劉 劍，趙 菁，鄭晶瑩，張凌怡，趙淑華，趙麗晶

（1.吉林大學第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，吉林 長春130041；2.吉林大學白求恩醫(yī)學院病理生理學系，吉林 長春130021）

除草劑阿特拉津體內(nèi)生物學毒性的研究進展

Advance research on biological toxicity of herbicide atrazineinvivo

劉 劍1，趙 菁2，鄭晶瑩1，張凌怡1，趙淑華1，趙麗晶2

（1.吉林大學第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，吉林 長春130041；2.吉林大學白求恩醫(yī)學院病理生理學系，吉林 長春130021）

在神經(jīng)系統(tǒng)，阿特拉津 （ATR）可干擾大腦發(fā)育和分化，誘導小鼠行為反射的發(fā)育模式發(fā)生改變；抑制多巴胺的攝取和儲存，導致細胞內(nèi)多巴胺增加，進一步導致氧化損傷。在免疫系統(tǒng)，ATR可減少免疫系統(tǒng)構(gòu)成細胞并影響淋巴細胞分布，影響樹突狀細胞 （DC）細胞成熟，干擾體液和細胞介導的免疫反應。在生殖系統(tǒng)，ATR可誘導小鼠睪丸發(fā)生變性，抑制黃體生成素從而抑制排卵并誘發(fā)流產(chǎn)。在內(nèi)分泌系統(tǒng)，ATR可作為內(nèi)分泌干擾物損傷線粒體功能引起胰島素抵抗，抑制雌激素引起的黃體生成素和催乳素高峰。此外，ATR還具有遺傳學毒性并可引起氧化應激損傷。

阿特拉津；除草劑；毒性；生物體

阿特拉津 （atrazine，ATR）又名莠去津，化學名為2－氯－4－乙氨基－6－異丙氨基－1，3，5三氯苯，是國際上應用最廣泛的除草劑之一，我國ATR的使用量呈逐年上升趨勢。雖然ATR的毒性為中等偏低，但由于其使用量大、殘留期長 （半衰期為244d）和污染范圍廣 （水環(huán)境、土壤、大氣），使其在環(huán)境中持久存在并生物蓄積，可能對人類健康構(gòu)成重大威脅。本文作者從神經(jīng)系統(tǒng)毒性、免疫系統(tǒng)毒性、生殖系統(tǒng)毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性、氧化應激毒性和遺傳毒性方面闡述ATR對生物體的影響。

1 ATR的神經(jīng)系統(tǒng)毒性

Belloni等［1］以 ATR處理孕期及哺乳期雌鼠，觀察2～15d齡仔鼠的行為反射指標發(fā)現(xiàn)：對照組與ATR組仔鼠在出生質(zhì)量、抓握反射成熟、超聲波發(fā)聲分布及光譜特性等方面具有顯著差異，且低劑量ATR對行為反射的影響更為明顯，提示在孕期和哺乳期雌鼠即使接觸低劑量ATR，也可能干擾仔鼠大腦發(fā)育和分化，誘導仔鼠的行為反射發(fā)育模式發(fā)生改變。為了探討低濃度ATR對神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制，Coban等［2］以ATR喂飼C57BL／6雄性幼鼠14d發(fā)現(xiàn)：ATR可劑量依賴性地減少紋狀體內(nèi)多巴胺（DA）及其代謝產(chǎn)物水平，該效應持續(xù)至ATR處理后1周；ATR還可時間及劑量依賴性地降低黑質(zhì)致密層和腹側(cè)被蓋區(qū)酪氨酸羥化酶陽性 （TH＋）多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目，在ATR處理終止7周后該效應仍較明顯，因此推測ATR可導致基底節(jié)神經(jīng)元內(nèi)DA的短暫改變及TH＋神經(jīng)元的持續(xù)減少，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Hossain等［3］發(fā)現(xiàn)：ATR處理15min的紋狀體囊泡攝取DA的量明顯減少，攝取速率下降，且低濃度ATR即可明顯增加突觸小體的攝取。體內(nèi)外實驗均證實：ATR可影響突觸囊泡和突觸小體的吸取，干擾突觸囊泡儲存和攝取DA。

