常飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了80種與飲食改變相關(guān)的細菌。根據(jù)進一步分析，在肥胖時，小鼠體內(nèi)較多的是可以產(chǎn)生內(nèi)毒素的細菌，如硫酸鹽還原菌。內(nèi)毒素可導(dǎo)致人體出現(xiàn)慢性炎癥，而炎癥則是身體開始被破壞的先兆。吃高脂飼料越多，這類細菌就越多。在健康的小鼠體內(nèi)，較多的是雙歧桿菌一類的有益菌。硫酸鹽還原菌屬于“變形菌門”，雙歧桿菌則屬于“放線菌門”，兩個菌都與戈登提到的那兩個門無關(guān)。

對肥胖的追根窮源遠未結(jié)束。趙立平選擇了一名體重175公斤、26歲的男性大胖子，試圖從他身上探索肥胖的致病菌?！搬t(yī)學(xué)上一般認為，對于這么胖的人，營養(yǎng)干預(yù)和運動干預(yù)都是無效的，唯一的辦法是做胃腸的繞道手術(shù)。如果我們能夠通過改變飲食來調(diào)整腸道菌群，使他瘦下來，那就說明我們的理論立得住。”趙立平說。

在進行營養(yǎng)干預(yù)前，這名肥胖者腸道內(nèi)最優(yōu)勢的菌群是陰溝腸桿菌，但干預(yù)4周后這種細菌就幾乎檢測不到了。在9周減重30公斤后，患者的身體狀況從“三高”等嚴重的代謝紊亂狀態(tài)逐步恢復(fù)正常。整個實驗結(jié)束時，他總共減了51.4公斤的重量。

趙立平懷疑陰溝腸桿菌可能是引發(fā)患者炎癥和代謝紊亂的元兇，便將經(jīng)過處理的該菌接種到無菌鼠體內(nèi)，同時喂以高脂飼料。結(jié)果，小鼠嚴重地發(fā)胖，其肥胖程度與對照組——吃同樣飼料的正常有菌小鼠是一樣的，而且還出現(xiàn)了糖尿病的特征——胰島素抵抗。由于戈登等人已經(jīng)證明無菌小鼠吃高脂飼料不會肥胖，因而可以推論，陰溝腸桿菌是第一個被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致肥胖與代謝紊亂的腸道細菌。

由于趙立平的這一實驗滿足“科赫法則”——確認疾病病原體的金科玉律，因此可以說，陰溝腸桿菌是人體肥胖和代謝紊亂的致病菌之一。之所以說是“之一”，趙立平說，由于人的腸道菌群千差萬別，他們推測，導(dǎo)致肥胖的細菌可能有多種。因而，他們的這項工作有開創(chuàng)性意義：它為鑒定更多的參與肥胖和代謝紊亂發(fā)生、發(fā)展的腸道細菌奠定了基礎(chǔ)，同時也建立了一種新的肥胖模型，可用于藥物篩選、療效評價和機理研究諸多方面。這項最新的研究成果于近日在線發(fā)表在ISME會刊上。

研究腸道菌群與肥胖及糖尿病的關(guān)系，對于中國人來說有更重要的含義。在過去30年里，中國人的糖尿病發(fā)病率由最初的不到1%升至今天的10%。這主要還是環(huán)境的變化，尤其是飲食結(jié)構(gòu)變化所引起的。趙立平說，不同人種對代謝性疾病的抵抗力是不同的，也就是說，白種人即使很胖也不一定患病，而中國人稍微一胖就容易得病。因此，搞清楚什么樣的膳食結(jié)構(gòu)與腸道菌群可以避免肥胖，是中國在腸道菌群領(lǐng)域最值得深挖的方向。

追尋“藥食同源”

從南京農(nóng)業(yè)大學(xué)分子植物病理學(xué)專業(yè)博士畢業(yè)的趙立平，工作之后接觸的，無非是“如何用有益菌來防治大白菜腐爛”之類的問題。一天，研究畜牧問題的同事告訴他，聽說細菌可以用來治療豬和雞的腹瀉，但不知怎么做。這引起了趙立平的好奇，他給了同事一些菌群，其中有一兩種菌果然有效。趙立平從此對動物腸道菌群產(chǎn)生了強烈的興趣。從那以后，他逐漸把研究方向鎖定在研究人體內(nèi)微生物菌群與健康的關(guān)系上。

與此同時，趙立平自己漸漸變成了腰圍115厘米的胖子?；楹髢赡?，他收獲了博士學(xué)位和一個女兒，以及20公斤的贅肉。后來他去康奈爾大學(xué)做博士后，在美國又胖了10公斤，高血壓、高血糖、高膽固醇“三高”的癥狀也相繼出現(xiàn)，眼看著他的體型將沿著一個標準中年男人的走勢肆無忌憚地發(fā)展下去。他曾經(jīng)試過節(jié)食和跑步，但沒有什么作用。在讀到戈登的文章后，他打算將這一成果先用到自己身上驗證驗證。

用什么食物來改善腸道菌群？趙立平轉(zhuǎn)向中國特有的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)尋求靈感。他的父親是中醫(yī)的堅定信奉者，曾一天兩次服用一種刺鼻的黑色藥湯治愈了自己的乙肝。在趙立平幼年生病的時候，父母也常常先帶他去找當?shù)赜忻睦现嗅t(yī)求診。這些經(jīng)歷，使趙立平在接受了現(xiàn)代科學(xué)以后，并沒有對中醫(yī)產(chǎn)生排斥感。他翻閱了《黃帝內(nèi)經(jīng)》等典籍，并向中醫(yī)討教。其中，中醫(yī)里“苦寒類食物清熱解毒”，“可使米脂入腹，莫使酒脂入腸”等觀念，給他留下了深刻印象。

