汪春運

在中樞，主要有4條多巴胺能通路，一是中腦－邊緣通路，二是中腦－皮質(zhì)通路，三是黑質(zhì)－紋狀體通路，四是下丘腦－漏斗通路，現(xiàn)將介紹這些通路激動時的中樞效應(yīng)和藥物治療。

1 中樞－邊緣通路

中腦－邊緣通路多巴胺能亢進引起精神分裂癥陽性癥狀、物質(zhì)濫用、喚醒和激越，不足引起抑郁癥和社交恐怖癥。

1.1 精神分裂癥陽性癥狀

1.1.1 激動多巴胺D2受體 由中腦腹側(cè)被蓋部到邊緣系統(tǒng)(膈區(qū)、伏膈核和嗅結(jié)節(jié))的通路稱中腦－邊緣通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱中腦－邊緣多巴胺能通路。當中腦－邊緣通路的多巴胺能亢進時，激動突觸后膜D2受體，引起陽性癥狀(如幻覺、妄想、瓦想癥狀和精神病性攻擊)［1］。三環(huán)抗抑郁藥阻斷多巴胺回收，單用于精神分裂癥時，可能惡化偏執(zhí)和瓦解癥狀;舍曲林有擬多巴胺能，曾有引起幻視的報告。盡管精神分裂癥的神經(jīng)化學變化多種多樣，但最終的共同途徑都是經(jīng)多巴胺能亢進引起陽性癥狀［2］。機制是:多巴胺能亢進提供一種異常驅(qū)動力，使病人的精神異常興奮。當知覺和記憶異常興奮時，表現(xiàn)為幻覺;當異常系統(tǒng)去解釋異常體驗時［3］，表現(xiàn)為妄想。

1.1.2 阻斷多巴胺D2受體 抗精神病藥阻斷D2受體，消除異常動力，衰減異常興奮?；糜X、妄想逐漸瓦解，退入意識幕后。阻斷多巴胺D2受體的強度由強到弱依次為氟奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、奧氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪、奎硫平和氯氮平。因為阻斷D2受體強度與改善陽性癥狀程度有關(guān)，而在阻斷D2受體強度上，不典型抗精神病藥比典型抗精神病藥無任何優(yōu)勢，故當治療陽性癥狀時，除氯氮平和奧氮平以外，不典型抗精神病藥與典型抗精神病藥等效。

1.2 物質(zhì)濫用

1.2.1 犒賞通路 多巴胺犒賞通路是指腹側(cè)被蓋部投射至基底前腦的內(nèi)側(cè)前腦束［4］。具體地講，從中腦被蓋區(qū)投射到前額皮質(zhì)，激動釋放多巴胺，經(jīng)前額皮質(zhì)－伏膈核核部氨酸通路激活伏膈核，引起尋藥行為。抑制中腦被蓋區(qū)、前額皮質(zhì)和伏膈核這三處的任何一處，都可阻止尋藥行為［5］。

1.2.2 犒賞遞質(zhì) 有兩種，一種是多巴胺，與鼓勵和準備獲得犒賞相關(guān)聯(lián)，如動物交媾前的交配儀式、人類調(diào)情的愉快、用藥前線索(如看電影上的人注射海洛因)引起的愉快渴望，表現(xiàn)為一陣激動感、迫切感或渴望感。另一種是阿片類物質(zhì)，與圓滿犒賞相關(guān)聯(lián)，包括鎮(zhèn)靜、休息和“極樂感”［6］。如急性飲酒能刺激β－內(nèi)啡肽釋放，引起的是圓滿犒賞［7］。

1.2.3 犒賞物質(zhì) 阿片和大麻通過激動μ 受體而增加多巴胺能;苯丙胺通過激動多巴胺釋放而增加多巴胺能;可卡因通過阻斷多巴胺回收而增加多巴胺能;酒精和苯環(huán)已哌啶通過拮抗N－甲基－D－天門冬氨酸受體而引起多巴胺脫抑制性釋放;尼古丁通過激動尼古丁受體而增加多巴胺釋放。這些物質(zhì)均增加“強化中樞”(腹側(cè)被蓋區(qū))的多巴胺能，引起快感和尋藥動力，導(dǎo)致藥物濫用［8］。苯二氮艸卓類藥物通過擬γ－氨基丁酸A型受體而抑制多巴胺釋放，引起動力減退和虛弱感，治療酒精濫用。

