劉軍剛

(甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅蘭州730050)

擴(kuò)張型心肌病 (dilated cardiomyopathy，DCM)以左心室、右心室或雙側(cè)心室腔擴(kuò)大和心臟收縮功能障礙為特征，常伴心力衰竭和心律失常，病死率較高。治療目標(biāo)是控制心衰和心律失常，緩解心肌免疫損傷，提高患者生存率和生存質(zhì)量。目前治療藥物包括治療心衰的藥物β受體阻滯劑 (β-Bloker)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑 (ARB)、利尿藥、正性肌力藥物，有栓塞風(fēng)險(xiǎn)者使用抗栓藥，改善心肌代謝和心肌保護(hù)治療的藥物輔酶Q10、維生素C、曲美他嗪等和中醫(yī)藥治療［1］。

參麥注射液組方源于《千金要方》之生脈散，是生脈散衍變方，主要成分為紅參、麥冬，有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈功效。臨床廣泛用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥等;也用于治療腦梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、2型糖尿病、難治性心力衰竭等心腦血管疾?。?］。在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，參麥注射液現(xiàn)常用于擴(kuò)張型心肌病的治療，但臨床效果尚缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)研究。本研究全面收集參麥注射液治療擴(kuò)張型心肌病的臨床研究并進(jìn)行系統(tǒng)分析，評(píng)價(jià)參麥注射液在治療擴(kuò)張型心肌病的有效性和安全性［3］。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 全面檢索公開發(fā)表的參麥注射液隨機(jī)對(duì)照臨床研究 (RCTs)，研究對(duì)象符合1995年世界衛(wèi)生組織及國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)工作組(WHO/ISFC)關(guān)于 (擴(kuò)心病)心臟病的定義 (對(duì)于左心室或雙心室擴(kuò)大和心室收縮功能受損為特征的病人可以診斷為擴(kuò)張型心肌病)，并且NYHA心功能分級(jí)在Ⅱ～Ⅳ級(jí)的臨床病例;干預(yù)措施為常規(guī)西醫(yī)治療 (包括控制誘因、休息、限鹽、強(qiáng)心、利尿、β-Bloker、ACEI或ARB、抗心律失常等治療)基礎(chǔ)上加用參麥注射液與單純西醫(yī)治療比較，療程14～15 d。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 以非心肌病原因 (如甲亢、貧血、慢性左心衰等)引起的NYHA心功能分級(jí)在Ⅱ～Ⅳ級(jí)的臨床病例為主要對(duì)象的臨床研究文獻(xiàn)，個(gè)案報(bào)道，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究，綜述等文獻(xiàn)。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 采用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)療效判定指標(biāo)的研究均被納入:(1)臨床綜合療效 (標(biāo)準(zhǔn):顯效:心功能改善Ⅱ級(jí)，主要癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn);有效:心功能改善Ⅰ級(jí)，其主要癥狀和體征有所好轉(zhuǎn);無效:心功能無改善、加重或死亡);(2)血流動(dòng)力學(xué)改變;(3)心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查;(4)心電圖變化;(5)血壓、心率變化;(6)不良反應(yīng)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索和資料提取及評(píng)價(jià) 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (1994—2011年)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù) (1978—2009年)、萬(wàn)方電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (1982—2011年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (1989—2011年)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以手工檢索。中文以“參麥注射液”與“擴(kuò)張型心肌病”，英文以“shenmai injection”and“dilated cardiomyopathy”為主題詞、關(guān)鍵詞或摘要進(jìn)行檢索。

由評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，并對(duì)題目及摘要符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文檢索及評(píng)價(jià)，不能確定時(shí)通過請(qǐng)教專家決定。制定“文獻(xiàn)信息提取表”，由作者提取并錄入有關(guān)資料，然后核對(duì)。資料提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)信息、研究類型、患者情況、治療措施、監(jiān)測(cè)指標(biāo)和結(jié)果等。根據(jù) Cochrane Reviewer’s Handbook5.0.2 和吳泰相等［4］描述的RCT質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和方法，分別按分配序列的產(chǎn)生、隱蔽分組、盲法、失訪和意向性分析的情況評(píng)估每個(gè)RCT的質(zhì)量，將每項(xiàng)分為充分 (A)、不能確定(B)、不充分 (C)3個(gè)等級(jí)。