Giusi等［4］從受體角度進一步研究ATR神經(jīng)毒性的作用機制。該實驗于妊娠14d到出生后21d，以ATR處理小鼠發(fā)現(xiàn)：高濃度ATR可誘導仔鼠的下丘腦以上神經(jīng)元如大腦皮質(zhì)和紋狀體發(fā)生神經(jīng)元損傷，海馬和下丘腦核亦發(fā)生顯著變化，以雌性仔鼠的變化更為典型。雌性仔鼠下丘腦尤其視上核細胞中神經(jīng)生長抑素受體亞型2（sst2）mRNA表達上調(diào)；雄性仔鼠下丘腦和杏仁區(qū)細胞中神經(jīng)生長抑素受體亞型3（sst3）mRNA表達上調(diào)，皮質(zhì)區(qū)和海馬區(qū)細胞sst3表達下調(diào)；Allen等［5］的研究提示：ATR作用后，在不同性別小鼠的大腦不同區(qū)域中，生長抑素亞型呈二相性表達。

2 ATR的免疫系統(tǒng)毒性

Nikolay等［6］以ATR處理1月齡的C57BL／6小鼠14d發(fā)現(xiàn)：高濃度ATR處理后小鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)和構(gòu)成細胞數(shù)呈劑量依賴性減少，7d后該效應仍存在，7周后該效應在胸腺中消失而在脾臟中仍存在。胸腺所有細胞表型均受ATR影響，其中以CD4＋／CD8＋T細胞最為顯著。低劑量組小鼠胸腺細胞數(shù)明顯減少而脾臟變化不明顯，提示胸腺對ATR更為敏感。停藥后1d小鼠脾臟CD8＋細胞增加而組織相容性抗原－Ⅱ （MHC－Ⅱ）和CD19＋細胞減少，脾臟成熟樹突狀細胞 （DC）減少并持續(xù)1周。該研究未發(fā)現(xiàn)ATR對脾臟和循環(huán)系統(tǒng)中NK細胞的影響。暴露于ATR 1d后小鼠外周血CD4＋細胞減少，停藥7d后其CD4＋和MHC－Ⅱ細胞均減少。以上結(jié)果提示：ATR可通過減少構(gòu)成細胞并影響淋巴細胞分布干擾幼鼠的免疫系統(tǒng)，且某些效應在終止給藥后仍持續(xù)存在。另有研究［6］證實：ATR可通過抑制DC成熟干擾體液和細胞介導的免疫反應，由此可解釋ATR處理組小鼠在綿羊紅細胞 （SRBC）初階段抗體產(chǎn)生障礙和遲發(fā)型過敏反應消失的原因［7］，更可說明ATR處理后小鼠對腫瘤的宿主抵抗力減弱的原因［8］。

Pinchuk等［9］應用鼠樹突狀細胞系JAWSⅡ研究ATR對DC表型和功能成熟的作用。在體外誘導JAWSⅡ成熟后將其暴露于ATR發(fā)現(xiàn)：ATR可劑量依賴性減少JAWSⅡ細胞表面的MHC－Ⅰ和共刺激分子CD86，并下調(diào)CD11b和CD11c輔助因子、骨髓發(fā)育輔助因子CD14的表達。初級胸腺DC暴露于ATR同樣導致MHC－Ⅰ和CD11c表達下調(diào)。以上研究提示：ATR可干擾DC成熟，從DC清除MHC－Ⅰ分子，因此可能有助于免疫逃避。

Karrow等［10］以ATR處理B6C3F1小鼠14d發(fā)現(xiàn)：小鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)、脾細胞總數(shù)和固定的巨噬細胞數(shù)下降，脾CT8＋細胞、殺傷性細胞和混合性白細胞反應增加，并劑量依賴性地降低小鼠對B16F10黑色素瘤的宿主抵抗力。

Rowe等［11］在Bal b／c小鼠孕10～12d開始皮下注射ATR，共21d，在仔鼠成年早期 （約3月齡）未發(fā)現(xiàn)小鼠脾指數(shù)、CD8＋T細胞數(shù)、CD4＋T細胞數(shù)及b220＋B細胞數(shù)發(fā)生改變。但雄性仔鼠的T細胞增殖和殺傷活性增加，并且在免疫接種熱滅活肺炎鏈球菌 （HKSP）后脾臟B細胞分泌的HKSP－特異抗體IgM顯著增加。ATR導致免疫增強可能與自身免疫性疾病和過敏反應的發(fā)生有關(guān)。

