吳亞叢，張迎春，戴光熙，王利軍，葉進(jìn)科

鴉膽子油乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌臨床觀察

吳亞叢，張迎春，戴光熙，王利軍，葉進(jìn)科

目的 探討鴉膽子油乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌的臨床效果。方法 100例晚期胃癌患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組采用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案化療。對(duì)照組單純采用FOLFOX4方案化療?；熐昂蟪Ｒ?guī)給予注射用鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈滴注止吐。兩組連續(xù)化療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果 94例患者可行療效評(píng)價(jià)，觀察組近期有效率高于對(duì)照組，白細(xì)胞及血小板減少，惡心、嘔吐及腹瀉發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);兩組中位生存時(shí)間分別為8．9和8．1個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。結(jié)論 鴉膽子油乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌可提高療效及生存質(zhì)量，減少化療的毒副反應(yīng)。

鴉膽子;胃腫瘤;FOLFOX4方案;抗腫瘤聯(lián)合化療方案

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率位居各類(lèi)腫瘤的首位，嚴(yán)重威脅人們的生命健康［1］。每年新發(fā)胃癌約100萬(wàn)，早期診斷率低，大約2/3患者確診時(shí)已是晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，治療主要以化療、放療或化療聯(lián)合放療為主［2］。而晚期惡性腫瘤患者多體質(zhì)虛弱，免疫功能低下，往往無(wú)法耐受化療所致的各種毒副反應(yīng)。近年來(lái)，新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，鴉膽子屬苦木科植物的果實(shí)，其提煉油乳為細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，各期均有殺傷、抑制癌細(xì)胞的作用，機(jī)制為除抑制癌細(xì)胞DNA合成外，能直接進(jìn)入癌細(xì)胞，影響質(zhì)膜和線(xiàn)粒體。現(xiàn)已廣泛用于臨床抗腫瘤治療，此藥不僅具有增強(qiáng)免疫功能和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用，并能減輕化療藥物的毒副反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，對(duì)年老體弱患者尤為適用［3］。2010年1月—2011年12月我科應(yīng)用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌50例，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 100例患者均為行電子胃鏡及病理組織學(xué)檢查確診的不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):具有客觀的可評(píng)價(jià)病灶;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;主要器官(心、肝、腎、骨髓、胃腸)功能不超過(guò)WHO標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ度;以往放、化療及生物治療結(jié)束4周以上。排除標(biāo)準(zhǔn):近期無(wú)法評(píng)定療效者;妊娠或哺乳期婦女;對(duì)本藥過(guò)敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn):不能按預(yù)期方案正規(guī)用藥者;治療不足2個(gè)周期者;治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者，同時(shí)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià);藥物嚴(yán)重過(guò)敏者立即停藥并退出治療。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組男38例，女12例;年齡34～78歲，中位年齡58歲;病理類(lèi)型:中分化腺癌25例，低分化腺癌18例，印戒細(xì)胞癌7例。對(duì)照組男33例，女17例;年齡31～82歲，中位年齡57歲;病理類(lèi)型:中分化腺癌29例，低分化腺癌16例，印戒細(xì)胞癌5例。兩組性別、年齡、病理類(lèi)型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組采用鴉膽子油乳注射液(浙江九旭藥業(yè)有限公司，10 ml/支，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993152)聯(lián)合FOLFOX4方案化療。FOLFOX4方案:奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1;亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1～2;5-氟尿嘧啶(5-FU)2000 mg/m2加入化療泵靜脈滴注持續(xù)48 h［4］。鴉膽子油乳注射液30 ml加入0．9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，連用14 d。對(duì)照組單純采用FOLFOX4方案化療。兩組化療前后常規(guī)給予注射用鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈滴注止吐，連續(xù)化療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià) ①參照RECIST 1．0標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。每例患者至少治療2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，如為CR或PR，則于4周后再進(jìn)行復(fù)查以確認(rèn)，以CR+PR計(jì)算有效率(RR);對(duì)所有患者均進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截止于2012年4月;②毒副反應(yīng):按美國(guó)抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度5 個(gè)級(jí)別［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13．0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 本組94例患者順利完成2～4個(gè)周期化療，觀察組2例退出試驗(yàn)，對(duì)照組4例失訪。觀察組RR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 毒副反應(yīng) 兩組主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，肝腎功能均無(wú)明顯異常。觀察組白細(xì)胞及血小板減少，惡心、嘔吐及腹瀉發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 隨訪情況 隨訪至截止日期，觀察組死亡15例，對(duì)照組死亡13例。利用Kaplan-meier過(guò)程計(jì)算兩組中位生存時(shí)間分別為8．9和8．1個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

