蔡泳，陳雪觀

(1.浙江中醫(yī)藥大學附屬嘉興市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，314001;2.浙江省嘉興市第二醫(yī)院外科，314000)

別嘌醇(allopurinol)又名別嘌呤醇，是治療痛風的首選藥物，也是臨床應用的唯一能抑制尿酸合成的藥物。別嘌醇已作為國家基本藥物列入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》，還被世界各國藥典及《馬丁代爾大藥典》和《醫(yī)師案頭參考》(physicians＇desk reference，PDR)所收載。隨著該藥物臨床應用日益廣泛，其不良反應的也逐漸增多，呈逐年上升趨勢，過去認為罕發(fā)的死亡率高的重癥藥疹個案報道有所增加。筆者在本文著重對浙江省藥品不良反應中心及我院臨床不良反應病例及近14年發(fā)表的別嘌醇不良反應相關文獻進行匯總分析、比較，以了解別嘌醇嚴重不良反應發(fā)生的原因、特點及相關因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源檢索2008年1月1日～2010年9月17日浙江省藥品不良反應中心數(shù)據(jù)庫別嘌醇不良反應報告，共100例，其中嚴重不良反應55例(死亡2例);查閱我院2006年7月～2008年1月別嘌醇不良反應報告，共6例，其中嚴重不良反應4例;檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫及中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文庫，1996年1月～2010年11月國內(nèi)醫(yī)藥學術期刊報道的符合衛(wèi)生部藥品不良反應診斷標準的文獻共78篇，涉及別嘌醇致不良反應病例238例。

1.2 方法利用文獻計量學方法進行分析，按世界衛(wèi)生組織(the World Health Organization，WHO)藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測中心規(guī)定的ADR進行分類，統(tǒng)計分析嚴重ADR比例、年齡、性別、用藥方法、劑量、ADR出現(xiàn)時間及臨床表現(xiàn)、治療措施等。

2 結(jié)果

2.1 嚴重不良反應比例2008年1月1日～2010年9月17日，浙江省共收到別嘌醇不良反應病例報告100例，其中嚴重病例55例(55.00%);1996年1月～2010年11月，國內(nèi)文獻有關別嘌醇不良反應的報道共涉及嘌醇導致嚴重不良反應61例，主要表現(xiàn)為剝脫性皮炎、大皰性皮疹和多形性紅斑等，其他嚴重表現(xiàn)還包括腎功能損傷、肝功能損傷、上消化出血、再生障礙性貧血和末梢神經(jīng)炎等。從浙江省藥品不良反應中心數(shù)據(jù)庫報告及文獻檢索的結(jié)果來看，老年人服用別嘌醇后出現(xiàn)嚴重皮膚損害的比例明顯高于其他年齡段患者。我院2006年7月～2008年1月別嘌醇ADR病例共6例，其中嚴重病例4例。

2.2 基本情況分析文獻報道的別嘌醇ADR有性別記載238例，其中男195例，女43例;年齡＞40 a者占89.50%;有治療劑量記載者57例，其中100 mg·d－1者4例，150 mg·d－1者3例，200 mg·d－16例，300 mg·d－135例，400 mg·d－14例，500 mg·d－11例，600 mg·d－14例;浙江省ADR中心55例別嘌醇所致嚴重ADR病例中，＞60歲32例(58.2%)，我院別嘌醇所致ADR中男5例，女1例，年齡均＞40歲。由于多數(shù)患者為院外使用別嘌醇發(fā)生嚴重ADR入院，故有治療劑量記載者僅4例，均為0.1 g，tid。

2.3 潛伏期分布文獻報道別嘌醇所致ADR238例，其中194例確切記載了ADR潛伏期，≤10 d 25例，占12.89%;～30 d 152例，占78.35%;≥30 d 17例，占8.76%;ADR潛伏期不明確44例。潛伏期8 h～6個月，平均16 d。浙江省ADR中心數(shù)據(jù)庫收到的55例嚴重病例中，49例用藥1周后出現(xiàn)嚴重不良反應，其中1例病例用藥6個月后出現(xiàn)嚴重皮膚損害癥狀。我院臨床病例ADR潛伏期≤10 d1例，～30 d2例，＞30 d 3例。