1.3 喚醒和激越

當多巴胺增強時，對愉快或厭惡刺激反應(yīng)增強，表現(xiàn)為喚醒，當對愉快刺激反應(yīng)增強時，易感成癮;當對厭惡刺激反應(yīng)增強時，易感激越。多巴胺增強引起喚醒和激越的證據(jù)是:①丁氨苯丙酮擬多巴胺能，引起喚醒和睡眠障礙［9］;②抗精神病藥阻斷多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng);③苯二氮艸卓類藥物強化皮質(zhì)－邊緣谷氨酸－γ－氨基丁酸能通路，抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng);④心境穩(wěn)定劑升高γ－氨基丁酸能，抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng);⑤強迫癥病人多巴胺能升高，對厭惡刺激反應(yīng)過強，常伴激惹。

1.4 抑郁癥

1.4.1 心境惡劣 假定素質(zhì)性伏膈核多巴胺能低下導(dǎo)致持續(xù)的快感缺失，表現(xiàn)為持續(xù)2年以上的心境惡劣。由于青少年時期基礎(chǔ)多巴胺能最低，故青少年起病。當犒賞刺激時，多巴胺瞬時釋放，引起犒賞效應(yīng)［3］，心境惡劣暫時緩解;犒賞刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心緒惡劣。即使犒賞刺激持續(xù)存在，由于不再新穎，多巴胺不再釋放增加，病人也會再次心緒惡劣，這可解釋心境惡劣緣何波動，緩解期緣何不足2個月。

心境惡劣有一個特點，不論用什么抗抑郁藥，起初多少有效，過一段時間后效力減退，可能是這些藥物作為一種新穎刺激(安慰劑樣效應(yīng))，引起多巴胺瞬時釋放，時間一長，該刺激不再新穎，多巴胺釋放不再釋放增加，再次陷入心境惡劣狀態(tài)。

1.4.2 重性抑郁癥 當犒賞通路的多巴胺能非常低下時，引起嚴重的快感缺失，這是抑郁癥的一項核心癥狀［10］，重性抑郁癥通過物質(zhì)使用障礙而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物質(zhì)使用障礙率比普通社區(qū)人群高(27%:17%)［11］。丁氨苯丙酮抑制去甲腎上腺素和多巴胺回收，治療三環(huán)抗抑郁藥難治的抑郁癥有效［12］。

1.5 社交恐怖癥

1.5.1 社交焦慮癥的多巴胺能低下有5 方面證據(jù) ①膽怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子紋狀體D2受體減少，社交焦慮有孤獨的人格特征，后者與D2受體少相關(guān)聯(lián)［13］;②抑郁病人的腦脊液多巴胺低下與內(nèi)向相關(guān)聯(lián)，伴社交焦慮的驚恐障礙病人腦脊液多巴胺代謝物高香草酸水平傾向低下，而不伴社交焦慮的驚恐障礙病人則不低下;③社交焦慮障礙與帕金森病的發(fā)病危險性增加相關(guān)聯(lián)，而后者的紋狀體多巴胺水平低下;④多巴胺阻斷劑增加社交焦慮癥狀;⑤社交焦慮障礙病人比健康對照者的紋狀體多巴胺回收位點少，D2受體結(jié)合率低［14］。

1.5.2 單胺氧化酶抑制劑 單胺氧化酶抑制劑抑制單胺氧化酶，導(dǎo)致單胺(5－羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺)降解受阻，三者濃度升高，而三環(huán)抗抑郁藥阻斷5－羥色胺和去甲腎上腺素回收為主，阻斷多巴胺回收為次，故社交焦慮障礙和不典型抑郁癥(對拒絕敏感)用單胺氧化酶抑制劑效果好，而用三環(huán)抗抑郁藥效果差［14］。提示在社交焦慮癥中增加多巴胺的重要性，鑒于此，金剛烷胺治療社交焦慮癥理論上有效，但尚待臨床驗證。