3 ATR的生殖系統(tǒng)毒性

ATR對生殖系統(tǒng)有明顯的毒理學作用。Mu等［12］以低劑量ATR處理小鼠發(fā)現(xiàn)：小鼠睪丸指數(shù)減少，光鏡下可見小鼠曲細精管上皮細胞呈松散排列且缺乏秩序，精原細胞脫落，細胞層形成減少。電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)：生精上皮細胞線粒體出現(xiàn)空泡化，細胞核增大且形狀不規(guī)則，支持細胞數(shù)目減少，部分緊密連接被破壞，提示ATR可誘導小鼠睪丸發(fā)生變性等病理變化。為了評估ATR卵巢毒性的最佳給藥周期，Shibayama等［13］在SD雌性大鼠交配前2周至懷孕后7d以ATR進行處理發(fā)現(xiàn)：ATR處理后雌鼠動情期延長，病理學檢測顯示已形成的黃體數(shù)量減少，大型閉鎖卵泡增加，且高劑量組大鼠已形成的黃體細胞發(fā)生腫脹，表明ATR可通過抑制黃體生成素 （LH）激增從而抑制排卵。

Narotsky等［14］將 F344、SD和 LE3種品系的孕6～10d大鼠暴露于ATR發(fā)現(xiàn)：3個品系的孕鼠體質(zhì)量均減輕，大鼠流產(chǎn)率增多，仔鼠體形減小，體質(zhì)量減輕，且高劑量組超過50%的大鼠死亡。以ATR于孕11～15d處理F344系孕鼠發(fā)現(xiàn)：在黃體依賴期后未發(fā)生流產(chǎn)，但分娩明顯延遲，且仔鼠全部死亡。該結(jié)果提示：ATR誘導的流產(chǎn)是母體介導的，與LH維持的孕酮丟失有關(guān)。

Wu等［15］在大鼠孕11～16d給藥，以非那雄胺為陽性對照藥，仔鼠出生后，用放大鏡和解剖顯微鏡觀察陰莖外觀、尿道口位置和排尿發(fā)現(xiàn)：非那雄胺和高劑量ATR組的新生雄鼠出現(xiàn)尿道下裂，在低濃度ATR組發(fā)現(xiàn)2例胚胎毒性影響，但不伴隨嚴重的母體毒性，說明ATR對大鼠胚胎有致畸作用，且在低劑量水平有胚胎毒性。Fraites等［16］以不同濃度ATR處理SD孕鼠發(fā)現(xiàn)：宮內(nèi)暴露于低濃度ATR未改變子代雄鼠睪酮的產(chǎn)生、青春期出現(xiàn)時間、游戲行為或其他雄激素依賴性狀，由此認為宮內(nèi)接觸低濃度ATR不會導致子代雄鼠生殖發(fā)育異常。

4 ATR的內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性

ATR可作為內(nèi)分泌干擾物 （endocrine disrupting compounds，EDCs）在體內(nèi)發(fā)揮激素活性，并與其他干擾物相互作用影響機體的生理功能。ATR在植物中作用于葉綠體類囊體膜的光系統(tǒng)Ⅱ，該系統(tǒng)的功能結(jié)構(gòu)類似線粒體，因此Soo等［17］探討長期接觸低濃度ATR是否可通過損害線粒體功能引起肥胖癥或胰島素抵抗。該研究在飲水中以ATR處理SD大鼠5個月，其中1組大鼠始終喂飼正常飲食，另一組大鼠給予3個月正常飲食后喂飼高脂肪飲食2個月發(fā)現(xiàn)：在不改變食物攝入和身體活動水平的情況下，ATR慢性給藥可增加大鼠的基礎(chǔ)代謝率，增加體質(zhì)量，增加腹內(nèi)脂肪與胰島素抵抗，高脂肪飲食則可進一步加劇胰島素抵抗和肥胖。ATR處理組大鼠骨骼肌和肝臟細胞出現(xiàn)線粒體膨脹伴嵴斷裂。ATR可阻斷復合物Ⅰ和Ⅲ的氧化磷酸化活性，導致耗氧降低，并且抑制胰島素介導的蛋白激酶B磷酸化。以上結(jié)果表明：長期暴露于ATR可能有助于胰島素抵抗和肥胖的發(fā)展，特別是在高脂飲食普遍存在的區(qū)域。

