周翠蘭 于景彬 劉玉法 劉納新 房信博

r-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死的臨床研究

周翠蘭 于景彬 劉玉法 劉納新 房信博

目的比較觀察應(yīng)用r－PA瑞替普酶(瑞通立、重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物)第3代溶栓藥與尿激酶治療超早期腦梗死的臨床療效和副作用。方法將101例患者隨機(jī)分為三組:r-PA組34例，給予r-PA18mg入NS10ml，靜推3min，尿激酶組37例，給予尿激酶100萬(wàn)U溶于5%葡萄糖100ml中30min內(nèi)靜脈滴注，以同期非溶栓治療的具有相同條件的患者30例作為對(duì)照組僅行常規(guī)基礎(chǔ)治療。結(jié)果治療組與對(duì)照組的療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組6h、24h、7d的NIHSS評(píng)分減少程度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)r-PA組與uK組6h、24h、7d的NIHSS評(píng)分減少程度r-PA組高于uK組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，結(jié)論 r-PA治療急性腦梗死的療效優(yōu)于尿激酶，出血率，三組相較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值＜0.05)。

r-PA;尿激酶;超早期腦梗死

急性腦梗死是人類常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率、致殘率及病死率高。腦梗死最重要的治療措施是盡早開(kāi)通阻塞血管，挽救缺血半暗帶，從而改善預(yù)后［1］。我國(guó)《急性缺血性腦卒中診治指南2010》認(rèn)為對(duì)3.0～4.5h內(nèi)超早期腦梗死患者溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流措施。r-PA為國(guó)產(chǎn)第三代溶栓藥物，已廣泛用于急性心心肌梗死的溶栓治療，而未見(jiàn)用于腦梗死溶栓治療的報(bào)道。我院急救部自2008年2月至2012年2月應(yīng)用r-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死34例，取得了良好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集于2008年2月至2012年2月在我院急救部就診的急性腦梗死患者，均符合《中國(guó)腦血管病防治指南》的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］其中男65例，女36例，年齡42～75歲，隨機(jī)分為r-PA組34例、尿激酶組37例和對(duì)照組30例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 均符合下列要求:①.年齡≦75歲;②發(fā)病時(shí)間在4.5h以內(nèi);③頭顱CT檢查無(wú)顱內(nèi)出血或低密度影，也無(wú)早期腦梗死影像(腦溝消失);④有明確神經(jīng)系統(tǒng)受累體征;⑤NIHSS評(píng)分7～22分;⑥意識(shí)清楚或嗜睡;⑦患者家屬簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腦出血病史，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血病史;②近3月有腦梗死或心肌梗死病史，但不包括陳舊性腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征;③近3個(gè)月有頭顱外傷史，近3個(gè)月有消化道出血病史;④有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重的糖尿病患者;⑤有嚴(yán)重的高血壓，收縮壓≧185mm Hg或舒張壓≧110mm Hg，且經(jīng)治療后未降至目標(biāo)值以下;⑥血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L;⑦已經(jīng)口服抗凝藥，且INR＞1.5，APTT超過(guò)正常范圍。

1.3 溶栓前準(zhǔn)備 開(kāi)始溶栓前做血常規(guī)、凝血系列及腎功能檢查，行心電圖檢查、心電監(jiān)護(hù)，并給與NIHSS評(píng)分，頭顱CT檢查或頭顱MRI+DWI檢查。

1.4 用藥方法及用量 三組患者根據(jù)病情給予控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、血糖、預(yù)防感染、糾正水電解質(zhì)失衡并給與鈣拮抗劑、自由基清除劑、腦保護(hù)劑、20%甘露醇及抗血小板、抗凝等基礎(chǔ)治療，治療組71例患者在基礎(chǔ)治療的同時(shí)其中34例均使用東阿集團(tuán)生產(chǎn)的r-PA18mg溶于10ml生理鹽水3min靜脈注射，單獨(dú)靜脈通路，37例患者應(yīng)用尿激酶100萬(wàn)U溶栓治療，溶栓治療24h后給與抗血小板、抗凝治療，余30例僅作基礎(chǔ)治療。

