腦缺血－再灌注損傷機(jī)制及其藥物治療方法的研究進(jìn)展

腦缺血－再灌注損傷 （CIRI）是多種機(jī)制參與的復(fù)雜的病理生理過程，主要與自由基過度形成、興奮性氨基酸毒性作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡多種機(jī)制有關(guān)，多種環(huán)節(jié)因素之間又互相作用，進(jìn)一步促進(jìn)CIRI后的神經(jīng)功能破壞和腦梗死灶形成。本文作者從發(fā)病機(jī)制和藥物治療靶點兩方面對最新研究進(jìn)展予以綜述。

腦缺血；腦缺血－再灌注損傷；藥物研究

腦血管病是導(dǎo)致人類死亡的三大疾病之一，也是中老年人致殘的主要原因，其中缺血性腦血管病 （ischemic cerebral vesscular disease，ICVD）在腦血管疾病中的發(fā)病率最高，腦缺血一定時間后血液恢復(fù)供應(yīng)，其功能不但未能恢復(fù)，而且出現(xiàn)了更加嚴(yán)重的腦機(jī)能障礙，稱之為腦缺血－再 灌 注 損 傷 （cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）。CIRI嚴(yán)重危害人類的健康與生命，造成嚴(yán)重的社會和經(jīng)濟(jì)問題，給家庭和社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。由于其病因較多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜［1－2］，治療尚缺乏有效的藥物，現(xiàn)已成為當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)界研究的重點，因此積極探討和研究CIRI機(jī)制及其治療藥物具有重要的臨床意義。本文作者從發(fā)病機(jī)制和藥物治療靶點兩方面對CIRI最新研究進(jìn)展予以綜述。

1 CIRI發(fā)病機(jī)制

1.1 自由基與CIRI

自由基廣泛存在于生物體內(nèi)，人體內(nèi)的自由基主要包括超氧陰離子 （O2－）、羥自由基（·OH）、一氧化氮自由基、烷自由基、烷氧基、烷過氧基和脂質(zhì)過氧化物自由基等。其中氧自由基是誘發(fā)自由基連鎖反應(yīng)的啟動環(huán)節(jié)，其性質(zhì)極不穩(wěn)定，可以不斷生成新的活性氧；·OH則是危害最大的自由基。自由基對腦組織的損傷主要發(fā)生在缺血－再灌注期。

1.1.1 氧自由基 一般認(rèn)為CIRI與氧自由基引起的細(xì)胞脂質(zhì)過氧化而導(dǎo)致的不可逆損傷有關(guān)。氧自由基的有害作用機(jī)制：①過量氧自由基可引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的過氧化，導(dǎo)致膜性結(jié)構(gòu)破壞、通透性增大、蛋白質(zhì)降解和核酸斷裂及線粒體變性、崩解，最終死亡；②誘導(dǎo)DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物質(zhì)交聯(lián)，交聯(lián)后的大分子失去原來的活性或功能降低［3］；③缺血期間，內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)并無明顯變化，而脂質(zhì)過氧化物，如過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、 丙二醛（malondialdehyde，MDA） 和 乳 酸 脫 氫 酶 （lactate dehydrogenase，LDH）等均明顯上升，導(dǎo)致氧化－過氧化失衡，形成惡性循環(huán)；④再灌注時，氧在黃嘌呤氧化酶的作用下產(chǎn)生新的氧自由基，同時又使原來因氧耗竭而停滯的氧自由基向脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化的過程得以繼續(xù)，從而加重細(xì)胞損傷［4］。

1.1.2 一氧化氮 （NO）自由基 NO自由基在CIRI中有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)雙重作用，一方面擴(kuò)張血管、改善缺血組織血供、抑制血小板聚集、減輕CIRI損傷，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用；另一方面參與腦缺血急性腦損傷與遲發(fā)神經(jīng)元死亡過程，即誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。NO是在一氧化氮合酶 （nitric oxide synthase，NOS）催化下以L－精氨酸為底物產(chǎn)生的。NOS包括內(nèi)皮源性NOS（eNOS）、神經(jīng)源性NOS （nNOS）和 誘 導(dǎo) 性 NOS （iNOS）［5－6］。實 驗［7］證 明：eNOS具有神經(jīng)保護(hù)作用，nNOS介導(dǎo)產(chǎn)生的NO自由基參與缺血早期的腦損傷，具有神經(jīng)毒性作用。NOS產(chǎn)生過量的NO自由基，能與超氧陰離子形成過氧亞硝酸根離子（ONOO－）和·OH，導(dǎo)致DNA氧化，抑制DNA修復(fù)酶的作用，損傷線粒體膜，使粒體形成漏道，開放線粒體轉(zhuǎn)換孔，使細(xì)胞能量衰竭。