2006年，趙立平開始了以苦瓜、山藥與粗糧為主的食物療法。他設(shè)想，這些在中醫(yī)看來是“藥食同源”的食物可能能改變消化系統(tǒng)中細菌的生長。兩年內(nèi)，趙立平減去了20公斤體重，血壓和膽固醇水平也降了下來。通過對自己的腸道細菌進行檢測發(fā)現(xiàn)，一種具有抗炎特性的細菌從實驗前的檢測不出，生長到了細菌總數(shù)的14.5%。

通過拿自己做實驗，趙立平不僅得到了“苗條的身材”，也為自己的科研建立了基本的信心。2009年，他又在太原開始了第一次臨床實驗。在國際上，對腸道菌群的研究多在動物身上進行。由于物質(zhì)生活的富足與健康觀念的相對落后，今天的中國，已經(jīng)擁有3.25億個胖子，幾乎就要超越美國成為“胖人的國度”。因此，應(yīng)趙立平的招募前來報名的胖人非常多，以至于需要在他們中間進行一場“海選”——通過體檢來淘汰那些同時患有其他并發(fā)癥的人，只留下單純性肥胖患者。他們很快就召集了123名志愿者。

他為123名肥胖志愿者確定了一個9周的方案，量身定制膳食，讓他們定期接受腸道菌群和代謝參數(shù)的檢測與監(jiān)控。他們在規(guī)定飲食終止后的14周內(nèi)對90位患者進行了追蹤。93%完成該實驗的參與者，體重減輕了約7公斤，同時他們腸道中的產(chǎn)毒細菌減少，有益菌增多。

趙立平的人群試驗贏得《科學(xué)》雜志關(guān)注的原因之一，是他對中醫(yī)“藥食同源”理論的運用。那些受試者所吃的食物不僅是低熱量的，更重要的是改變了人體腸道內(nèi)的菌群組成。

趙立平對黃連素的研究，則更加直接地證明了中藥的作用原理。黃連素又叫小檗堿，是中藥黃連的主要有效成分，它本是一種治療細菌性腹瀉的非處方藥。但近年來，國內(nèi)有不少醫(yī)生將其用于糖尿病的治療，取得了很好的療效。然而，醫(yī)學(xué)界始終沒有搞清楚這一作用的機理。

在對小檗堿的體外研究中，它的使用濃度都在毫克級，但大量研究表明，小檗堿的生物利用度很低，口服后很難入血，基本都以原藥的形式從糞便排出體外，其在人體血液內(nèi)的濃度只能達到微克級。一個藥物如果不能入血是不能發(fā)揮作用的，因而，小檗堿對糖尿病的作用機理就像一團迷霧。

2004年以來，有很多研究顯示，結(jié)構(gòu)失調(diào)的腸道菌群可能會造成內(nèi)毒素入血，誘發(fā)慢性炎癥，造成肥胖、糖尿病、冠心病等代謝性疾病。于是，趙立平猜想，小檗堿在穿過腸道時，可能會改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)，減少內(nèi)毒素入血，減輕慢性炎癥，從而達到治療或預(yù)防糖尿病的目的。

于是，他們以大鼠作為模型，用高脂飼料誘導(dǎo)肥胖和胰島素抵抗等代謝紊亂，在飼喂高脂飼料的同時，灌服一定劑量的小檗堿。結(jié)果令人稱奇：小檗堿有效防止了肥胖和胰島素抵抗。根據(jù)這一結(jié)果，可以通俗地說，如果你在吃垃圾食品時，吃一些黃連素，就可能起到防止長胖的作用。

趙立平采用高通量測序技術(shù)測定動物的腸道菌群，結(jié)果顯示，小檗堿非常顯著地改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)。2012年8月，這一研究結(jié)果發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館·綜合》雜志上，解釋了對小檗堿預(yù)防代謝綜合征的機理。

小檗堿調(diào)節(jié)菌群作用的研究，為解釋苦寒類中藥的機制提供了新的思路。現(xiàn)在，一種新的觀點開始受到重視：很多慢性病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)都有密切關(guān)系，中藥則有可能是通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)來發(fā)揮療效的。中國科學(xué)院微生物研究所研究員朱寶利，曾直言批評過中醫(yī)對很多問題的夸大其辭，但他認為，趙立平的研究是令人鼓舞的，“他正朝著正確的方向前進?！?/p>

在瘦身成功以后，趙立平依然保持著多吃粗糧、多吃素少吃肉的習(xí)慣。他解釋說，人們平時總會發(fā)現(xiàn)身邊有些人怎么吃也吃不胖，但事實并非如此。人在年輕時亂吃東西或許還能保持好身材，那是因為肝臟的解毒功能好；隨著年齡增長，身體器官機能下降，腸道菌群惡化對身體健康的影響就會越來越大。在他發(fā)出的每一封電子郵件的末尾都有這樣一句話：“EAT RIGHT，KEEP FIT，LIVE LONG，DIE QUICK?！保ǔ院冗m度點，身材勻稱點，活得長壽點，死得痛快點）