1.5 觀察 1意識(shí)及瞳孔改變;2肢體肌力及言語(yǔ)改變;3皮膚、粘膜、消化道、泌尿系有無(wú)出血;4監(jiān)測(cè)血壓、心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度、呼吸、意識(shí)等;出現(xiàn)意識(shí)障礙的立即頭顱CT檢查，病情穩(wěn)定的24h復(fù)查頭顱CT或MRI.5所有入選患者分別于治療前及治療后6h、24h、7d記錄美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能評(píng)分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)，并記錄不良反應(yīng)事件。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo) 全部患者在治療前及治療后6h、24h、7d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分。臨床療效根據(jù)治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分的變化及殘障水平評(píng)定［3］?；救?，神經(jīng)功能評(píng)分減少91% ～100%，病殘程度0級(jí);顯著進(jìn)步，神經(jīng)功能評(píng)分減少46% ～90%，病殘程度1～3級(jí);進(jìn)步，神經(jīng)功能評(píng)分減少18% ～45%;無(wú)變化，神經(jīng)功能評(píng)分減少或增加＜17%;惡化，神經(jīng)功能評(píng)分增加≥18%;死亡。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所用數(shù)據(jù)以 表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間及組內(nèi)治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較用t檢驗(yàn)。兩組療效比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 對(duì)照組30例，年齡43～74歲，平均(67±11)歲;r-PA組34例年齡42～75歲，平均(66±11)歲;尿激酶組37例，年齡45～75歲，平均(66±12)歲。三組患者的年齡、性別、及既往病史經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.5)(表1)。

表1 研究對(duì)象一般資料±s)

表1 研究對(duì)象一般資料±s)

注:r-PA組與對(duì)照組一般資料比較，*P＞0.05;與尿激酶組一般資料比較，#P＞0.05;尿激酶組與對(duì)照組一般資料比較＊＊P＞0.05

組別 例數(shù) 年齡(歲) 性別(男/女)(例) 高血壓(例) 糖尿病(例) 血脂異常癥(例) 腦梗死(例)對(duì)照組3067±1119/1121876r-PA組 3466±1121/1220977尿激酶組3766±1224/13221088

表2 治療組與對(duì)照組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分及殘障程度分級(jí)的變化±s)

表2 治療組與對(duì)照組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分及殘障程度分級(jí)的變化±s)

注:r-PA組與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05;與同組治療前比較，#P＜0.05;尿激酶組與對(duì)照組治療后比較＊＊P＜0.05

組別 例數(shù) 神經(jīng)功能評(píng)分殘障程度評(píng)分治療前 治療后6h 治療后24h 治療后7d 治療前 治療后7d對(duì)照組 305.6±4.414.5±4.012.8±4.07.5±4.0# 3.2±1.0# 2.2±1.0#r-PA 組 3414.9±4.16.12±3.15.2±3.13.2±2.2*# 3.1±0.9*# 1.6±1.1*#尿激酶組 3715.5±4.17.5±3.36.5±3.15.±3.1＊＊# 3.2±0.9＊＊# 1.7±1.1＊＊#

表3 治療后三組療效比較(例)

2.3 r-4PA組及尿激酶組出血情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表4)。腦出血均為少量點(diǎn)狀出血，未形成血腫。

表4

三組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組與對(duì)照組神經(jīng)功能評(píng)分及殘障程度分級(jí)三組治療前神經(jīng)功能評(píng)分及殘障程度分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后6h、24h、7d治療組分別和對(duì)照組神經(jīng)功能評(píng)分及殘障程度分級(jí)均較治療前顯著降低(P＜0.05);治療組較對(duì)照組降低明顯，兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表2);r-PA組、尿激酶組臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組，r-PA組臨床療效優(yōu)于尿激酶組(P＜0.05)(表3)。副作用:r-PA組及尿激酶組比較無(wú)顯著差異P＞0.05。

2.2 不良反應(yīng) 治療期間出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐、血尿、嘔血、鼻出血、腦出血、皮膚黏膜出血等。