1.2 興奮性氨基酸 （excitatory amino acids，EAA）毒性與CIRI

EAA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，正常生理情況下在神經(jīng)元之間發(fā)揮著信息傳遞作用，腦缺血時則對缺血的腦細(xì)胞具有毒性作用，是CIRI的重要環(huán)節(jié)。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)EAA包括谷氨酸、天冬氨酸和2－羧甲基－3－異丙烯基脯氨酸等，其中谷氨酸起主要作用。EAA對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生興奮性毒性作用的機(jī)制：①大量的谷氨酸激活α－氨基羥甲 基 口惡 唑 丙 酸 （α－amino acid receptor－h(huán)ydroxymethyloxazole，AMPA）代謝型谷氨酸受體，從而激活了與Gq蛋白相耦聯(lián)的磷酯酰肌醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞通透性發(fā)生改變［8－10］，使大量的Na＋和Cl－進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，水被動進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞腫脹，造成細(xì)胞毒性腦水腫，誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和凋亡。②通過激活 N－甲基－D－天冬氨酸 （N－methyl－D－aspartate，NMDA）受體，介導(dǎo) Ca2＋大量內(nèi)流，以及三磷酸肌醇使細(xì)胞內(nèi)鈣庫貯存的Ca2＋釋放增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，激發(fā)一系列瀑布樣病理生理過程，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡［10］；同時可激活磷脂酶A2、環(huán)氧化酶產(chǎn)生氧自由基，激活NOS產(chǎn)生過量的NO，NO能與超氧陰離子形成過氧亞硝酸根離子和·OH，損傷線粒體膜，致使離子平衡紊亂和能量代謝異常。

1.3 Ca2＋超載與CIRI

腦缺血引起能量代謝障礙致使細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）缺乏，鈣泵功能失調(diào)，Ca2＋外流減少；大量的谷氨酸釋放，激活NMDA受體，導(dǎo)致Ca2＋內(nèi)流；無氧代謝又使H＋生成增多，激活Na＋／H＋交換蛋白，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)H＋排出，而細(xì)胞外Na＋內(nèi)流；細(xì)胞內(nèi)高Na＋又繼發(fā)激活Na＋／Ca2＋交換蛋白，致細(xì)胞內(nèi)鈣超載［11］，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)Na＋、Ca2＋增加，K＋降低，這些離子的不均衡分布導(dǎo)致腦細(xì)胞的防御系統(tǒng)受到破壞。Ca2＋加重CIRI的作用途徑有：①線粒體功能障礙，細(xì)胞內(nèi)外Ca2＋平衡紊亂，細(xì)胞內(nèi)高Ca2＋，主要聚集在線粒體內(nèi)，引起線粒體膜損傷，Ca2＋可抑制ATP合成，使能量生成障礙。②激活磷脂酶A2和C，促進(jìn)膜磷脂分解，產(chǎn)生游離脂肪酸、前列腺素、白三烯和溶血磷脂等，均對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致質(zhì)膜流動性降低、通透性增高，引起細(xì)胞腫脹。③Ca2＋增高使活性鈣調(diào)蛋白增加，Ca2＋與鈣調(diào)蛋白復(fù)合物導(dǎo)致5－羥色胺及彈性蛋白酶釋放，引起腦血管痙攣，局部血流減少，加重腦缺血；Ca2＋可活化NOS及鈣依賴蛋白酶，使胞內(nèi)無害的黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，氧自由基生成增多。

