梁瑞華 景艷玲 孫祥虹

高同型半胱氨酸血癥與精神疾病的關(guān)系

梁瑞華 景艷玲 孫祥虹*

同型半胱氨酸(homocy steine，Hcy)是蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，是一種含巰基的非必需氨基酸，它在結(jié)構(gòu)上與同型半胱氨酸相似。血漿中總同型半胱氨酸(tHcy)在體內(nèi)有再甲基化、轉(zhuǎn)硫化以及釋放到細胞外基質(zhì)三條代謝途徑，它的代謝途徑以維生素B6和維生素B12為輔酶。

近年大量文獻報道，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)與妊娠期高血壓癥、心腦血管疾病、糖尿病等疾病的發(fā)病有關(guān)，同樣Hcy與精神疾病的發(fā)病也密切聯(lián)系。Eberhard等［1］研究發(fā)現(xiàn)由于葉酸或維生素B12缺乏引起的HHcy可導(dǎo)致癡呆、抑郁癥及認知功能的損害。為此，本文就HHcy與精神疾病的研究進展作一綜述。

1 Hcy與抑郁癥

Bjelland［2］等通過荷蘭 Hcy 隊列研究篩查5948例焦慮和抑郁病人，發(fā)現(xiàn)HHcy與抑郁具有明顯的相關(guān)性，血清Hcy水平越高，患抑郁癥的風(fēng)險越大。國內(nèi)李曦等［3］發(fā)現(xiàn)血清葉酸、維生素B12缺乏和血漿Hcy升高與抑郁的嚴重程度呈正相關(guān)。焦志安［4］等報道抑郁癥患者血清Hcy水平較正常對照升高，抑郁癥患者 HHcy發(fā)生率為45.45%，明顯高于正常對照組。喬娟等［5］對94例抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組HHcy的發(fā)生率高于正常組，同型半胱氨酸值與漢密爾頓抑郁量表呈正相關(guān)。提示HHcy在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，HHcy可能是抑郁癥發(fā)病的重要危險因素之一。

綜合Hcy在抑郁癥中的作用，F(xiàn)olstein等［6］提出了抑郁癥的Hcy假說，Hcy與抑郁癥可能有關(guān)的作用機制［7］:①血漿中Hcy異常升高提示Hcy再甲基化生成蛋氨酸的能力下降，甲基化代謝無法正常進行，引起需要甲基的單胺、神經(jīng)遞質(zhì)等生成減少;②Hcy明顯影響DNA的甲基化，從而影響各種與抑郁有關(guān)的各種神經(jīng)遞質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達，如5－羥色胺轉(zhuǎn)運體基因等;③Hcy是N－甲基－D－天門冬氨酸(NMDA)受體的激動劑，通過影響神經(jīng)細胞存活，從而導(dǎo)致抑郁。

2 Hcy與精神分裂癥

Levine等檢測了193例精神分裂癥和762名正常人tHcy水平，發(fā)現(xiàn)青年男性精神分裂癥血漿Hcy濃度升高與該病的病理生理有關(guān)。而國內(nèi)楊東英［8］等研究了100例首發(fā)精神分裂癥和100名正常人血漿Hcy水平，顯示首發(fā)精神分裂癥的HHcy檢出率為 43.0%，顯著高于對照組。史?。?］研究了92例精神分裂癥和61名健康正常人的血清Hcy水平，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的HHcy檢出率為42.4%，顯著高于對照組。血清Hcy水平的升高與精神分裂癥患者的精神病理癥狀，特別是陰性癥狀有關(guān)。綜合國內(nèi)的研究，研究者認為無論是首發(fā)還是復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者其HHcy檢出率都明顯高于正常對照組。

Hcy可能通過以下幾個方面影響疾病的發(fā)生發(fā)展:①HHcy提示體內(nèi)最重要的甲基供給體合成減少，使甲基化反應(yīng)不能正常進行，引起多巴胺等腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡的紊亂，從而影響到腦的正常高級功能。②Hcy可促進神經(jīng)細胞的凋亡，從而干擾神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的正常構(gòu)建。③Hcy參與自身氧化、脂質(zhì)氧化、細胞氧化應(yīng)激等的發(fā)生，這可能是精神疾病器質(zhì)性病變的病理基礎(chǔ)。

