孫振曉 于相芬 孫 波

1 難治性精神分裂癥

Tiihonen J 等［1］對(duì)26例其他抗精神病藥物(氯氮平、奧蘭扎平、利培酮、奎硫平)療效差的難治性精神分裂癥患者，加用托吡酯(劑量漸增至300mg/d)或安慰劑各進(jìn)行12 周雙盲交叉對(duì)照研究，結(jié)果顯示托吡酯對(duì)陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的一般精神病理癥狀的療效明顯優(yōu)于安慰劑(P=0.021)，而對(duì)陽性及陰性癥狀的療效不顯著。提示加用托吡酯對(duì)減輕難治性精神分裂癥患者的一般精神病理癥狀有效。

2 焦慮障礙

2.1 強(qiáng)迫癥 Van Ameringen M 等［2］對(duì)16例經(jīng)SSRIs 單一治療或合并其他治療(抗精神病藥物、其他抗抑郁劑或苯二氮艸卓類藥物)部分有效或無效的強(qiáng)迫癥患者加用托吡酯至少14 周，應(yīng)用臨床療效總評(píng)量表(CGI)進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果有11例有效(68.8%)，CGI 療效總評(píng)分(CGI -I)有顯著改善或非常顯著改善。托吡酯平均劑量為(253.1±93.9)mg/d，起效時(shí)間為(9.2±4.5)周。提示加用托吡酯對(duì)難治性強(qiáng)迫癥有效。

2.2 社交恐怖癥 Van Ameringen M 等［3］對(duì)23例符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的社交恐怖癥患者應(yīng)用托吡酯進(jìn)行16 周開放治療，初始劑量為25mg/d，漸增至400mg/d。23例中有20例完成試驗(yàn)，意向性分析(intention -to -treat analysis，ITT分析)顯示，11例(47.8%)CGI -I 評(píng)分有大或極大的改善，Liebowitz 社交焦慮量表(LSAS)評(píng)分下降29.4%，與療前比較差異顯著(P=0.01)。以LSAS評(píng)分≤30分為緩解的標(biāo)準(zhǔn)，緩解率為26.1%(6/23)。提示托吡酯治療社交恐懼癥有效。

2.3 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD) Berlant JL［4］對(duì)33例符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性PTSD 患者應(yīng)用托吡酯治療，單用托吡酯5例，合并用藥28例，應(yīng)用PTSD 癥狀清單進(jìn)行評(píng)定，以PTSD 癥狀總分減分≥30%為有效的標(biāo)準(zhǔn)，治療4 周后，PTSD 癥狀總分減少49%，其創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)、回避及警覺性增高癥狀評(píng)分也有同樣的減少。治療4 周有效率為77%，出現(xiàn)療效的時(shí)間中位數(shù)為9 天，劑量中位數(shù)為50mg/d。Tucker P 等［5］對(duì)PTSD 患者用托吡酯(n=19例，初始劑量為25mg/d，漸增至400mg/d)或安慰劑(n=19例)進(jìn)行雙盲、對(duì)照研究，結(jié)果顯示，托吡酯治療組PTSD 量表的創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)減少差異顯著(74.9% vs50.2%，P=0.038)，PTSD 量表分亦減少顯著(68%vs 41.6%，P=0.025)。

3 廣泛性發(fā)育障礙(PDD)

Hardan AY 等［6］應(yīng)用托吡酯治療15例PDD患者，男12例，女3例，年齡為(14.7±3.3)歲，診斷孤獨(dú)癥11例，Asperger 綜合征2例，待分類的PDD2例。治療時(shí)間為(25±16)周，平均劑量為(235±88)mg/d。應(yīng)用CGI -GI 及Conners 父母問卷(CPS)評(píng)定療效。以CGI -GI分值為1分或2分為有效的標(biāo)準(zhǔn)，8例有效(孤獨(dú)癥4例，Asperger 綜合征2例，待分類的PDD2例)，治療后CPS之品行問題、沖動(dòng)-多動(dòng)因子與療效比較差異顯著，而心身障礙、學(xué)習(xí)問題及焦慮因子與療前差異無顯著性。提示托吡酯治療PDD的繼發(fā)性癥狀有效。

4 邊緣型人格障礙(BPD)