1.4 炎性反應(yīng)與CIRI

CIRI必然伴隨著局部過度炎性反應(yīng)，這是造成再灌注損傷主要原因之一，許多炎性細(xì)胞、炎性因子和細(xì)胞因子均參與了炎性反應(yīng)［12－14］。CIRI后，浸潤的炎性細(xì)胞 （主要是白細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）產(chǎn)生的大量炎性因子，在再灌注損傷中占有重要地位，炎性因子包括細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子等。白細(xì)胞介素1（interleukin 1，IL－1）、IL－6及腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor－α，TNF－α）是體內(nèi)重要的細(xì)胞因子［15－17］。TNF－α 和IL－1β通過促進(jìn)炎性反應(yīng)，激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種組織因子，增加EAA、NO、氧自由基的釋放等參與CIRI過程［18］。IL－6參與機(jī)體免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)，IL－6表達(dá)失調(diào)與缺血性腦損傷密切相關(guān)，其表達(dá)水平的高低是判定CIRI程度的重要指標(biāo)之一。

2 CIRI的藥物治療

2.1 清除自由基的抗CIRI藥物

自由基損傷貫穿于腦缺血及CIRI過程中的多個病理生理環(huán)節(jié)，氧自由基介導(dǎo)的自由基連鎖反應(yīng)是導(dǎo)致CIRI的主要原因。研究［19］證明：及時有效地清除過多的自由基是減輕CIRI的有效措施。

依達(dá)拉奉是日本專家研發(fā)的一種針對急性期腦梗死的新型自由基清除劑，依達(dá)拉奉具有較強抑制自由基毒性損傷作用，能夠減輕自由基引起的級聯(lián)損傷［20］。依達(dá)拉奉通過轉(zhuǎn)移一個電子給自由基，產(chǎn)生依達(dá)拉奉基團(tuán)，從而阻斷了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)鏈，產(chǎn)生腦保護(hù)作用。依達(dá)拉奉于2001年用于臨床治療，因其效果明顯、不良反應(yīng)少而成為目前臨床治療腦缺血的一線藥物。隨后大量研究［21－23］證明：依達(dá)拉奉具有清除羥自由基發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞損害、抑制脂質(zhì)過氧化、抗腦水腫和抑制腦血管痙攣等作用。最近一些研究［24］發(fā)現(xiàn)：依達(dá)拉奉還可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 （ERS）及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡 （ERAD）、通過增加腦源性神經(jīng)生長因子 （Brain－deried neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)起到腦保護(hù)作用?；趯σ肋_(dá)拉奉的認(rèn)識，我國研究人員研究出了依達(dá)拉奉衍生物TQ0701－2，研究［25］證明：TQ0701－2對大鼠的CIRI有明顯的保護(hù)作用。

米帕明 （丙米嗪）是臨床抗抑郁藥，主要用于各型抑郁癥的治療，國內(nèi)研究人員［26］對米帕明是否有腦保護(hù)作用進(jìn)行了探討，采用大鼠局灶性CIRI模型，經(jīng)2，3，5－氯化三苯基四氮唑 （TTC）染色法觀察大鼠腦梗死容積，檢測大鼠腦缺血組織中含水量、MDA含量及SOD活性，結(jié)果顯示：米帕明小劑量及大劑量組的腦梗死容積明顯小于模型組；腦含水量和MDA含量明顯低于模型組；SOD的活性明顯高于模型組，提示米帕明可通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化對缺血再灌注引發(fā)的自由基損傷起保護(hù)作用。米帕明還可通過下調(diào)神經(jīng)細(xì)胞nNOS及iNOS的表達(dá)，減少NO的生成，抑制細(xì)胞凋亡，起到神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。研究［27］表明：米帕明可選擇性擴(kuò)張兔基底動脈，其作用機(jī)制與鈣拮抗作用有關(guān)，米帕明通過抑制細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋超載，降低腦缺血后神經(jīng)元的凋亡，產(chǎn)生腦保護(hù)作用。該藥抗腦缺血作用具有進(jìn)一步研究的價值。

氧化苦參堿是一種較強的免疫抑制劑，可以抑制多種炎性因子的釋放，有明確的抗炎作用。氧化苦參堿能降低局灶性腦缺血大鼠血清中NO的含量，減輕腦缺血時由NO引起的炎癥反應(yīng)，對局灶性腦缺血大鼠腦組織的損傷具有明顯的保護(hù)作用［28］。同時中樞給予氧化苦參堿可起到保護(hù)CIRI作用，提示氧化苦參堿是通過中樞機(jī)制而發(fā)揮作用的［29］。