3 Hcy與阿爾茨海默病(AD)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種認知功能損害狀態(tài)，Petersen等估計每年大約有10% ～15%的MCI患者發(fā)展成AD，而健康老年人這種幾率僅有 1% ～2%［10］。英國 Sudha Seshadri等認為，血漿Hcy增高是患者認知功能障礙的強烈、獨立危險因子。Kennedy等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，HHcy是患者認知功能障礙的強烈、獨立危險因子。而國內(nèi)張會軍等［12］研究發(fā)現(xiàn)HHcy與患者認知功能障礙的嚴重程度呈正相關(guān)，可加重患者認知障礙的嚴重程度。研究者認為HHcy與MCI發(fā)生發(fā)展有一定影響。

研究者認為HHcy參與了癡呆的發(fā)生、發(fā)展，提示預(yù)后不良。Seshadri等對1092名志愿老人的研究表明，血漿 Hcy水平每升高5μmol/L，患AD的風(fēng)險即增加40%，與國內(nèi)張惠實［13］等的研究相符。Hcy升高致癡呆的可能機制為:①促使氧自由基生成，加劇了內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元的氧化損害;②高水平的Hcy具有間接的神經(jīng)細胞毒性，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，從而造成患者智力、記憶等功能損害。

4 Hcy與帕金森病(PD)

研究者認為HHcy可能是誘發(fā)帕金森病發(fā)生、發(fā)展的危險因素之一，尤其是服用左旋多巴類藥物治療者。Muller［14］研究發(fā)現(xiàn)，服用左旋多巴的帕金森病患者的Hcy水平升高。Martin－Fernandez等［15］也發(fā)現(xiàn)服用左旋多巴的PD患者存在Hcy水平增高，且認知損害更明顯。一項來自加拿大的隨機對照試驗表明，B族維生素治療而非恩他卡朋，可以降低左旋多巴類藥物引起的同型半胱氨酸水平升高［16］。而國內(nèi)彭經(jīng)華［17］等的研究結(jié)果顯示，B族維生素(維生素B12、葉酸)和恩他卡朋均能使左旋多巴治療的帕金森病患者血漿同型半胱氨酸水平明顯下降。

Hcy可能影響疾病的機制是引起線粒體功能障礙;激活細胞凋亡途徑，從而誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元細胞凋亡。

5 Hcy與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)

研究者認為PTSD患者有HHcy，但還不能明確是PTSD的原因抑或是PTSD的結(jié)果。國外的臨床研究［18］和動物實驗［19］都證實了 PTSD 中可能存在高同型半胱氨酸血癥這一觀點。國內(nèi)的卜甜甜等［20］研究表明，在PTSD的早期(即在創(chuàng)傷事件發(fā)生3個月時)就存在HHcy，同型半胱氨酸可能在早期就參與了PTSD的病理生理過程。

研究表明［21］谷氨酸能系統(tǒng)在PTSD的病理生理過程中起著重要的作用，同型半脫氨酸可能通過谷氨酸能系統(tǒng)在PTSD的產(chǎn)生的病理生理中起著一定的作用。

6 Hcy與藥源性肥胖

研究者認為藥源性肥胖患者多存在HHcy，發(fā)生缺血性腦血管病變的可能性較高。臨床上已形成共識的是藥源性肥胖患者多伴有高脂血癥、胰島素抵抗等因素，而這些因素也是缺血性腦血管疾病發(fā)生的傳統(tǒng)的危險因素;近年來大規(guī)模的臨床流行病學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)HHcy是缺血性腦血管疾病的獨立危險因素。張文躍等［22］對60例藥源性肥胖患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者 HHcy的發(fā)生率為75.0%，明顯高于正常，表明藥源性肥胖患者在傳統(tǒng)危險因素基礎(chǔ)上并存有HHcy這一缺血性腦血管疾病的新的獨立危險因素。

藥源性肥胖患者的血清Hcy水平的異?？赡苁苋~酸、VitB12影響，故對該類群體進行適量的葉酸補充無疑有利于降低血Hcy水平，防止缺血性腦血管病變的發(fā)生。

綜上所述，抑郁癥、精神分裂癥、輕度認知功能障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及藥源性肥胖等精神科疾病患者的血清Hcy水平增高。而HHcy可能受葉酸、VitB12影響，故對該類群體在精神科藥物系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上給予補充適量的葉酸有利于降低血Hcy水平。目前監(jiān)測血清Hcy水平可用于協(xié)助病情特點、嚴重程度的判斷以及藥物療效等，其是否能在一些軀體疾病伴發(fā)精神異常以及會診聯(lián)絡(luò)精神醫(yī)學(xué)上起一定的協(xié)助診斷作用有待于進一步研究。

1 Eberhard J，Lindstrom E，Levander S.Tardive dyskinegia and antipsychotica:a 5 －year longitudinal study of frequency，correlates and course［J］.Int Clin Psychopharmacol，2006，21(1):35 ～ 42.