Loew TH 等［7］對(duì)BPD 患者用托吡酯(n=28例，劑量漸增至25～200mg/d)或安慰劑(n=28例)進(jìn)行10 周對(duì)照治療，應(yīng)用癥狀自評(píng)量表、健康狀況問卷(SF-36)及人際關(guān)系問卷進(jìn)行評(píng)定，每周測量一次體重，ITT分析顯示，托吡酯組癥狀自評(píng)量表的軀體化、人際關(guān)系敏感、焦慮、敵對(duì)、恐怖、焦慮因子分較療前均顯著下降(P＜0.001)，而強(qiáng)迫、抑郁、偏執(zhí)及精神病性因子分無顯著改變。SF -36 八個(gè)分量表分均有顯著變化(P＜0.01)。人際關(guān)系問卷顯示過度獨(dú)斷、過分內(nèi)向、過分競爭、過分表現(xiàn)分量表有顯著差異，體重下降顯著(P＜0.001)。Nickel MK 等［8］對(duì)男性BPD 患者用托吡酯(n=22例)或安慰劑(n=20)進(jìn)行8周雙盲、安慰劑對(duì)照治療，以評(píng)價(jià)托吡酯對(duì)男性BPD 患者攻擊行為的療效，結(jié)果顯示，托吡酯治療后4個(gè)STAXI 量表(狀態(tài)憤怒、特質(zhì)憤怒、憤怒爆發(fā)、憤怒控制)均有顯著變化。

5 物質(zhì)依賴

5.1 酒依賴 酒精能提高皮質(zhì)-中腦-邊緣多巴胺能，引起酒依賴，托吡酯通過擬GABA 能和抗谷氨酸能而控制多巴胺能，治療酒依賴。Johnson等［9］對(duì)酒依賴病人用托吡酯(n=75例，劑量漸增至25～300mg/d)或安慰劑(n=75例)進(jìn)行12 周雙盲、對(duì)照治療，結(jié)果顯示，托吡酯比安慰劑明顯改善了總幸福感(OR=2.17)、戒酒或不尋找酒精(OR=2.63)及生活總滿意度(OR=2.28)。Fernandez Miranda JJ 等［10］對(duì)64例經(jīng)常規(guī)治療療效差的酒依賴患者加用托吡酯(劑量200mg/d)治療12個(gè)月，以停止飲酒比率、酒精消耗量(每月飲酒天數(shù)及每天的飲酒量)及飲酒渴望及血清轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果顯示加用托吡酯組上述所有指標(biāo)均顯著減輕。

5.2 煙草依賴 Khazaal Y 等［11］應(yīng)用托吡酯治療13例煙草依賴患者，其中10例自愿戒煙，3例因其他原因服用托吡酯。結(jié)果6例在2月內(nèi)戒煙，2例吸煙量減少50%以上。有1例在2月前吸煙量暫時(shí)減少，最終在2月時(shí)戒除。3例吸煙量暫時(shí)減少，由于不能耐受藥物不良反應(yīng)而中斷治療。Johnson BA 等［12］對(duì)伴有酒依賴的煙草依賴患者用托吡酯(n=45，劑量漸增至25～300mg/d)或安慰劑(n=49)進(jìn)行12 周雙盲、對(duì)照治療，通過自我報(bào)告及測定血清cotinine(尼古丁的主要代謝物)水平判定療效，結(jié)果顯示，托吡酯治療戒煙的可能性明顯大于安慰劑組(OR=4.46，P=0.04)，以血清cotinine 水平≤28ng/ml 作為戒煙的標(biāo)準(zhǔn)，托吡酯組戒煙的可能性大于安慰劑組(OR=4.97，P=0.04)，在治療9 周和12 周時(shí)托吡酯組戒煙率分別為19.4%和16.7%，而安慰劑組均為6.9%。

5.3 其他精神活性物質(zhì)戒斷癥狀 托吡酯可拮抗Kainate/AMPA 受體對(duì)戒斷所致藍(lán)斑谷氨酸能激活起作用，用于治療精神活性物質(zhì)戒斷癥狀。Zullino DF 等［13］應(yīng)用托吡酯治療阿片戒斷癥狀10例，并與可樂定治療10例、卡馬西平合并米胺色林治療10例對(duì)照，結(jié)果顯示托吡酯組較其他兩組需要接受肌松劑者顯著較少(P＜0.01)，托吡酯組及可樂定組需要接受鎮(zhèn)痛劑者明顯少于卡馬西平合并米胺色林組(P＜0.05)。Kampman KM等［14］對(duì)可卡因依賴患者用托吡酯(n=40，劑量漸增至200mg/d)或安慰劑進(jìn)行13 周雙盲、對(duì)照治療，通過每周測2次尿苯甲酰芽子堿水平判斷療效，結(jié)果顯示，治療8 周后，托吡酯治療組較安慰劑組更可能戒除可卡因(Z=2.67，P=0.01)，托吡酯治療組更可能保持連續(xù)3 周戒除可卡因(χ2=3.9，P=0.05)。亦有應(yīng)用托吡酯治療苯二氮艸卓類藥物戒斷癥狀成功的報(bào)道。