2.4 臨床表現(xiàn)

2.4.1 死亡率文獻報道發(fā)生各類ADR共238例，其中死亡26例，占10.92%。死于藥疹合并腎功能衰竭1例[1]，死于單純大皰性表皮松解壞死癥藥疹[2]、剝脫性皮炎[3]、重癥多形紅斑型合并一種或數(shù)種并發(fā)癥(如感染、多臟器衰竭或上消化道出血等)5例，重型藥疹合并惡性組織細胞病1例[4]。浙江省藥品不良反應監(jiān)測中心共100例，死亡2例。我院臨床別嘌醇ADR病例無死亡。

2.4.2 別嘌醇ADR分類見表1，文獻報道案例ADR按涉及系統(tǒng)顯示，排在前4位的是藥疹、發(fā)熱、肝臟損害、腎臟損害。ADR中經(jīng)常合并發(fā)熱，發(fā)熱可能是藥疹的首發(fā)表現(xiàn)，應引起臨床重視。開始常有短暫預報性癥狀:發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、全身皮膚瘙癢、散在性小丘疹，如沒有引起足夠重視則進一步發(fā)展成為剝脫性皮炎。剝脫性皮炎型藥疹均為臨床發(fā)生率高的藥疹，且往往合并了多個器官或系統(tǒng)同時受累。大部分患者伴有肝腎功能損害(主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、肌苷升高)或原有肝腎損害加重[5]，說明別嘌醇所致藥品不良反應監(jiān)測嚴重且復雜。浙江省藥品不良反應中心的55例嚴重病例中，絕大部分表現(xiàn)為皮膚及其附件損害，包括剝脫性皮炎、大皰性皮疹和多形性紅斑等，＞60歲32例，且除了3例表現(xiàn)為肝功能損傷外，其余29例均為皮膚及其附件嚴重損害。我院6例病例中重癥藥疹伴發(fā)熱和肝臟損害各4例，3例腎臟損害，1例高血糖，2例別嘌醇合用血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥。

3 討論

3.1 發(fā)生機制主要是由于別嘌醇的代謝產(chǎn)物與人體的核糖核酸結(jié)合，形成別嘌呤醇核糖核苷酸，后者作為抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，該抗體與體內(nèi)正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反應，以至病程超過抗原的持續(xù)時間[6]。也有人認為，可能與別嘌醇分子中所含的巰基(-SH)激活機體一系列免疫反應(Ⅳ型變態(tài)反應)或生物化學反應有關[7]，也有人認為與遺傳因素有關。

3.2 高危因素①男性患者(原因不明);②中老年患者(因此年齡段患者痛風發(fā)生率高);③肝腎功能不良的患者;④過敏性體質(zhì)患者;⑤對別嘌醇過敏且再次使用的患者;⑥未重視皮疹而繼續(xù)使用別嘌醇的患者。

表2 藥疹的表現(xiàn)類型及例次

3.3 特點①別嘌醇嚴重ADR可能與藥物蓄積有關，發(fā)病越晚，累積使用量越大的患者，預后越差。故別嘌醇應注意從小劑量漸增，以減少不良反應，并降低其嚴重性。②潛伏期長(2 d～3個月);③病程長，易反復;③開始時常有短暫預報性癥狀:發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、全身皮膚瘙癢、散在性小丘疹，如沒有引起足夠重視則進一步發(fā)展成為剝脫性皮炎;④全身癥狀明顯，臟器損害嚴重，通常是藥疹合并腎功能受損或原有腎功能不良加重，肝損害;⑤治療首選糖皮質(zhì)激素，原則是大劑量早期應用(初始劑量不足可使療程延長并且會使糖皮質(zhì)激素總劑量增加，導致出現(xiàn)不良反應)，見效后減量不宜過快(最少維持15 d)，否則容易出現(xiàn)癥狀“反跳”;⑥與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥或氨氯地平合用易引起皮疹等變態(tài)反應[8]。因血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥偶可引起嚴重藥疹，可能有累加作用。我院兩例合用血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥病例均引起嚴重藥疹。