1.3 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 4.2.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差 (SMD)，兩者均以95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為α=0.05。無臨床異質(zhì)性測(cè)量結(jié)果采用固定效應(yīng)模型 (P＞0.1或I2＜50%);若異質(zhì)性明顯，查找原因，去除對(duì)研究影響較大的研究后進(jìn)行比較;若不能找出原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析，檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。發(fā)表偏倚用倒漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)125篇，均為中文文獻(xiàn)。閱讀文題及摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)86篇;進(jìn)一步閱讀剩余37篇文獻(xiàn)全文，排除自身前后對(duì)比文獻(xiàn)1篇、個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)1篇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究文獻(xiàn)2篇、綜述1篇、題目與文章不符文獻(xiàn)6篇，用藥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)17篇，共排除28篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)9篇［5-13］。

2.2 納入研究的一般情況

2.2.1 患者情況 9篇文獻(xiàn)的研究中共納入688例患者，其中男性占62.06%(427/688)，女性占37.94%(261/688);年齡19～78歲，其中1篇文獻(xiàn)［8］未提及;病程3個(gè)月 ～16年，其中5篇文獻(xiàn)［5-6，9-10，12］未提及;納入患者 NYHA 心功能分級(jí)均為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，其中NYHA心功能Ⅱ級(jí)18例(2.62%)，Ⅲ級(jí) 92例 (13.37%)，Ⅳ級(jí) 56例(8.14%)，2 篇文獻(xiàn)［5，11］未提及 NYHA 分級(jí)基線水平，4 篇文獻(xiàn)提及但未詳細(xì)說明［6，8-9，12］(見表 1)。

表1 納入各研究的患者基本情況［5-13］Tab.1 Cases fundamental situation of included studies［5-13］

2.2.2 干預(yù)措施 9篇文獻(xiàn)的治療組均在各自對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參麥注射液作為中醫(yī)藥干預(yù)手段，采用華西醫(yī)科大學(xué)制藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品有1篇［5］，采用正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的產(chǎn)品有1篇［7］，其余7篇［6，8-13］未提及生產(chǎn)廠家。用法用量多為30～60 mL，靜脈滴注，每日1次;療程為14～15 d，1篇文獻(xiàn)［10］未提及療程 (見表2)。

表2 納入各研究的干預(yù)措施及監(jiān)測(cè)指標(biāo)［5-13］Tab.2 Intervention measures and monitoring indexes of included studies［5-13］

續(xù)表2

2.2.3 結(jié)局指標(biāo) 9篇文獻(xiàn)均采用了臨床綜合療效為指標(biāo)，心功能改善情況的指標(biāo)多數(shù)采用每搏輸出量 (SV)、每分鐘心排血量 (CO)、心臟排血指數(shù)(CI)、左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)等，考慮到各指標(biāo)的臨床意義不同，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)選擇LVEF評(píng)價(jià)文獻(xiàn)6篇［6-11］(見表2)，其他指標(biāo)將采用描述性分析。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入各研究的質(zhì)量均為C級(jí)，8篇文獻(xiàn)均提及使用隨機(jī)方法，但未描述具體隨機(jī)方法，1篇未提及隨機(jī)方法;9篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法、失訪與意向治療分析;8篇描述研究人群的基線水平相似，其中1篇未提及。(見表3)。

表3 納入各研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)［5-13］Tab.3 Quality evaluation of included studies［5-13］

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 臨床綜合療效 所納入的9篇文獻(xiàn)研究均對(duì)臨床綜合療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P=0.58，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析顯示，參麥組治療擴(kuò)張型心肌病的臨床總有效率 (有效數(shù)+顯效數(shù)/總?cè)藬?shù))高于對(duì)照組。結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［RR=1.23，95%CI(1.13，1.33)，P＜0.000 01］(見圖1)。提示參麥注射液可改善擴(kuò)張型心肌病患者的臨床癥狀，提高臨床綜合療效。該評(píng)價(jià)指標(biāo)倒漏斗圖形(見圖2)顯示左右不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚，這可能與陰性結(jié)果的文章不宜發(fā)表、納入的文獻(xiàn)研究方法質(zhì)量低下有關(guān)。

2.4.2 LVEF值改善狀況 有6篇文獻(xiàn)研究對(duì)LVEF指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.000 01，I2=83.8%)，去除對(duì)研究影響較大的文獻(xiàn)后不能消除異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;考慮操作者測(cè)量LVEF時(shí)采用目測(cè)估量，估量差異較大，故采用SMD衡量LVEF。分析顯示，參麥組在改善擴(kuò)張型心肌病患者LVEF方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.37，95%CI(0.77，1.98)，P＜0.000 01］(見圖3)。提示參麥注射液可增加心臟的射血功能。