2 Bjelland I，Tel GS，Vollset SE，et al.Folate，vitamin B12，homocysteine，and the MTHR 677C/T polymorphism in anxiety and depression:The Hordaland Homocysteine Study［J］.Arch Gen Psychiatry，2003，60(5):618 ～626.

3 李曦，唐學(xué)軍，王萍.抑郁癥患者血漿同型半胱氨酸水平的測定［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005，15(5):262 ～263.

4 焦志安，紀孝偉，劉增訓(xùn).抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平的研究［J］.山東精神醫(yī)學(xué)，2004，17(2):65 ～66.

5 喬娟，趙后鋒.抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平的研究［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(1):7～9.

6 Folstein M，Liu T，Peter I，et al.The homocysteine hypothes of depression［J］.Am J Psychiatry，2007，164(6):861 ～867.

7 Warner－ Schmidt JL，Duman RS.VE GF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral action s of antidepressants［J］.Proc Nat 1 Acad Sci USA，2007，104:4647 ～4652.

8 楊東英，盧蕓凌.首發(fā)精神分裂癥患者血漿同型半胱氨酸水平的研究［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2009，17(7):776 ～777.

9 史健.精神分裂癥患者血清同型半胱氨酸測定的意義［J］.醫(yī)學(xué)理論與實踐，2011，24(16):1893 ～1895.

10沈漁邨.精神病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:316.

11 Kennedy BP，Bottiglieri T，Arning E，et al.Elevated sadenosyl homocysteine in Alzheimer brian:influence on methytransferases and cognitive function［J］.J Neural Transm，2004，11(1):547 ～567.

12張會軍，白宏英，張建平，等.輕度認知功能障礙與血漿同型半胱氨酸水平的相關(guān)性研究［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2009，12(1):12～14.

13張惠實，劉敏，肖水源，等.癡呆與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系及其干預(yù)研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23(3):201 ～203.

14 Muller T，Muhlack S.Peripheral COMT inhibition prevents levodopa associated homocysteine increase［J］.J Neural Transm，2009，116(10):1253～1256.

15 Martin －Fernandez JJ，Carles－ Dies R.Homocysteine and cognitive impairment in Parkinson＇s disease［J］.Rev Neurol，2010，50(3):145～151.

16 Postuma RB，Espay Aj，Zadikoff C，et al.Vitamins and entacapone in levodopa－induced hyperhomocysteinemia:a randomized controlled study［J］.Neurology，2006，66(12):1941 ～1943.

17彭經(jīng)華，萬和斌，歐陽君，等.血漿同型半胱氨酸水平與帕金森病相關(guān)研究［J］.內(nèi)科，2011，6(6):545 ～548.

18 Levine J，Tim insky I，V ishne T，et al.Elevated serum homocysteine levels in male patients with PTSD［J］.Depression and Anxiety，2005，25(1):154 ～157.

19 De Souza FG，Rodrigues MD，Tufik S，et al.Acute stressor selective effects on homocysteine metabolism and oxidative stress parameters in female rats［J］.Pharmacol Biochem Behav，2006，85(3):400 ～407.

20卜甜甜，吳士文，侯世科，等.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙同型半胱氨酸水平［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，19(5):312 ～314.

21 Garakani A，Mathew SJ，Chamey DS.Neurobiology of anxiety disorders and implications for treatment［J］.Mt Sinai JMed，2006，73(6):941～949.

22張文躍，林宏.藥源性肥胖患者血清同型半胱氨酸水平研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2007，17(2):79 ～81.

R749

A

1007-3256(2012)04-0252-03

266034 山東省青島市精神衛(wèi)生中心

*通訊作者

(收稿:2012－07－10)

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