左卡尼汀 （左旋肉堿）目前在臨床上已廣泛應(yīng)用于透析、心絞痛、充血性心力衰竭和心源性休克的治療。動物實驗研究證實：左卡尼汀通過增加自由基清除酶SOD活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低MDA含量，對CIRI的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用；另有實驗［30］證明：左卡尼汀通過提高CIRI后Na＋－K＋ATPase和Ca2＋－Mg2＋ATPase活性，維持鈉泵和鈣泵的穩(wěn)定，使細(xì)胞內(nèi)外Na＋、Ca2＋平衡，從而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜電位，起到神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，左卡尼汀對CIRI的保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究。

NXY－059化學(xué)名為 N－ （叔丁基）－2，2，4－二磺酸基苯基 硝 酮 二 鈉 鹽 （disodium2，4－disulfophenyl－N－tertbutylnitrone）（分子式C11H13NNa2O7S2），是一種硝酮類化合物，動物實驗和臨床研究［31］證明：NXY－059可有效清除自由基，具有較強的神經(jīng)保護(hù)作用。Han等［32］研究發(fā)現(xiàn)：NXY－059能通過抑制細(xì)胞色素C含量的升高減少細(xì)胞的凋亡。動物模型實驗［33］顯示：NXY－059通過提高內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運能力治療永久性大腦缺血性損傷。在靈長類狨猴卒中模型研究中，腦缺血5min開始靜脈注射NXY－059（58mg·kg－1然后16mg·kg－148h），結(jié)果顯示：用藥組猴腦損傷減輕50%。在手術(shù)后3～10周時的行為試驗顯示：猴左側(cè)前肢空間辨別能力喪失的程度NXY－059組較對照組明顯減輕。Kennedy等［34］對該藥能否減少人類急性缺血性腦卒中后的致殘性進(jìn)行了驗證，結(jié)果在納入有效性分析的1 699例研究對象中，與安慰劑比較，NXY－059顯著改善改良Rankin量表評分的總體分布，但未改善患者經(jīng)NIH卒中量表（NIHSS）評估的神經(jīng)功能，目前NXY－059已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床開發(fā)階段，是一種具有潛力的抗自由基藥物。

2.2 減輕炎性反應(yīng)的抗CIRI藥物

內(nèi)酰胺類抗生素具有新的功能，其中頭孢曲松鈉（ceftriaxone，Cef）可有效地透過血腦屏障進(jìn)入腦和脊髓，并且能選擇性地誘發(fā)編碼GLT－1的基因轉(zhuǎn)錄，增加GLT－1的表達(dá)和對谷氨酸的攝取，徐靜等［35］通過觀察全腦缺血大鼠GLT－1的反義寡核苷酸對誘導(dǎo)的GLT－1表達(dá)上調(diào)和功能改變以及腦缺血耐受的影響，進(jìn)一步證實：Cef通過上調(diào)GLT－1蛋白表達(dá)和增加GLT－1對谷氨酸的攝取發(fā)揮抗全腦缺血性腦損傷作用。Cef可以降低大腦中動脈閉塞動物的死亡率、改善腦功能進(jìn)而增加存活率［36］。

阿司匹林是非甾體類抗炎藥，因其具有抗血栓的作用，臨床上用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。已有相關(guān)文獻(xiàn)［37］報道：阿司匹林對CIRI有保護(hù)作用，阿司匹林可通過抗凋亡［38］、抑制CaN （是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一）異常 升 高［39］、提 高 Bc1－2／Bax 等 發(fā) 揮 神 經(jīng) 保 護(hù) 作 用。邱麗穎等［40］用線栓法制作大鼠局部腦缺血2h、再灌注72h模型，觀察阿司匹林 （60mg·kg－1）對腦損傷面積、水腫程度及死亡率的影響，結(jié)果顯示：阿司匹林可明顯縮小再灌注72h引起的腦損傷范圍，減輕腦水腫，降低腦細(xì)胞凋亡數(shù)目，降低死亡率。