2.4.3 對(duì)心電圖的影響 有1篇文獻(xiàn)研究［5］評(píng)價(jià)了參麥注射液對(duì)24 h動(dòng)態(tài)心電圖心律失常 (室性早搏)改善的療效，結(jié)果顯示參麥組對(duì)改善心律失常的療效優(yōu)于對(duì)照組 (P＜0.05)。另一篇文獻(xiàn)［12］研究了心電圖胸導(dǎo)ST下移之和 (ΣST)，結(jié)果顯示參麥組ΣST為 (0.45±0.13)mV;對(duì)照組為 (0.56±0.18)mV。兩組經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異 (P＜0.05)。

圖1 參麥注射液治療擴(kuò)張型心肌病的臨床綜合療效評(píng)價(jià)Fig.1 Meta-analysis of Shenmai Injection on general clinical curative effect of DCM

圖2 臨床綜合療效指標(biāo)的9個(gè)研究倒漏斗Fig.2 Funnel plot of general clinical curative effect in the 9 studies

2.4.4 對(duì)SV、CO、CL的影響 有3篇文獻(xiàn)研究［8，10-11］分別研究了參麥注射液對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者心臟SV、CO的影響，其中1篇文獻(xiàn)研究［8］還評(píng)價(jià)了對(duì)CL的影響。結(jié)果顯示參麥組與對(duì)照組比較，SV、CO、CL明顯增加 (P＜0.01、P＜0.05)。

2.4.5 不良反應(yīng) 9篇被納入的文獻(xiàn)中，僅有3篇文獻(xiàn)［7-9］提及不良反應(yīng)，并且參麥組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)和毒副作用。其余6篇文獻(xiàn)［5-6，10-13］未提及安全性和不良反應(yīng)。

圖3 參麥注射液對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者LVEF的改善情況評(píng)價(jià)Fig.3 Meta-analysis of Shenmai Injection on ameliorating LVEF of DCM patients

3 討論

大和LVEF明顯降低、頑固性心力衰竭合并心律失常等。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為擴(kuò)張型心肌病屬中醫(yī)心悸、怔仲、喘證、浮腫范疇，辨證分型多屬心陽(yáng)不振或陽(yáng)虛水泛。

參麥注射液由紅參和麥冬通過一定比例配伍提取的有效部位，其中紅參藥性甘、微苦，溫。具有大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，益氣攝血之功效;麥冬藥性甘、微苦、微寒，具有養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺清心之功效［14］。據(jù)報(bào)道［15］，麥冬還有利水消腫之功效?，F(xiàn)代臨床與藥理研究表明:紅參有增強(qiáng)心肌收縮力、降低周圍血管阻力及心肌耗氧量的作用，而且有清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而保護(hù)心肌的作用，并且在改善心功能方面與地高辛有協(xié)同作用［16］;紅參中的有效成分人參皂苷Rg1共同作用于T細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞 (Mφ)而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用［17］。麥冬有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，并同時(shí)抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、抗心律失常;免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、抗血栓及血液流變學(xué)改變等方面的作用［18］。參麥注射液能明顯降低擴(kuò)張型心肌病患者血清細(xì)胞間黏附分子1(slCAM-1)，具有抗黏附作用，能夠抑制血管壁炎癥、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［19］;還能明顯升高紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率 (RBC-C3bRR)、T細(xì)胞亞群 (CD4、CD8及CD3)細(xì)胞陽(yáng)性率，顯著降低免疫復(fù)合物花環(huán)率 (RBC-ICR)及CD4/CD8比值［20］。

因而參麥注射液可保護(hù)心肌細(xì)胞，增強(qiáng)心肌收縮力，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕水腫癥狀，改善血液流變學(xué)特性，預(yù)防血栓形成，抑制炎癥進(jìn)展等，與西藥聯(lián)用治療擴(kuò)張型心肌病，可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)西藥的療效，減少西藥的不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用推廣;在安全性評(píng)價(jià)方面，由于納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的9篇文獻(xiàn)研究均未詳述兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況，考慮到納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且存在發(fā)表性偏倚，因此，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)參麥注射液的安全性結(jié)果暫不予定論。為進(jìn)一步證實(shí)參麥注射液在治療擴(kuò)張型心肌病上的臨床療效和安全性，尚需進(jìn)行嚴(yán)格的、多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究加以證實(shí)。

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