Lasserre等［18］以 ATR及pcb153處理 MCF－7細胞24h后，通過二維電泳及質(zhì)譜檢測研究蛋白表達水平發(fā)現(xiàn)：ATR處理后MCF－7細胞中差異表達的蛋白位于各種細胞器，這些蛋白主要與氧化應激、DNA損傷、細胞形態(tài)、基因表達調(diào)控和精子發(fā)生有關(guān)，其中88%的差異表達蛋白下調(diào)。ATR對氧化應激相關(guān)蛋白 （如超氧化物歧化酶）和結(jié)構(gòu)蛋白 （如肌動蛋白和肌球蛋白）的影響可由細胞形態(tài)學變化證實。高劑量ATR可抑制LH，提高腎上腺激素水平。Foradori等［19］單次給予去卵巢Wistar大鼠ATR發(fā)現(xiàn)：20min內(nèi)皮質(zhì)酮 （CORT）開始升高，并持續(xù)12h以上。再次切除腎上腺，以ATR處理4d，于末次給藥的下午每小時采血1次，共9h；另一組單純?nèi)ヂ殉泊笫驛TR處理后每5min采血1次，持續(xù)3h。結(jié)果顯示：ATR可通過改變腎上腺激素分泌進而選擇性地影響LH波峰產(chǎn)生，但腎上腺激素不影響ATR對LH波峰的抑制作用，因此推測ATR可能主要對雌性大鼠排卵前的LH波峰起作用。

Cooper等［20］給去卵巢的SD和LE大鼠以ATR灌胃發(fā)現(xiàn)：ATR可劑量依賴性地抑制去卵巢LE大鼠雌激素誘導的LH和催乳素高峰，但對SD雌鼠無此影響。在給藥21d后，ATR以劑量依賴的方式抑制2種大鼠雌激素誘導的垂體激素高峰。通過檢測促性腺激素釋放激素 （GnRH）誘導LH分泌的能力發(fā)現(xiàn)：ATR在SD和LE雌性大鼠中可通過改變下丘腦對LH和催乳素的控制進而改變激素的血清水平。以上實驗提示ATR通過下丘腦位點影響LH和催乳素分泌。由于催乳素促進孕酮分泌對于受孕起始必不可少，Cummings等［21］探討在妊娠囊植入和妊娠早期接觸ATR的影響。在HLZ、SD、LE和F344品系的大鼠懷孕1～8d以ATR灌胃，在懷孕第8或9天剖檢發(fā)現(xiàn)：高劑量組各品系大鼠體質(zhì)量增加均減慢，高劑量夜間給藥組F344大鼠胚胎植入前流產(chǎn)率增加。高劑量組HLZ大鼠著床后流產(chǎn)及血清孕酮降低，中劑量組亦發(fā)生著床后流產(chǎn)，但僅夜間給藥組孕酮水平下降。多個實驗組大鼠血清LH有改變，高劑量晝間給藥組SD大鼠血清雌二醇明顯增加。由此認為F344大鼠胚胎植入前最易受到ATR的影響，LE和SD大鼠在孕早期對ATR不敏感。Simpkins等［22］發(fā)現(xiàn)：ATR可通過抑制LH激增，使大鼠持續(xù)發(fā)情并長期暴露于內(nèi)源性雌激素和催乳素，誘導中老年雌性大鼠發(fā)生乳腺腫瘤。

5 ATR致氧化應激損傷

活性氧 （ROS）的過度產(chǎn)生可誘導重要的細胞分子和結(jié)構(gòu)包括DNA、脂類、蛋白質(zhì)和膜發(fā)生氧化損傷，褪黑素具有清除自由基及抗氧化的性能。Bhatti等［23］將成年Wistar雄性大鼠隨機分為鹽水組、褪黑素組、ATR組和ATR＋褪黑素組，給藥21d后測定各組大鼠紅細胞中谷胱甘肽 （GSH）、丙二醛 （MDA）水平，以及超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶 （GPx）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 （GST）和葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G－6－PD）活性。研究發(fā)現(xiàn)：與對照組比較，ATR組大鼠體質(zhì)量增加緩慢，紅細胞中MDA水平增加，GSH減少，乙酰膽堿酯酶活性 （AChE）抑制，而ATR＋褪黑素組AChE活性輕微恢復。此外，ATR組的SOD、CAT、GPx和GST活性增加，紅細胞膜中蛋白、總脂肪、膽固醇和磷脂含量減少。ATR可抑制G－6－PD和膜ATP酶 （如Na＋－K＋－ATP酶、Mg2＋－ATP酶、Ca2＋－ATP酶）活性。掃描電子顯微鏡觀察可見：ATR組大鼠紅細胞出現(xiàn)形態(tài)學改變。褪黑素可顯著消除ATR誘導的脂質(zhì)過氧化，如紅細胞總脂、總ATP酶、GST和抗氧化酶的變化，因此提示ATR可引起紅細胞的氧化應激損傷，而褪黑素對這種損傷具有保護作用。