在缺血性疾病的治療中，血管生成因子 （angiogenic factors，AFs）的作用越來越受到人們的關(guān)注。目前用于治療缺血性疾病的AFs有：血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子（transformation growth factor，TGF）、血小板源性生長因子 （platelet－derived growth factors，PDGF）、血管生長素和血管生成素。VEGF具有較強的促血管再生以及神經(jīng)再生功能［41－42］，也是研究較早且較為成熟的一種血管生長因子；PDGF可以阻止缺血所致的神經(jīng)元死亡以及進(jìn)行性神經(jīng)元變性，并可減少腦梗死容積；FGF家族的堿性成纖維細(xì)胞生長因子 （basic fibroblast growth factor，bFGF）的生物學(xué)活性最高，在大鼠腦缺血前經(jīng)腦室內(nèi)注射bFGF治療局灶性腦缺血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：bFGF可以減少腦梗死容積。研究［41］表明：利用AFs治療腦缺血取得了許多進(jìn)展，利用AFs的促血管生成作用以增加缺血腦組織血流供應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)有可能成為治療腦缺血性疾病的新方法。

2.3 中醫(yī)藥抗CIRI

隨著對腦缺血不斷深入研究，人們逐漸認(rèn)識到尋求多途徑、多方法以求更理想的治療藥物迫在眉睫，研究［42］發(fā)現(xiàn)：中藥對治療腦缺血亦有很好的效果。由于中藥毒副反應(yīng)小、作用緩慢而持久、療效穩(wěn)定可靠和價格便宜等特點，在預(yù)防及治療缺血性腦血管病方面顯示出了一定的優(yōu)越性。我國研究人員［43］從人參、葛根、銀杏、黃芪和淫羊霍等中藥中提取的人參皂苷、葛根素和銀杏內(nèi)酯等具有抗血栓、擴(kuò)張腦血管和改善腦循環(huán)的作用。房紹寬等［44］研究發(fā)現(xiàn)：人參皂苷Rg1能夠減輕小鼠全腦缺血所致的損傷與減少MDA蛋白表達(dá)有關(guān)。研究［44］發(fā)現(xiàn)：復(fù)方中藥臨床效果較好，復(fù)方中藥具有多靶點作用、可多向調(diào)節(jié)病理環(huán)節(jié)的作用，經(jīng)臨床實驗證實如活腦康膠囊、恩必普軟膠囊、腦缺血合劑和腦梗通等可顯著提高抗腦缺血的作用。中藥在腦缺血治療中越來越引起人們重視，具有巨大的開發(fā)潛力。

3 小 結(jié)

近年來全球腦血管病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且發(fā)病年齡也趨于年輕化，缺血性腦血管疾病已是一個全球關(guān)注性的問題，及時治療、加強預(yù)防是降低病死率、發(fā)病率的關(guān)鍵。研制有效的治療腦血管病的藥物迫在眉睫。目前，研究人員從CIRI的發(fā)病機(jī)制以及藥物治療入手以尋求理想治療藥物，但由于CIRI是多種機(jī)制參與的一種復(fù)雜的病理生理過程，多種環(huán)節(jié)因素之間又互相作用，并且目前的研究大多限于動物實驗，對于CIRI的保護(hù)治療尚缺乏有效的藥物和方法，今后仍需開展大量的臨床研究，為缺血性腦血管病的防治提供理論依據(jù)。

［1］黃 杰，李麗茹，趙瑞波.病變側(cè)亞低溫對大鼠局灶性腦缺血再灌注后Survivin及Caspase－3表達(dá)的影響 ［J］.山東大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，49 （6）：24－27.

［2］范沁林，焦 巖，劉國軍，等.大鼠全腦缺血再灌注后HAX－1蛋白與皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡的關(guān)系 ［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2010，32 （6）：83－86.

［3］Sheikh AS，Kaneez FS，Taimur S，et al.Some new prospects in the understanding of the molecular basis of the pathogenesis of stroke ［J］.Exp Brain Res，2007，182 （1）：1－10.

［4］Venkata PN，Anchal G，Suresh L.Molecular mechanisms of apoptosis in cerebral ischemia：multiple neuroprotective opportunities ［J］.Mol Neurobiol，2008，37 （1）：7－38.

［5］Michel O，Gary F，F(xiàn)abio DL.Postconditioning and protection from reperfusion injury：where do we stand？［J］.Cardiovasc Res，2010，7 （5）：406－423.

［6］Zhao ZQ.Postconditioning in reperfusion injury：a status report［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2010，24 （3）：265－279.