別嘌醇口服后在胃腸道內(nèi)吸收完全，2～6 h血藥濃度可達峰值，在肝臟內(nèi)代謝為有活性的氧嘌呤醇，兩者都不能和血漿蛋白結(jié)合。本品的半衰期為14～28 h，與氧嘌呤醇均由腎臟排出。合用促尿酸排泄藥可促進氧嘌呤醇的排泄，但腎功能不全時其排出量減少。肝腎功能不全患者使用別嘌醇后，因藥物在體內(nèi)的代謝和排泄途徑受限，容易出現(xiàn)ADR。老年病例隨著年齡增長，肝腎功能逐漸退化，藥物代謝排泄速率降低，半衰期延長，因此，服用別嘌醇后比年輕病例更容易發(fā)生嚴重ADR;另一方面，老年人基礎疾病多見，聯(lián)合用藥比例較高，藥物相互作用也較常見。

別嘌醇ADR可能是藥物的直接毒性，也可能是藥物結(jié)構(gòu)中的-SH激活免疫反應或生物化學反應，誘導機體產(chǎn)生某些癥狀和體征。-SH化學結(jié)構(gòu)可引起系統(tǒng)性器官損害，其臨床表現(xiàn)及組織學變化與移植物抗宿主反應相似[9]。別嘌醇過敏綜合征又稱超敏綜合征，病死率非常高，以皮疹、腎功能變化、急性肝損害為主要癥狀，以發(fā)熱、白細胞總數(shù)升高、嗜酸粒細胞升高為次要癥狀[10]，還可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，隨后導致急性肝損害、腎功能變化[11]。重癥多形紅斑型藥疹，又稱多形糜爛性紅斑，是由免疫復合物所致的過敏性疾病，是嚴重的系統(tǒng)性疾病，甚至有導致死亡的潛在危險。

4 建議

鑒于別嘌醇使用后容易出現(xiàn)嚴重皮膚及其附件損害，臨床醫(yī)師應指導患者嚴格按照說明書用藥:成人初始劑量50 mg·d-1，每日1或2次;每周可遞增50～100 mg，至200～300 mg·d－1，分2或3次口服。每2周測一次血和尿尿酸水平，如已達正常水平則不需再增量，尤其是老年患者[11]，該藥說明書中明確提示老年人謹慎用藥，并應減少一日用量。醫(yī)師在為老年患者開處方時應充分考慮老年人代謝特點及身體狀況，適當減少藥物用量;初始用藥者應從小劑量漸增，可能會減少ADR的發(fā)生及嚴重性。

老年人基礎疾病較多，因此在臨床上合并用藥的現(xiàn)象比較多。別嘌醇禁止與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥合用，臨床醫(yī)師應充分考慮其身體狀況和藥物相互作用，適當調(diào)整別嘌醇劑量，減少合并用藥可能帶來的風險。若有必要，可以調(diào)整為治療痛風的其他藥物。

醫(yī)師在向患者尤其是老年患者交待別嘌醇的用法用量及注意事項時，應提醒患者注意皮疹、紅腫、瘙癢等一些皮膚損害的早期癥狀，有發(fā)生皮炎的先兆癥狀時要及時停藥，同時采取抗變態(tài)反應治療，以免造成嚴重后果。有藥物或食物過敏史者及老年人慎用，對別嘌醇過敏者、肝腎功能不全者禁用。

別嘌醇在臨床使用過程中，關于嚴重皮膚損害的報道并不鮮見，但大部分廠家的說明書中，不良反應項僅提示“皮疹:一般為丘疹樣紅斑、濕疹或癢疹。如皮疹廣泛而持久，經(jīng)對癥處理無效并有加重趨勢時必須停藥”。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)應加強產(chǎn)品上市后安全性研究及不良反應跟蹤監(jiān)測，盡快完善產(chǎn)品說明書相關安全性信息，并確保產(chǎn)品風險信息能及時傳達給醫(yī)務人員和患者。

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