6 習(xí)慣與沖動(dòng)控制障礙

6.1 病理性賭博(PG) Dannon PN 等［15］將31例PG 患者隨機(jī)分為托吡酯組(n=15)或氟伏沙明組(n=16)進(jìn)行12 周對(duì)照治療，應(yīng)用South Oaks 賭博量表、Hamilton 抑郁量表、Hamilton 焦慮量表、Yale-Brown 強(qiáng)迫量表及CGI 評(píng)定療效，結(jié)果顯示，托吡酯組有12例完成12 周治療，9例賭博行為完全消失，3例部分消失，CGI 評(píng)分顯著好于治療前(P＜0.01)。氟伏沙明組有8例完成12周治療，6例賭博行為完全消失，2例部分消失，CGI 評(píng)分盡管與治療前比較未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有明顯改善(P=0.08)。

6.2 偷竊癖 偷竊癖具有一種不能抗拒的偷東西沖動(dòng)，偷東西并不是為了斂財(cái)或自己使用，是一種沖動(dòng)控制障礙，治療主要是抗沖動(dòng)。5 -HT 抑制行為的啟動(dòng)，而多巴胺則激活行為的啟動(dòng)，正常情況下兩者保持平衡。當(dāng)5 -HT 低下時(shí)，多巴胺能相對(duì)增強(qiáng)，激活行為的啟動(dòng)，成為沖動(dòng)的基礎(chǔ)，托吡酯通過擬GABA 能和阻斷鈉通道而抑制多巴胺的釋放，抗沖動(dòng);選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)通過擬5 -HT 能而抗沖動(dòng)。已報(bào)道3例偷竊癖單用托吡酯或托吡酯聯(lián)用SSRIs 治療取得較好療效［16］。

6.3 拔毛癥(TTM) 拔毛癥是一種以反復(fù)拔掉自己的毛發(fā)為特征的沖動(dòng)控制障礙。Lochner C等［17］對(duì)14例成人TTM 患者應(yīng)用托吡酯(50～250mg/d)治療16 周，應(yīng)用綜合醫(yī)院拔毛量表(HPS)，CGI、Montgomert -Asberg 抑 郁 量 表 及Hamilton 焦慮量表評(píng)定療效，HPS 評(píng)分顯示完成16 周治療者(9例)拔毛嚴(yán)重程度較治療前顯著下降(P=0.0002)，盡管CGI 評(píng)分未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但9例中有6例評(píng)定為有效。其他量表評(píng)分與治療前比較差異無顯著性，5例因藥物不良反應(yīng)而脫落。

7 戀物癥

Shiah IS 等［18］報(bào)道一例23歲男性戀物癥患者，所戀物品為女性的足及鞋子，在看到或嗅聞女性的足及鞋子時(shí)可獲得性滿足。曾接受個(gè)體心理治療無效，應(yīng)用托吡酯(200mg/d)治療6個(gè)月后癥狀消失。

8 精神藥物所致體重增加

精神藥物所致體重增加可導(dǎo)致患者依從性差而中斷治療。Van Ameringen M 等［19］應(yīng)用托吡酯(135.0±44.1mg/d)治療SSRIs 所致體重增加15例，結(jié)果顯示，在加用托吡酯10 周后，體重減輕(4.2±6.0)kg。Khazaal Y 等［20］應(yīng)用托吡酯治療精神藥物(抗精神病藥物、鋰鹽或丙戊酸鹽)所致體重增加100例，托吡酯劑量為(186.6±138.3)mg/d，治療時(shí)間為(41±38)周，結(jié)果顯示，治療后體重指數(shù)較治療前下降顯著(29.7±3.6vs28±3.3)(t=5.82，P＜0.005)，應(yīng)用抗精神病藥物治療者體重指數(shù)下降較應(yīng)用鋰鹽及丙戊酸鹽者明顯，而與是否伴有物質(zhì)濫用無關(guān)。Egger C 等［21］應(yīng)用托吡酯治療奧蘭扎平所致體重增加25例，并與安慰劑治療18例對(duì)照，治療18 周，每6 周測量一次體重，并應(yīng)用SF -36、健康調(diào)查表及抑郁形容詞檢查表進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果顯示隨著治療時(shí)間的延長托吡酯治療組體重下降顯著，體重下降對(duì)健康調(diào)查表、抑郁形容詞檢查表分表及SF-36 五個(gè)分量表顯著影響。提示托吡酯對(duì)奧蘭扎平所致體重增加安全有效，而且對(duì)患者的健康狀況、心理受損和生活質(zhì)量有正性影響。

9 小 結(jié)

托吡酯具有沒有重要藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，不良反應(yīng)相對(duì)較少，患者對(duì)治療的依從性較高等優(yōu)點(diǎn)，今后若能在實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，則有可能為許多精神疾病的治療提供新的手段。

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