3 討論

胃癌早期大多無(wú)特異性癥狀，就診時(shí)多為中晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，因此，晚期胃癌患者的治療是當(dāng)前臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)［6-9］。近年來(lái)新的化療藥物及化療方案不斷問(wèn)世，只要患者自身?xiàng)l件允許，胃癌晚期均應(yīng)接受全身化療。

FOLFOX4方案為目前胃癌晚期患者主要化療方案［10-11］。該化療方案中奧沙利鉑為第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于腫瘤細(xì)胞DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成與復(fù)制，它與傳統(tǒng)抗癌藥物順鉑的抗癌活性相似，但腎毒性與胃腸道反應(yīng)較輕［12-16］。5-FU是胃癌聯(lián)合化療方案的主要組成藥物［17］，兩種抗腫瘤藥物聯(lián)用治療晚期胃癌效果好，但其仍有一定的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，制約了化療周期的如期完成。有研究表明，機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時(shí)，腫瘤的發(fā)病率增高［18］。為了減輕化療時(shí)的毒副反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)患者的免疫力，本研究使用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌，取得了較好的療效。

鴉膽子油乳是以中藥鴉膽子石油醚提取物為原料，以精質(zhì)大豆磷脂為乳化劑制成的水包油型乳劑，屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物［19-20］，主要含多種不飽和脂肪酸，如油酸、亞油酸、軟脂酸、硬脂酸、花生四烯酸等，與細(xì)胞膜有特異性親和力。其能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPOⅡ)活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的生物合成及生長(zhǎng)，阻斷了腫瘤細(xì)胞的增殖，對(duì)腫瘤細(xì)胞各期均有殺傷和抑制作用［21-22］。此外，吳萬(wàn)垠和于爾辛［23］研究表明，鴉膽子油乳對(duì)正常細(xì)胞無(wú)損害的濃度就能損害癌細(xì)胞膜，故用鴉膽子油乳治療腫瘤時(shí)白細(xì)胞無(wú)顯著變化，而治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值較治療前明顯升高，提示鴉膽子油乳還能提高機(jī)體免疫力。

本研究結(jié)果表明，觀察組近期有效率高于對(duì)照組，骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。提示鴉膽子油乳注射液對(duì)FOLFOX4方案治療晚期胃癌有增效作用，可明顯提高患者近期療效，同時(shí)可以保護(hù)免疫功能，減輕化療的毒副反應(yīng)。因此，鴉膽子油乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案化療，既消滅了癌細(xì)胞，又保護(hù)了機(jī)體免疫功能，減輕化療毒副反應(yīng)，提高了療效，值得臨床關(guān)注。

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Clinical Observation of Bruceolic Oil Emulsion Combined with FOLFOX4 in Treating Advanced Carcinoma of Stomach

WU Ya-conga，ZHANG Ying-chunb，DAI Guang-xia，WANG Li-juna，YE Jin-kea(The 264thHospital of PLA a．Department of Oncology;b．Department of Gastroenterology，Taiyuan 030001，China)

Objective To explore the clinical efficacy of Bruceolic oil emulsion combined with FOLFOX4 in treating advanced carcinoma of stomach．Methods 100 patients with advanced gastric cancer were divided into two groups randomly(n=50)．The therapy group were treated with FOLFOX4 chemotherapy combined with Bruceolic oil emulsion，while the control group with only FOLFOX4 chemotherapy．The patients were all injected Ondansetron hydrochloride(8 mg)before and after chemotherapy for antiemesis．The therapeutic effect of the two groups were compared after consecutive chemotherapy for two weeks．Results 94 patients were evaluated．Compared with control group，the effective rate in therapy group was higher，the incidences of blood platelets and leucopenia，nausea，vomiting and diarrhea were significantly lower(P ＜0．05);Meta-life span of both groups were 8．9 months and 8．1 months respectively，and the differences were of no statistical significance(P ＞0．05)．Conclusion Treatment of Bruceolic oil emulsion combined with FOLFOX4 in treating advanced carcinoma of stomach may improve curative effect and quality of life，and reduce toxic and side-effect of chemotherapy．

Brucea javanica;Stomach neoplasms;FOLFOX4 chemotherapy;Antineoplastic combined chemotherapy protocols

R979．1;R735．2

A

2095-140X(2012)08-0029-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2012．08．009

2012-06-05 修回時(shí)間:2012-06-26)

030001太原，解放軍264醫(yī)院腫瘤三科(吳亞叢、戴光熙、王利軍、葉進(jìn)科)，消化科(張迎春)