［7］Joo EJ，Gab SK， Hai C.Reperfusion and neurovascular dysfunction in stroke：from basic mechanisms to potential strategies for neuroprotection ［J］.Mol Neurobiol，2010，41 （2）：172－179.

［8］Crack PJ，Taylor JM.Reactive oxygen species and the modulation of stroke ［J］.Free Radic Biol Med，2005，38 （11）：1433－1444.

［9］Kimura H，Gules I，Meguro T.Cytotoxicity of cytokines in cerebral microvascular endothelial cell［J］.Brain Res，2003，990（1／2）：148－156.

［10］Aarts MM，Tymianski M.Molecular mechanisms underlying specificity of excitotoxic signaling in neurons ［J］.Curr Mol Med，2004，4 （2）：137－147.

［11］Kiewert C，Hartmann J，Stoll J.NGP1－01is a brain－permeable dual blocker of neuronal voltage－and ligand－operated calcium channels［J］.Neurochem Res，2006，31 （3）：395－399.

［12］Wang ZF，Tang LL，Yan H.Effects of huperzine A on memory deficits and neurotrophic factors production after transient cerebral ischemia and reperfusion in mice ［J］.Pharmacol Biochem Behav，2006，83 （4）：603－611.

［13］Wang CX，Shuaib A.Involvement of inflammatory cytokines in central nervous system injury ［J］.Prog Neurobiol，2002，67（2）：161－172.

［14］劉秀平，許棟明，王 文 .炎癥反應(yīng)影響腦缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展 ［J］.中國康復(fù)理論與實踐，2009，15（11）：1041－1043.

［15］Takman R，Jiang H，Schaefer E，et al.Nerve growth factor pretreatment attenuates oxygen and glucose deprivationinduced c－Jun aminoterminal kinase 1and stress－activated kinases p38alpha and p38beta activation and confers neuroprotection in the pheochromocytoma PC12model ［J］.J Mol Neurosci，2004，22 （3）：237－250.

［16］Zhu Y，Saito K， Murakami Y，et al.Early increase in mRNA levels of pro－inflammatory cytokines and their interactions in the mouse hippocampus after transient global ischemia ［J］.Neurosci Lett，2006，393 （2／3）：122－126.

［17］Soltys Z，Janeczko K，Zaremba M，et al.Morphological transformations of cells immunopositive for GFAP，TrkA or p75in the CA1hippocampal area following transient global ischemia in the rat，aquantitative study ［J］.Brain Res，2003，987 （2）：186－193.

［18］李姍姍，李靜平，高 音.TLR4對腦缺血再灌注小鼠皮質(zhì)IRF－3和IFN－β表達(dá)的影響 ［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，39 （2）：98－104.

［19］Lees KR，Dawson J.Advances in emerging therapies ［J］.Stroke，2007，38 （2）：219－221.

［20］Nakamoto N，Tada S，Kameyama K，et al.A free radical scavenger，edaravone，attenuates steatosis and cell deathvia reducing inflammatory cytokine production in rat acute liver injury ［J］.Free Rad Res，2002，37 （8）：849－859.

［21］張 毅.依達(dá)拉奉對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用 ［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15 （6）：86－87.

［22］Shichinohe H，Kur oda S，Yasuda H，et al.Neuroprotective effects of the free radical（MCI－186）in mice permanent focal brain ischemia ［J］.Brain Res，2004，1029 （2）：200－206.

［23］Tosaka M，Hashiba Y，Saito N，et al.Contractile response to reactive oxygen species in the caine basilar artery in vitro；selective inhibiting effect of MCI－186，a new hydroxyl radical Scavenger ［J］.Acta Neurochir（Wien），2002，144 （12）：1305－1310.

［24］許春立，陶 沂.依達(dá)拉奉對大鼠腦缺血急性期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)作用 ［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2009，6 （2）：60－62.

［25］李志華，魯 翔.依達(dá)拉奉對急性腦缺血大鼠腦自由基及BDNF的影響 ［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，29 （1）：36－39.

［26］李 茜，王秋娟，郭青龍，等.新型神經(jīng)保護(hù)劑TQ0701－2對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用 ［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15 （1）：36－40.

［27］張新勇，文 毅，趙懷兵，等.米帕明對大鼠腦缺血－再灌注后自由基損傷的保護(hù)作用 ［J］.中國康復(fù)，2007，22 （1）：5－7.