3討論 腦梗死發(fā)生后，梗死區(qū)域的腦細(xì)胞一部分發(fā)生壞死，另一部分腦細(xì)胞發(fā)生可逆的缺血損傷，形成所謂的半暗帶［4］。如果早期恢復(fù)梗死區(qū)域血液灌注，這部分缺血損傷的腦細(xì)胞可以得到挽救，使腦梗死患者的病情和預(yù)后得到改善［5］。

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，目前只有4種方法被認(rèn)為是對(duì)缺血性腦卒中有效地治療:卒中單元(OR值為0.71)、溶栓治療(OR值為0.83)、抗血小板治療(OR值為0.95)及抗凝治療(OR值為0.99)［6］。自從NINDS臨床試驗(yàn)證實(shí)，發(fā)病3h內(nèi)采用rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死有良好的療效，并迅速被美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床以來(lái)，超早期溶栓治療已經(jīng)成為急性腦梗死的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方法［7-9］。李欣［9］報(bào)道，對(duì)發(fā)病4.5h內(nèi)的缺血性卒中使用 rt-PA靜脈溶栓治療，能夠改善急性腦梗死的預(yù)后，提高治愈及顯效率，降低致殘率，提高生活質(zhì)量。rt-pA靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大至4.5h，為更多的急性腦梗死患者提供了機(jī)會(huì)。

迄今為止，經(jīng)靜脈應(yīng)用rt-PA(阿替普酶)(重組人組織型纖溶酶原激活劑)和尿激酶是公認(rèn)的急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療方法。

尿激酶為從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養(yǎng)中獲得的一種酶蛋白，本品直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用。

rt-PA(阿替普酶)是一種糖蛋白，當(dāng)靜脈使用時(shí)，本藥在循環(huán)系統(tǒng)中與纖維蛋白結(jié)合后被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原成為纖溶酶，溶解血塊，但對(duì)整個(gè)凝血系統(tǒng)各組分的系統(tǒng)性作用是輕微的，因而不會(huì)出現(xiàn)出血傾向，已經(jīng)成為歐洲和美國(guó)缺血性腦卒中診療指南的推薦用藥。但此藥物價(jià)格高，在基層醫(yī)院難以普及。

重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物r-pA(瑞通立)為rtpA(阿替普酶)的缺失突變體，屬第三代溶栓藥物。其作用機(jī)理是通過(guò)激活血栓中的纖溶酶原變成有活性的纖溶酶，進(jìn)而降解網(wǎng)狀不活性的纖維蛋白，也就是溶解血栓。r-PA對(duì)纖溶酶原親合力強(qiáng)，具有特異性局部溶栓作用，而對(duì)血循環(huán)中的纖溶酶原親合力小，全身纖溶作用不明顯，因而極少引起出血。r-pA(瑞通立)通過(guò)分子結(jié)構(gòu)的改變，藥物半衰期延長(zhǎng)至11～16min，較rt-pA(阿替普酶)長(zhǎng)4～7倍，可實(shí)現(xiàn)靜脈注射給藥，用藥更方便。而且價(jià)格較低廉，更容易推廣使用。

本研究結(jié)果表明，急性腦梗死患者在發(fā)病4.5h之內(nèi)給予r-PA靜脈溶栓治療，其神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少程度、總有效率明顯高于對(duì)照組，表明接受r-PA靜脈溶栓治療可以顯著改善患者神經(jīng)功能，從根本上解除或減輕了梗死所造成的嚴(yán)重后果，明顯縮短病程，具有巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，rp-A靜脈溶栓治療急性腦梗死療效是肯定的，對(duì)急性腦梗死靜脈溶栓有較滿意的療效，與尿激酶比較，其溶栓效應(yīng)能使腦梗死區(qū)血液供應(yīng)更快的得以迅速恢復(fù)，挽救半暗區(qū)，減輕病殘程度，明顯提高腦梗死的治愈率，提高患者的生存生活質(zhì)量。且無(wú)明顯毒副作用，值得在臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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