2 中腦－皮質(zhì)通路

中腦－皮質(zhì)通路多巴胺能不足引起精神分裂癥陰性、認知和抑郁癥狀，亢進引起強迫癥。

2.1 精神分裂癥陰性、認知和抑郁癥狀

2.1.1 激動多巴胺D1受體 由中腦腹側(cè)被蓋部到皮質(zhì)區(qū)(扣帶、鼻內(nèi)側(cè)區(qū)、前額區(qū)和梨狀皮質(zhì))的通路稱中腦－皮質(zhì)通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱中腦－皮質(zhì)多巴胺能通路，當該通路功能不足時，激動突觸后膜上的D1受體不足，引起陰性癥狀、認知功能和抑郁癥狀［15］。并使前額皮質(zhì)抑制邊緣系統(tǒng)的能力減退，引起陽性癥狀［15］。

2.1.2 n－3 多不飽和脂肪酸缺乏 精神分裂癥病人腦中n－3 多不飽和脂肪酸不足，嚙齒類動物證實，n－3 多不飽和脂肪酸不足引起前額皮質(zhì)突觸前膜囊泡和D2受體數(shù)量減少，而給精神分裂癥服n－3 多不飽和脂肪酸則可能有效［15］。

2.1.3 不典型抗精神病藥 不典型抗精神病藥(如氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊拉西酮和阿立哌唑)阻斷該通路突觸前膜上的5－HT2A受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當被阻斷時，引起多巴胺脫抑制性釋放，激動突觸后膜D1受體，改善陰性癥狀、認知功能和抑郁癥狀。

2.1.4 舒必利 舒必利阻斷中腦－皮質(zhì)通路突觸前膜上的D2受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當被阻斷時，多巴胺脫抑制性釋放，激動突觸后膜D1受體，改善陰性癥狀和抑郁癥狀，理論上還能改善認知功能，但未見相關(guān)報告。除舒必利外的典型抗精神病藥不但阻斷該通路突觸前膜上的D2受體，而且還阻斷突觸后膜上的D1受體，故不改善陰性癥狀，有時還惡化認知功能和抑郁癥狀。

2.1.5 擬多巴胺藥 擬多巴胺藥(如金剛烷胺、溴隱亭和左旋多巴)也激動中腦－皮質(zhì)通路，改善陰性癥狀和抑郁癥狀，有可能還提高認知功能［16］，但同時也激動中腦－邊緣通路，惡化陽性癥狀。如使用這類藥物，須聯(lián)合抗精神病藥。

2.2 強迫癥

2.2.1 多巴胺致強迫的證據(jù)和機制 神經(jīng)成像研究表明，強迫癥病人的基底節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運體密度較高［8］，D2受體向下調(diào)節(jié)，提示強迫癥病人的基底節(jié)多巴胺能增高。兒茶酚－O－甲基移酶(COMT)降解多巴胺，病例對照研究發(fā)現(xiàn)，強迫癥病人的COMT 等位基因活性低，導(dǎo)致多巴胺降解困難，濃度升高。當紋狀體多巴胺升高時，對犒賞刺激反應(yīng)過強，表現(xiàn)為工作和學習過于執(zhí)著;對厭惡刺激反應(yīng)過強，表現(xiàn)為強迫癥狀。

多巴胺激動劑惡化強迫。健康志愿者和強迫癥病人服用多巴胺激動劑，導(dǎo)致刻板行為，服用多巴胺阻斷劑則強化抗強迫效應(yīng);多巴胺激動劑增加許多強迫癥譜性障礙癥狀，包括抽動綜合征和拔毛狂，而服多巴胺阻斷劑則治療這些癥狀。