［28］張曉璐，劉 芬，黃 民，等.氧化苦參堿對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用的中樞機(jī)制 ［J］.吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2008，34 （2）：214－216.

［29］李 娜，李付彪，劉 潔，等.氧化苦參堿對大鼠局灶性腦缺血性損傷的保護(hù)作用 ［J］.吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2008，34 （3）：439－441.

［30］韓征宇，李光來.左卡尼汀對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠ATP酶活性的影響 ［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦管病雜志，2010，8 （1）：85－86.

［31］Sorbera LA.Free radicals trapping agent NXY－059for therapies on acute ischemic strokes ［J］.Drugs Future，2002，27 （3）：240－247.

［32］Han M，He QP，Yong G，et al.NXY－059，a nitrone with free radicals trapping properties inhibits release of cytochrome C after focal cerebral ischemia ［J］.Cell Mol Biol（Noisy－legrand），2003，49 （8）：1249－1252.

［33］Yoshimoto T， Kanakaraj P， Ying MJ，et al. NXY－059 maintains Akt activation and inhibits release of cytochrome C after focal cerebral ischemia［J］.Brain Res，2002，974 （2）：191－198.

［34］Kennedy R，Lees Graeme J，Hankey Werner Hacke.Design of future acute－stroke treatment trials ［J］.Cerebrovasc Dis Foreign Med Sci，2003，11 （4）：246－252.

［35］徐 靜，王興勇.核轉(zhuǎn)錄因子κB與腦缺血再灌注損傷 ［J］.兒科藥學(xué)雜志，2007，13 （1）：58－61.

［36］Thone RC，Neumann C，Namsolleck P，et al.The beta－lactam antibiotic，ceftriaxone，dramatically improves survival，increases glutamate uptake and induces neurotrophins in stroke ［J］.Hypertens，2008，26 （12）：2426－2435.

［37］邱麗穎，余 涓，周 宇，等.阿司匹林對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制 ［J］.藥學(xué)學(xué)報，2003，38 （8）：561－564.

［38］Fredduzzi S， Mariucci G，Tantucci M，et al.Nitro－aspirin（NCX4016）reduces brain damage induced by focal cerebral ischemia in the rat［J］.Neurosci Lett，2001，302 （2／3）：121－124.

［39］ShiraneM，NakayamaK I.Immunophilin FKBP38，an inhibitor of calcineurin，targets Bcl－2to mitochondria and inhibits apoptosis［J］.Nippon Rinsho，2004，62 （2）：405－412.

［40］邱麗穎，楊志勇，杜 斌，等.腦缺血再灌注損傷大鼠重要臟器鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性變化及阿司匹林的干預(yù)作用 ［J］.老年學(xué)雜志，2010，30 （5）：1124－1129

［41］Hayashi T，Abe K，Itoyama Y.Reduction of ischemic damage by application of vascular endot helial growt h factor in rat brain after transient ischemia ［J］.Cereb Flow Metab，1998，18（8）：887－895.

［42］劉鳳艷，鐘紅茂，范潔偉，等.海藻多糖藥理作用研究新進(jìn)展 ［J］.廣東藥學(xué)，2005，15 （3）：81－84.

［43］谷翠芝，李清初，譚 寧，等.葛根素預(yù)處理對大鼠腦缺血早期腦組織eNOS的影響 ［J］.中國病理生理雜志，2011，27 （9）：1824－1827.

［44］房紹寬，白 晶，吳 江.人參皂苷Rg1對小鼠全腦缺血致白質(zhì)纖維損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制 ［J］.吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2010，36 （5）：930－933.

Advance research on mechanism and drug treatment method of cerebral ischemia－reperfusion injury

王立英1，2，楊世杰2
（1.北華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，吉林 吉林132013；2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，吉林 長春130021）

R543

A

1671－587Ⅹ（2012）06－1227－05

2011－10－31

國家自然科學(xué)基金資助課題 （30873066／C180102，30472020，30672654）

王立英 （1974－），女，吉林省吉林市人，在讀藥學(xué)博士，主要從事心腦血管疾病研究。

楊世杰 （Te1：0431－85619483，E－mail：jcyaoli＠sina.com）