Adesiyan等［24］發(fā)現(xiàn)：大鼠口服ATR可造成肝臟、睪丸和附睪的GST活性抑制，MDA合成增加，SOD在肝臟和睪丸中降低而在附睪中增加；并發(fā)現(xiàn)硒可有效抑制ATR對肝臟的毒理學作用，但不能抑制ATR對生殖器官和精子的影響。

6 ATR的遺傳毒性

ATR是實驗室水平嚙齒類和人類生殖系統(tǒng)癌癥的危險因子。Zeljezic等［25］向CBA雄性小鼠腹腔注射ATR后24h處死小鼠，收集血液、腎、肝、骨髓和脾臟組織進行堿性彗星實驗，結(jié)果顯示：與對照組比較，小鼠血液、腎臟、肝臟、骨髓和脾臟組織的彗星尾長度增加，腎臟和肝臟的彗星尾長度增加顯示出最大遷移。雌性SD大鼠的致癌性研究［26］表明：高劑量ATR可造成并發(fā)腺癌和纖維腺瘤乳腺腫瘤的潛伏期縮短和發(fā)病率增加。Holloway等［27］研究表明：ATR可通過增加芳香酶活性增加局部組織的雌激素水平。Fan等［28］的研究進一步證實：ATR誘導芳香酶活性依賴于Ⅰ型類固醇生成因子 （SF－1），芳香酶活性增高的機制與磷酸二酯酶抑制和隨后的cAMP增高有關(guān)。在腎上腺癌細胞H295R中，ATR誘導SF－1結(jié)合于SF－1依賴的芳香酶啟動子 （ArPⅡ）上的SF－1結(jié)合位點，誘導芳香酶表達［29］。

ATR可能與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但其作用機制尚不明確。Ueda等［30］研究表明：ATR可促進7，12－二甲基苯并芘 （DMBA）誘導的卵巢癌的增殖。Jowa等［31］研究發(fā)現(xiàn)了高ATR染色體誘裂性的證據(jù)，但未發(fā)現(xiàn)強有力的ATR致突變性的證據(jù)。Albanito等［32］研究證實：ATR誘導卵巢癌細胞增殖的作用是通過誘導細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化，激活GPR30－表皮生長因子受體傳導通路，并誘導雌激素靶基因的表達實現(xiàn)的。

Sathiakumar等［33］評估了36項關(guān)于三嗪類除草劑特別是ATR對人類致癌潛力的流行病學研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：這些研究缺乏人接觸ATR的數(shù)據(jù)，潛在高接觸ATR的病例數(shù)目少，并缺乏初次接觸后隨訪多年的數(shù)據(jù)。調(diào)查中最常見的腫瘤是非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌和乳腺癌。關(guān)于霍奇金淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、毛細胞白血病、黑色素瘤、卵巢癌、睪丸癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、腦癌、口腔和咽部癌癥的研究僅1～3個，因此研究結(jié)果不準確，對于接觸ATR和癌癥之間是否存在因果關(guān)系尚無令人信服的依據(jù)。

7 小 結(jié)

ATR在環(huán)境中以低劑量持久存在，長期接觸環(huán)境劑量的ATR可對多個系統(tǒng)產(chǎn)生生物毒性。ATR不僅干擾神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能，影響多種激素的分泌，還產(chǎn)生氧化應激損傷。同時ATR與丁草胺等農(nóng)藥聯(lián)合給藥時有協(xié)同毒性作用。ATR可以誘導小鼠睪丸組織產(chǎn)生變性，抑制排卵。目前研究發(fā)現(xiàn)：ATR能夠刺激LH激增，進而誘導乳腺腫瘤的產(chǎn)生；誘導ERK磷酸化，激活GPR30－表皮生長因子受體傳導通路，并誘導雌激素靶基因的表達，進而促進卵巢癌細胞增殖；在腎上腺癌細胞H295R中誘導SF－1結(jié)合于SF－1依賴的ArPII上的SF－1結(jié)合位點，進而誘導芳香酶表達。因此，ATR與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系尚需要進一步探討，關(guān)于ATR的生物毒性還需更長時間、更廣泛的深入研究，以及進一步的相關(guān)實驗驗證。

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R114

A

1671－587Ⅹ（2012）06－1236－05

2012－07－20

國家自然科學基金項目資助課題 （30973187）

劉 劍 （1985－），女，吉林省長春市人，在讀醫(yī)學碩士，主要從事生殖系統(tǒng)腫瘤方面的研究。

趙淑華 （Tel：0431－88796569，E－mail：zhaoshuhua－1966＠163.com）；

趙麗晶 （Tel：0431－88796569，E－mail：zhao＿lj＠jlu.edu.cn）