激動D1～D3受體引起類強迫行為。長期刺激動物的D1受體，引起類似人類的強迫行為。當拮抗D1受體時，抵消此效應(yīng);選擇性D2和D3受體激動劑喹吡羅(Quinpirole)長期治療大鼠，引起儀式樣動作，類似強迫癥的檢查行為［8］。Metin 等開放性研究證明，20例難治性強迫癥病人用阿密舒必利(一種選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑)325mg·d－1強化選擇性5－羥色胺回收抑制劑(SSRIs)治療，95%的病人顯著改善［8］?？墒?，我們對1例難治性強迫癥用舒必利阻斷D2和D3受體，并無治療效果。

多巴胺致強迫的機制。強迫癥的發(fā)生機制可能是中腦－皮質(zhì)多巴胺通路功能增強，抑制了前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部功能，前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部本來能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脫抑制興奮，易獲得和表達條件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦慮，表現(xiàn)為強迫癥狀。

不典型抗精神病藥可惡化強迫。不典型抗精神病藥在中腦－皮質(zhì)通路阻斷5－HT2A受體，引起多巴胺脫抑制釋放，當激動前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部的D1受體，導(dǎo)致前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部抑制，杏仁核脫抑制興奮，可引起或惡化強迫癥狀［8］。

2.2.2 抗多巴胺能治療 溴隱亭在動物致刻板行為，在強迫癥病人抗強迫癥狀［8］。機制可能是:動物中樞多巴胺能正常，溴隱亭部分激動多巴胺D2受體，刻板行為;強迫癥病人中樞多巴胺能亢進，溴隱亭部分拮抗多巴胺D2受體，抗強迫癥狀。

單用典型抗精神病藥。氯丙嗪抗多巴胺D2受體，該藥介紹后3年，對75例強迫癥及強迫障礙門診病人用氯丙嗪治療，以安慰劑對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪緩解強迫癥狀令人失望。此后再無類似對照研究。僅有極少病例報告有效。一般認為，單用典型抗精神病藥治療強迫癥無效。

單用不典型抗精神病藥。McDougle 等單用氯氮平治療12例難治性強迫癥病人10 周，無明顯效果。尚無對照研究證明，單用利培酮、奧氮平、奎硫平或齊拉西酮治療強迫癥有效。卻有病例報告表明，用不典型抗精神病藥可引起強迫［8］。

抗精神病藥強化SSRIs。哌咪清和氟哌啶醇強化SSRIs 治療難治性強迫癥，已證明有效，特別是共患慢性抽動障礙或分裂性人格障礙者［8］。低劑量利培酮、奧氮平和奎硫平強化SSRIs 治療難治性強迫癥，6～8 周有效，機制是后3 種藥物阻斷異源性α2受體，引起5－羥色胺脫抑制釋放，抗強迫。

3 黑質(zhì)－紋狀體通路

3.1 激動多巴胺D2受體 從黑質(zhì)和紅核后區(qū)到紋狀體的通路，稱黑質(zhì)－紋狀體通路，該通路經(jīng)多巴胺傳導(dǎo)，故又稱黑質(zhì)－紋狀體多巴胺能通路。當左旋多巴激活該通路時，激動紋狀體D2受體，抑制肌張力，改善帕金森氏綜合征［16］。

3.2 阻斷多巴胺D2受體 抗精神病藥阻斷D2受體，增加肌張力，引起藥源性帕金森氏綜合征、靜坐不能和急性肌張力障礙。盡管多巴胺降低80%以上才引起帕金森氏綜合征，但只要稍有降低，叩擊試驗即受到明顯損害，故叩擊試驗?zāi)苊舾蟹从臣y狀體多巴胺降低的程度。

4 下丘腦－漏斗通路

從下丘腦到垂體的通路，稱下丘腦－漏斗通路，因從下丘腦的灰結(jié)節(jié)到漏斗，故又稱結(jié)節(jié)－漏斗通路［17］，該通路經(jīng)多巴胺傳導(dǎo)，故又稱結(jié)節(jié)－漏斗多巴胺能通路。該通路釋放多巴胺時，激動突觸后膜上的D2受體，強效抑制催乳素釋放。溴隱亭和阿立哌唑為多巴胺D2受體部分激動劑，能降低催乳素濃度［16］。相反，典型抗精神病藥阻斷D2受體，催乳素脫抑制性升高，引起高催乳素血癥。

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